腫瘤血管新生及中醫(yī)藥抗腫瘤血管新生的研究進(jìn)展

張金華 田園 楊曉萍

腫瘤血管新生是腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等相互作用的復(fù)雜過(guò)程，其主要過(guò)程是內(nèi)皮細(xì)胞受到腫瘤細(xì)胞等分泌的促血管生長(zhǎng)因子的刺激被激活，分泌多種蛋白酶，使血管基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)被降解，內(nèi)皮細(xì)胞在多種趨化因子作用下增殖游走、出芽，在黏附分子作用下與周細(xì)胞形成管腔，成熟和穩(wěn)定后產(chǎn)生新的腫瘤血管。腫瘤血管新生是腫瘤生長(zhǎng)、侵襲轉(zhuǎn)移的重要基礎(chǔ)，其過(guò)程受到多種促血管生長(zhǎng)因子或抑制因子、信號(hào)通路等的調(diào)控。中醫(yī)藥具有多種有效活性成分，可以多途徑、多靶點(diǎn)抑制腫瘤血管新生，因此在抑制腫瘤血管新生方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

一、腫瘤血管新生的研究

腫瘤血管新生的調(diào)控因素較多，近年來(lái)有關(guān)腫瘤血管新生的研究主要集中在對(duì)血管生長(zhǎng)因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、環(huán)氧合酶-2（COX-2）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）等方面的研究。

1.VEGF

VEGF 是一種具有多種生物活性功能的糖蛋白，VEGF 包括VEGF-A、VEGF-B 及VEGF-C 等，與血管內(nèi)皮細(xì)胞上其相應(yīng)受體VEGFR1、VEGFR2及VEGFR3 等特異性結(jié)合，引起受體二聚化，胞內(nèi)激酶活化，催化底物蛋白磷酸化，最終啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，增加血管通透性，促進(jìn)腫瘤血管新生。趙春清等（2014）研究發(fā)現(xiàn)，大腸癌組織中VEGF 高表達(dá)，且與微血管密度（MVD）呈明顯正相關(guān)，說(shuō)明VEGF 促進(jìn)大腸癌血管新生。

2.COX-2

COX-2 可抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、促進(jìn)其遷移、上調(diào)多種促血管生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤血管新生。研究者發(fā)現(xiàn)，COX-2 是合成前列腺素的限速酶，通過(guò)前列腺素E上調(diào)VEGF 的表達(dá)，促進(jìn)肝癌的血管新生及發(fā)生發(fā)展。

3.HIF-1α

HIF-1 是由HIF-1α 和HIF-1β 亞基組成的一種異二聚體轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，在缺氧條件下HIF-1α 穩(wěn)定化，HIF-1α 易位至細(xì)胞核并與HIF-1β 結(jié)合形成活性HIF-1 復(fù)合物，激活調(diào)節(jié)細(xì)胞存活的VEGF等各種基因的轉(zhuǎn)錄。俞崢等發(fā)現(xiàn)，在肺轉(zhuǎn)移瘤組織中HIF-1α 和VEGF 的表達(dá)呈正相關(guān)，且兩者的表達(dá)在轉(zhuǎn)移瘤中明顯高于原發(fā)非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)，提示HIF-1α 可能通過(guò)上調(diào)VEGF 表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管生成及轉(zhuǎn)移。

4.TGF-β 超家族成員

Saito 等（1999 年）認(rèn)為TGF-β1 在多種腫瘤組織中都有高表達(dá)，具有調(diào)控上皮細(xì)胞分化增殖的作用，可通過(guò)上調(diào)VEGF 表達(dá)，促進(jìn)腫瘤血管新生。

5.血管生成素-2（Ang-2）與特異性酪氨酸激酶受體-2（Tie-2）

Ang-2 分布于內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞等，可以增加內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)相關(guān)生長(zhǎng)因子的敏感性，降低內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，從而刺激腫瘤血管新生。Tie-2 是Ang 的受體，參與調(diào)控腫瘤血管的成熟、重塑。劉新蘭等發(fā)現(xiàn)，Ang-2 及Tie-2 在大腸癌組織中高表達(dá)，Ang-2 及Tie-2 的表達(dá)與MVD 呈正相關(guān)，提示Ang-2 及Tie-2 促進(jìn)大腸癌血管新生。

6.堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）

bFGF 是一種多肽類生長(zhǎng)因子，可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，促進(jìn)腫瘤血管新生。有研究發(fā)現(xiàn)，大腸癌組織中bFGF 高表達(dá)，而且其表達(dá)與MVD 呈正相關(guān)，提示bFGF 可能通過(guò)刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖等作用，促進(jìn)大腸癌血管新生。

7.信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）

STAT3 是一種可調(diào)控細(xì)胞增殖、血管新生等多種細(xì)胞過(guò)程的轉(zhuǎn)錄因子，可促進(jìn)VEGF 的表達(dá)，參與腫瘤血管新生。伍婧等發(fā)現(xiàn)，大腸癌組織中STAT3、VEGF 的表達(dá)明顯上調(diào)，而且與微血管計(jì)數(shù)呈正相關(guān)，提示STAT3 可上調(diào)VEGF 的表達(dá)，促進(jìn)大腸癌血管新生。

8.Wnt/β-catenin 信號(hào)通路

Wnt/β-catenin 信號(hào)通路主要由β-catenin 匯集到細(xì)胞核內(nèi)激活下游靶基因如VEGF、c-myc、cyclinDl、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-7 等的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，參與腫瘤的血管新生、增殖轉(zhuǎn)移等。劉宣等研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin 信號(hào)通路的激活可誘導(dǎo)人結(jié)腸癌HCT116 細(xì)胞VEGF 的表達(dá)，從而促進(jìn)大腸癌血管新生。

9.MMP

MMP 可降解血管基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原等基質(zhì)成分，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，從而促進(jìn)血管新生。江忠清（2003）等研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9在宮頸癌細(xì)胞膜、細(xì)胞漿中高表達(dá)，且與MVD 呈正相關(guān)，表明MMP-9 可促進(jìn)宮頸癌血管生成。高雙英等研究表明，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可上調(diào)MMP-2 表達(dá)，促進(jìn)結(jié)腸癌血管新生。

10.血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制素

血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制素是內(nèi)源性抗血管生成因子，通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、抑制其增殖及遷移，抗血管生成。姚強(qiáng)等研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞抑制素抑制小鼠肉瘤移植瘤的血管生成及腫瘤生長(zhǎng)，且其作用具有濃度依賴性。

二、中醫(yī)藥抗腫瘤血管新生的研究

腫瘤血管新生在不少中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為是因痰濁、淤血、濕毒等伏邪、余毒長(zhǎng)期搏結(jié)、侵蝕絡(luò)脈，導(dǎo)致其無(wú)節(jié)制過(guò)度增生發(fā)生改變，導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。有學(xué)者認(rèn)為，正氣虛損能影響機(jī)體的免疫自穩(wěn)和監(jiān)視功能，形成免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤血管新生，故正氣虛損是腫瘤血管新生的內(nèi)在因素。不少具有活血化淤、健脾祛濕解毒、化痰降濁、扶助正氣等功效的中藥及復(fù)方等已被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)具有抗腫瘤血管新生的作用，其主要作用機(jī)制體現(xiàn)在3 個(gè)方面：促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及抑制其增殖遷移，抑制腫瘤血管生長(zhǎng)因子的表達(dá)，抑制MMP 的表達(dá)。

1.促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及抑制其增殖遷移

腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移是腫瘤血管新生的重要過(guò)程。現(xiàn)代研究表明，一些具有扶正、解毒等功效的單味中藥及活性成分可直接作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)其凋亡、抑制其增殖遷移。王志雄等發(fā)現(xiàn)桑葉可誘導(dǎo)乳腺癌血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞周期，抑制乳腺癌血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。李卓虹等研究表明，中藥青黛的活性成分靛玉紅，可抑制肝癌血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖遷移，抗肝癌血管新生。

部分解毒祛淤、扶正功效的中藥復(fù)方或中成藥也可直接作用于腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)其凋亡或抑制其增殖遷移。尹麗慧等（2002 年）發(fā)現(xiàn)，參麥注射液可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移，抗血管新生，而且其作用呈劑量依賴性。賈英杰等（2004年）研究發(fā)現(xiàn)解毒祛淤?gòu)?fù)方（姜黃、蜂房等）可促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制家兔角膜移植瘤的血管生成。

2.抑制VEGF 等血管生成因子的表達(dá)

現(xiàn)代研究表明，一些活血化淤、扶正、化痰、解毒功效的單味中藥及活性成分可抑制VEGF 等血管生成因子的表達(dá)。Sui 等研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA 磺酸鈉能夠抑制裸鼠大腸癌移植瘤的微血管生成，并下調(diào)HIF-1α 的表達(dá)抑制腫瘤血管新生。徐步遠(yuǎn)等研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可能通過(guò)下調(diào)Lewis 肺癌小鼠內(nèi)VEGF 的表達(dá)、上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制素的表達(dá)，抑制腫瘤血管生成。陳敏遠(yuǎn)等研究表明，大黃素可能通過(guò)下調(diào)Ang-2、Tie-2 及VEGF 等的表達(dá)，對(duì)胰腺癌SW1990 細(xì)胞裸鼠原位移植瘤的新生血管有抑制作用。Liu 等發(fā)現(xiàn)，氧化白藜蘆醇可下調(diào)CD31、VEGFR3及VEGF-C表達(dá)，抑制小鼠H22 肝癌血管新生。Lin 等研究發(fā)現(xiàn)，夏枯草可能通過(guò)抑制STAT3 信號(hào)通路活性，下調(diào)VEGF-A、VEGFR2 的表達(dá)，抗人結(jié)腸癌HT-29 細(xì)胞裸鼠移植瘤血管新生。

部分健脾解毒、活血化淤等功效的中藥復(fù)方或中成藥，可直接或間接抑制VEGF 等血管生成因子的表達(dá)。劉寧寧等發(fā)現(xiàn)，健脾解毒方（黃芪、野葡萄藤等）可能通過(guò)調(diào)控Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，使幽門螺桿菌誘導(dǎo)的人胃癌細(xì)胞VEGF、bFGF、Ang-2 表達(dá)下調(diào)，從而抑制胃癌血管新生。王興龍發(fā)現(xiàn)，健脾益氣方劑（黨參、白術(shù)、當(dāng)歸等）可能通過(guò)下調(diào)VEGF、VEGFR2、HIF-1α及COX-2 的表達(dá)，抑制胃癌SGC-7901 血管新生。夏雨等發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方腸復(fù)康膠囊（薏苡仁、人參、莪術(shù)等）可能通過(guò)下調(diào)VEGF、VEGFR2 的表達(dá)，抑制人結(jié)腸癌HT29 細(xì)胞裸鼠移植瘤的腫瘤血管新生。

3.抑制MMP 的表達(dá)

研究表明，一些具有活血化淤、解毒功效的單味中藥及活性成分，可抑制MMP 的表達(dá)。袁昌勁等發(fā)現(xiàn)，去甲斑蝥素能抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116 裸鼠皮下移植瘤血管新生，其機(jī)制可能是下調(diào)MMP-2、VEGF 及內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白等的表達(dá)。Sinha 等發(fā)現(xiàn)，葫蘆素B 抑制乳腺癌血管新生的機(jī)制，可能與抑制VEGF 介導(dǎo)的FAK 磷酸化和MMP-9 的表達(dá)有關(guān)。

部分扶正、活血化淤、解毒等功效的中藥復(fù)方也可直接或間接下調(diào)MMP-2、MMP-9 的表達(dá)。王中奇等研究發(fā)現(xiàn)，肺巖寧方（黃芪、白術(shù)等）能抑制C57BL/6 小鼠Lewis 肺癌血管新生，其機(jī)制可能是下調(diào)MMP-2、MMP-9 的表達(dá)。張夢(mèng)月等發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯（黃連、黃芩等）可能通過(guò)抑制MMP-9、VEGF 的表達(dá)，抗小鼠S180 肉瘤血管新生。楊彥等發(fā)現(xiàn)，解毒活血復(fù)方（喜樹(shù)果、薏苡仁）抑制人結(jié)腸癌LoVo 細(xì)胞裸鼠原位移植瘤血管新生，可能機(jī)制與抑制STAT3 的活性，下調(diào)VEGF、MMP-2 的表達(dá)有關(guān)。

三、小 結(jié)

腫瘤血管新生是腫瘤發(fā)展轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，因此為有效控制腫瘤進(jìn)展，必將不斷深入研究腫瘤血管新生的相關(guān)機(jī)制等。目前腫瘤血管新生的研究主要集中在VEGF 及與之相關(guān)的血管生長(zhǎng)因子、信號(hào)通路方面，研究顯示HIF、TGF-β1、STAT3、Wnt/β-catenin 信號(hào)通路等都可通過(guò)調(diào)控VEGF 的表達(dá)，參與腫瘤血管新生，為靶向抗腫瘤血管新生提供了依據(jù)。目前不少中醫(yī)學(xué)者對(duì)于腫瘤血管新生方面的認(rèn)識(shí)是正氣虧虛為本，痰濁、淤血、濕毒等伏邪、余毒為標(biāo)。根據(jù)中醫(yī)對(duì)腫瘤血管新生的理論認(rèn)識(shí)，不少學(xué)者運(yùn)用扶正、化淤、解毒等功效的單味中藥或中藥單體、中藥復(fù)方等進(jìn)行現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究，證實(shí)了不少中藥可通過(guò)不同途徑、靶點(diǎn)抑制腫瘤血管新生，為今后的中醫(yī)藥抗腫瘤血管新生的臨床研究提供了科學(xué)依據(jù)。