經(jīng)顱磁刺激治療藥物難治性癲癇的研究進(jìn)展

王圓圓 馬磊 江文

癲癇是一種非常普遍、表現(xiàn)多樣的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是大腦皮層興奮性活動(dòng)異常[1]。全世界約有5 000萬人患有活動(dòng)性癲癇，盡管現(xiàn)有的抗癲癇藥物治療取得諸多進(jìn)展，但仍有近1/3的癲癇患者規(guī)范使用藥物后無法控制發(fā)作，稱之為藥物難治性癲癇(DRE)[2]，且抗癲癇藥物的更迭并未降低近30年DRE的患病率。反復(fù)的癲癇發(fā)作可影響病患認(rèn)知功能，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致生活質(zhì)量降低。致癇灶的切除或離斷等經(jīng)典的外科治療可緩解部分DRE患者的發(fā)作癥狀，然而破壞性的技術(shù)會(huì)使患者面臨永久性手術(shù)并發(fā)癥和其他不良后果。此外，許多患者考慮疑似多致癇灶或病灶位于神經(jīng)功能缺損的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)，并不適合外科手術(shù)[3]，故有創(chuàng)治療局限性較大。因此，臨床工作中仍迫切需要尋求針對DRE安全、有效、無創(chuàng)的治療方法。

經(jīng)顱磁刺激(TMS)利用電磁線圈短暫興奮或抑制神經(jīng)元，調(diào)節(jié)大腦不同腦區(qū)功能，在分子、細(xì)胞和網(wǎng)絡(luò)水平參與多種神經(jīng)生理機(jī)制。TMS對癲癇發(fā)作活動(dòng)的影響大致可分為3大類：抑制發(fā)作、終止發(fā)作和疾病修飾效應(yīng)[4]，通過改變突觸強(qiáng)度來改變皮質(zhì)興奮性，并在大腦中產(chǎn)生神經(jīng)可塑性，為DRE患者提供了一種可逆的、可調(diào)節(jié)的手術(shù)替代方案。臨床上多采用低頻重復(fù)TMS(rTMS)治療DRE，借助電磁場對神經(jīng)元的抑制作用，降低與癲癇發(fā)作相關(guān)活動(dòng)，使發(fā)作頻率及腦電圖的癇樣放電(IEDs)減少，癲癇患者的臨床癥狀得以改善，提高了治療有效率；癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療多采用低頻rTMS和(或)高頻及低頻相聯(lián)合的治療模式以減少異常電活動(dòng)及中止發(fā)作。重要的是rTMS安全性較高，適宜的頻率及強(qiáng)度一般不會(huì)誘發(fā)癲癇發(fā)作等嚴(yán)重的并發(fā)癥?，F(xiàn)就TMS技術(shù)的基本介紹、關(guān)鍵要素及目前DRE的臨床研究等方面進(jìn)行綜述，旨在評價(jià)rTMS在癲癇患者中使用的科學(xué)證據(jù)，探尋影響治療效果的可調(diào)控因素，以制定適宜的DRE診療方案。

一、TMS技術(shù)的基本介紹

自1985年Baker等[5]發(fā)明TMS后，此技術(shù)作為一種對大腦皮層進(jìn)行電刺激的非侵入性工具被廣泛用于研究和繪制大腦不同區(qū)域的活動(dòng)。其原理是刺激線圈瞬變電流產(chǎn)生的磁脈沖穿透顱骨，使線圈下的對應(yīng)腦區(qū)淺層產(chǎn)生感應(yīng)電流，引起附近軸突的去極化，觸發(fā)包括細(xì)胞膜電位、神經(jīng)遞質(zhì)、可塑性等一系列生理、生化反應(yīng)[4，6]，不僅刺激區(qū)域皮層的興奮性和抑制性細(xì)胞在其軸突水平被激活，來自其他皮質(zhì)區(qū)域和丘腦的傳入軸突亦可產(chǎn)生相似作用。磁脈沖的最終結(jié)果是激活了一串神經(jīng)元的突觸，產(chǎn)生了興奮和抑制的反饋回路，宏觀上可檢測到運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位、腦電活動(dòng)、腦血流灌注、代謝產(chǎn)物和大腦功能的改變。在癲癇的診療方面，TMS已被用于探測各種癲癇綜合征的皮層興奮性及評估抗癲癇藥物對皮層的有效性，并幫助識別大腦的致癇區(qū)進(jìn)行手術(shù)切除。近年來，研究者們采用不同模式的TMS對大腦局部區(qū)域進(jìn)行干預(yù)調(diào)節(jié)，使其成為癲癇患者腦磁刺激的“綠色治療”手段。

二、TMS的刺激模式、參數(shù)、線圈及靶點(diǎn)

1.TMS的刺激模式

TMS常見刺激模式有3種：單脈沖TMS(sTMS)、成對脈沖TMS(pTMS，也稱ppTMS)及rTMS。sTMS多用于診斷；pTMS是使用同一線圈、具有鎖時(shí)關(guān)系的兩個(gè)脈沖，以特定時(shí)間間隔作用于同一腦區(qū)，或兩個(gè)不同線圈同時(shí)刺激不同腦區(qū)，側(cè)重評估皮層內(nèi)抑制和異化的相互作用及神經(jīng)可塑性，一般認(rèn)為短(1～5 ms)的刺激間期導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(MEP)降低，可能反映γ-氨基丁酸(GABA)A受體介導(dǎo)的短間隔皮質(zhì)內(nèi)抑制，稍長(6～20 ms)刺激間期增加MEP，反映了谷氨酸介導(dǎo)的皮質(zhì)內(nèi)易化。rTMS則是在恒定刺激頻率下連續(xù)給予多個(gè)脈沖，后者作用于大腦皮層神經(jīng)元，產(chǎn)生動(dòng)作電位，刺激部位的大腦皮層興奮性發(fā)生改變，同時(shí)可能在刺激區(qū)域功能解剖連接的遠(yuǎn)隔部位發(fā)生興奮或抑制作用。重復(fù)刺激的作用效果可以維持在刺激結(jié)束后的數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，目前已廣泛用于治療抑郁癥、運(yùn)動(dòng)障礙、卒中康復(fù)等多種神經(jīng)精神疾病。

rTMS分為兩種模式，常規(guī)和爆發(fā)式rTMS，前者脈沖刺激的間隔時(shí)間恒定，有低頻刺激和高頻刺激之分，低頻界定為頻率≤1 Hz，產(chǎn)生皮層抑制作用，而高頻則>1 Hz，對皮層為興奮作用。爆發(fā)式rTMS是基于常規(guī)rTMS建立的叢狀刺激[7]，為頻率50 Hz的3次脈沖爆發(fā)，叢間脈沖頻率5 Hz，每200 ms重復(fù)1次，模擬出類似于θ波的節(jié)奏，有連續(xù)性TBS(cTBS)和間歇性TBS(iTBS)兩類，前者對皮質(zhì)產(chǎn)生抑制性作用，對動(dòng)作誘發(fā)電位的抑制作用長達(dá)1小時(shí)，與常規(guī)rTMS相比作用更持久，但刺激時(shí)間明顯縮短至數(shù)十分鐘且強(qiáng)度低，患者不適癥狀較少[8]。

2.TMS的參數(shù)設(shè)定

TMS的具體參數(shù)主要包括以下4項(xiàng)：(1)運(yùn)動(dòng)閾值(MT)：指給予皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)(M1)10次刺激至少有5次誘發(fā)出50 μm的對側(cè)拇短屈肌運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(MEP)所需的最低刺激強(qiáng)度；(2)刺激強(qiáng)度：為主要影響rTMS療效的因素，80%～120% MT被認(rèn)為是安全的，可有效延長癲癇發(fā)作的潛伏期，強(qiáng)度過大可能導(dǎo)致患者治療局部不適感覺或誘發(fā)癲癇發(fā)作，反之很難達(dá)到治療效果；(3)療程：連續(xù)治療的次數(shù)與建立長時(shí)程抑制/增強(qiáng)效應(yīng)有關(guān)，rTMS的療程越長越有可能發(fā)揮更明顯的抗癲癇作用，但至今尚無療程長短與癲癇治療效果之間的研究分析；(4)刺激頻率、時(shí)長與間歇：適宜的頻率是決定rTMS治療有效且安全的關(guān)鍵。癲癇的研究主要集中在低頻rTMS(LF-rTMS)，但需注意的是，高頻rTMs(HF-rTMS)并非不能參與癲癇患者的治療，主要是需嚴(yán)格把控適應(yīng)證。既往研究發(fā)現(xiàn)，臨床一般采用常規(guī)低頻rTMS治療DRE，頻率以0.5 Hz居多，刺激強(qiáng)度在90%～120%，治療療程大多在10～14天左右，低于國際上推薦針對抑郁癥的治療周期(4～6周)[9]。部分研究結(jié)果提示，低頻rTMS可延長皮層沉默期，產(chǎn)生皮質(zhì)抑制現(xiàn)象，能夠減少癲癇發(fā)作，但具體刺激脈沖數(shù)應(yīng)選擇1 500、3 000或是其他數(shù)值仍懸而未決[10-13]。

3.刺激線圈的不同特點(diǎn)

rTMS的線圈種類有“8”字及圓形的常規(guī)線圈和雙錐深部刺激線圈，在研究中多以“8”字及圓形為主，前者具有更優(yōu)的磁場聚焦，強(qiáng)度最大點(diǎn)位于線圈中心區(qū)域，常規(guī)設(shè)計(jì)為“8”字平線圈，后又針對臨床做了改進(jìn)，設(shè)計(jì)成“8”字蝶形線圈，保持一定弧度與顱骨形狀匹配，能更好的固定，且增加聚焦并減少發(fā)散，而圓形線圈磁場是發(fā)散的，僅線圈中心周圍的腦組織會(huì)被抑制，理論上兩種線圈進(jìn)行的刺激治療癲癇均可能有效。2016年Seynaeve等[14]設(shè)計(jì)的單中心雙盲假刺激交叉試驗(yàn)，僅納入11例局灶性新皮層DRE患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在0.5 Hz和90%MT的rTMS治療模式下，選用“8”字形和圓形線圈對于治療局灶性癲癇無明顯差異；Kimiskidis等[15]研究表明，使用圓形線圈更加有效地減少額葉IEDs，而Cooper等[16]認(rèn)為“8”字線圈減少癲癇發(fā)作的效果最好。在穿透深度方面，因深部刺激線圈治療深度可達(dá)6～8 cm(常規(guī)線圈僅2～4 cm)，故雙錐線圈優(yōu)勢明顯，適用于刺激致癇灶遠(yuǎn)隔部位及腦深部核團(tuán)等發(fā)揮神經(jīng)調(diào)控作用。因此，將來可能需要進(jìn)一步研究rTMS不同治療線圈的優(yōu)劣。

4.TMS的刺激靶點(diǎn)

經(jīng)典理論認(rèn)為，rTMS的刺激靶點(diǎn)建議置于致癇灶附近，低頻刺激模式可抑制致癇灶區(qū)域異常興奮的神經(jīng)電活動(dòng)，2006～2012年的多項(xiàng)研究結(jié)果均佐證上述觀點(diǎn)[10，17-18]。但顳葉內(nèi)側(cè)癲癇或多灶性癲癇的治療效果明顯劣于位于皮層凸面的新皮層起源等致癇灶[10-11,18-19]，這類患者需要另尋非致癇灶的遠(yuǎn)隔調(diào)控區(qū)，譬如小腦、中線或頂葉皮層，丘腦因解剖位置較深難以獲得足量的刺激故未開展相關(guān)研究。

眾所周知，小腦參與多種神經(jīng)性疾病，包括癲癇、共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙等[20]。電生理記錄顯示，在廣泛性癲癇發(fā)作時(shí)，除大腦皮層和丘腦外，小腦也顯示出振蕩神經(jīng)元活動(dòng)，當(dāng)給予浦肯野細(xì)胞一定刺激后，小腦至丘腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)抑制性纖維投射增強(qiáng)，之后減弱了其向大腦皮層的興奮性投射作用[21]。之前在大鼠等動(dòng)物癲癇模型的研究中發(fā)現(xiàn)，刺激小腦可抑制癲癇發(fā)作，這無疑給臨床上刺激小腦治療癲癇提供了可能[22]。早在1973年，Cooper等[12]就把研究聚焦在小腦電刺激治療難治性癲癇，結(jié)果發(fā)現(xiàn)受試者的應(yīng)答率為56.2%(應(yīng)答率指癲癇發(fā)作頻率較基線降低50%及以上的人數(shù)比)，僅28.1%的患者無應(yīng)答。Brighina等[13]研究了高頻小腦rTMS對單發(fā)或多發(fā)難治性癲癇患者的潛在治療作用，刺激頻率為5 Hz，閾強(qiáng)度為90%，每側(cè)500個(gè)脈沖，每次每組間隔50秒。6例患者(3例為單病灶給予對側(cè)小腦刺激，3例為多發(fā)病灶給雙側(cè)刺激)接受了20次rTMS治療，每組均為連續(xù)刺激。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在單發(fā)和多發(fā)癲癇灶的患者中，經(jīng)小腦皮層的rTMS治療癲癇發(fā)作頻率顯著降低(5/6降低52.9%)，但治療結(jié)束后患者發(fā)作頻率回到基線水平。針對小腦活動(dòng)對顳葉癲癇的抑制研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，顳葉癲癇與小腦活動(dòng)的調(diào)節(jié)有關(guān)，興奮小腦浦肯野神經(jīng)元可能會(huì)導(dǎo)致癲癇發(fā)作頻率降低，證明干預(yù)小腦功能可抑制顳葉癲癇發(fā)作[23]。這項(xiàng)研究再次為以小腦作為刺激靶點(diǎn)進(jìn)行TMS治療癲癇的潛在療法提供依據(jù)。而刺激靶點(diǎn)定位在頂葉僅在2003年Tergau等[24]的研究結(jié)果中出現(xiàn)，遺憾的是，該研究并未著眼于多個(gè)治療靶點(diǎn)的療效比較。

近年來，導(dǎo)航引導(dǎo)下TMS、TMS同步腦電圖(TMS-EEG)、TMS同步MRI(TMS-fMRI)等新興技術(shù)逐漸推廣應(yīng)用，提高了rTMS治療癲癇的精度及療效。Islam等[25]基于受試者發(fā)作間期腦磁圖及棘波的精準(zhǔn)定位，利用MRI導(dǎo)航的rTMS對預(yù)測的發(fā)作起始區(qū)(SOZ)給予30分鐘1 Hz重復(fù)刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)短期抑制癲癇發(fā)作頻率的時(shí)長至少可達(dá)72小時(shí)。王玉平團(tuán)隊(duì)在探討rTMS對良性癲癇伴中央?yún)^(qū)棘波(BECTS)患者的治療效果時(shí)，應(yīng)用腦磁圖定位發(fā)作間期IEDs起源并給予10天的治療，最終4例患兒均至少3個(gè)月無發(fā)作，其中1例半年零發(fā)作[26]。

綜上，包括刺激模式、刺激參數(shù)、線圈選擇及刺激靶點(diǎn)等可綜合影響神經(jīng)元的活動(dòng)，從而發(fā)揮抑制癲癇發(fā)作的作用，但療效最佳的刺激方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。此外，患者個(gè)體的異質(zhì)性等偏倚因素對rTMS的療效影響也不能忽略，如年齡、性別、病程、發(fā)作癥狀學(xué)特征及病因?qū)W分類等。因此，仍有待進(jìn)一步拓寬樣本，設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯糠桨敢垣@得全面充分的有效證據(jù)。

三、rTMS治療DRE的研究現(xiàn)狀

1999年，TMS首次被用于治療DRE。2002年，Theodore等[27]對24例局灶性癲癇患者給予1 Hz TMS治療，雖治療后的發(fā)作頻次較基線明顯降低，但與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2003年Tergau等[24]研究認(rèn)為0.3 Hz足夠改善DRE，與1 Hz相比，更低頻率的刺激具有更好的抗癲癇療效，同時(shí)這項(xiàng)研究也是唯一將"8"字線圈和圓形線圈與安慰劑進(jìn)行療效比較的研究；而Fregni等[10]及Wang等[17]的研究卻先后證實(shí)刺激頻率在1 Hz時(shí)治療效果明顯，發(fā)作頻率及間歇期放電均得以改善；2012年Sun等[18]在0.5 Hz刺激下再次得到陽性結(jié)果；5年后Cooper等[16]分析總結(jié)現(xiàn)有的rTMS治療癲癇的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低頻rTMS治療確實(shí)能夠減少癲癇發(fā)作，而刺激頻率的差異對療效無顯著性影響，同時(shí)，發(fā)作類型亞組分析得出顳葉發(fā)作相較于顳葉外發(fā)作療效更好的結(jié)論。2011年Hsu等[28]對總樣本量為164例的11項(xiàng)關(guān)于rTMS治療DRE的研究進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果表明低頻rTMS能夠減少癲癇發(fā)作。2021年Walton等[29]提出目前仍缺乏rTMS對減少局灶性DRE發(fā)作的有效確切證據(jù)。不同的刺激模式方面，Koc等[30]對15例特發(fā)性全面性癲癇患者給予cTBS治療后發(fā)現(xiàn)其皮質(zhì)靜息期(CSP)較治療前增加，且持續(xù)時(shí)間超過60分鐘，證實(shí)cTBS能夠降低癲癇患者的皮質(zhì)興奮性的理論假說。

然而也有一些有關(guān)經(jīng)顱磁刺激治療DRE的臨床研究結(jié)果未能達(dá)到預(yù)期設(shè)想。Cantello等[31]開展一項(xiàng)多中心、隨機(jī)交叉、雙盲的假對照試驗(yàn)，入組43例不同病因的藥物難治性癲癇患者，刺激頻率設(shè)定為0.3 Hz，以強(qiáng)度100%MT每日給予1 000個(gè)刺激治療5日，結(jié)果顯示治療組癲癇發(fā)作頻率無明顯減少，將患者分為顳葉內(nèi)側(cè)癲癇和非顳葉內(nèi)側(cè)癲癇組進(jìn)行亞組分析也未得到陽性結(jié)果，僅發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組中約1/3患者的IEDs部分改善。2012年Sun等[18]給予60例DRE患者低頻(0.5 Hz)、叢內(nèi)刺激數(shù)500次、分別為90%MT或20%MT的不同刺激強(qiáng)度治療2周，得出高強(qiáng)度rTMS治療后癲癇發(fā)作頻率顯著減少、發(fā)作間期IEDs顯著減低的結(jié)果，而接受低強(qiáng)度(20%rMT)的患者并未發(fā)現(xiàn)類似效果，說明高強(qiáng)度的rTMS可能是抗癲癇療效的保證。Joo等[32]使用不同刺激脈沖數(shù)治療癲癇得出參數(shù)為3 000時(shí)較1 500時(shí)癲癇發(fā)作頻率減少，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

我們認(rèn)為不同研究結(jié)果差異較大的原因可能與受試者的癲癇分類及發(fā)作癥狀等差異有一定關(guān)系，且越是發(fā)作頻繁的患者越難以獲得滿意的療效；此外，各項(xiàng)臨床研究所使用的刺激參數(shù)不統(tǒng)一，最佳的刺激靶點(diǎn)、模式及治療時(shí)長等仍有待進(jìn)一步探索?；仡櫮壳暗奈墨I(xiàn)報(bào)道，仍以案例報(bào)道和小樣本研究為主，這也是結(jié)果有所偏倚的原因之一[29]。

四、困境與展望

綜上，TMS具有安全有效、操作方便、無痛無創(chuàng)等諸多優(yōu)點(diǎn)，受到臨床醫(yī)師和研究者的廣泛關(guān)注，在癲癇診斷、致癇灶定位和藥物難治性癲癇的治療方面有廣闊的應(yīng)用前景。雖有很多應(yīng)用rTMS進(jìn)行癲癇治療的試驗(yàn)和病例報(bào)道，但由于治療方案涉及的因素頗多，不同TMS參數(shù)的適應(yīng)證和癲癇個(gè)體化差異使其療效很難統(tǒng)一；加之rTMS運(yùn)用于癲癇的臨床研究存在樣本量偏小、刺激方案未優(yōu)化及標(biāo)準(zhǔn)化等不足，亟需開展多中心、隨機(jī)對照研究以提供有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。再者，rTMS治療癲癇時(shí)面臨著許多難題和挑戰(zhàn)，如面對多灶性或較深部的致癇灶甚至難以定位的DRE時(shí)，如何找到最為恰當(dāng)?shù)闹委熌Ｊ?。筆者認(rèn)為，隨著對腦網(wǎng)絡(luò)連接的深入探索，或許可通過有針對性地刺激癲癇患者非致癇灶腦區(qū)而在遠(yuǎn)隔的致癇灶發(fā)揮作用，以期在未來獲得顯著的進(jìn)展，造福更多的癲癇患者。