依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液治療急性腦梗死臨床療效及機(jī)制研究

薛廣團(tuán) 高巍 陳俊杰 徐云磊

急性腦梗死(ACI)是臨床常見缺血性腦血管疾病，主要致病機(jī)制是由頸部及顱內(nèi)動脈血管粥樣硬化引起血管狹窄，導(dǎo)致動脈堵塞引起腦血管供血異常，而致腦神經(jīng)元受損、壞死，常伴有不同程度的神經(jīng)功能障礙[1-2]。多因素參與ACI病理生理變化，缺血級聯(lián)反應(yīng)中每一環(huán)節(jié)均具有潛在的可干預(yù)靶點(diǎn)，目前ACI的治療難點(diǎn)是如何針對多靶點(diǎn)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。本研究通過觀察依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液對ACI患者氧化應(yīng)激、炎性因子影響，探討其治療ACI患者的臨床療效。

對象與方法

1.對象：2020年11月～2021年5月我院收治的ACI患者78例，其中男47例，女31例，年齡30～80歲，平均年齡(52.01±12.31)歲。將所有患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組各39例。ACI診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診療指南(2018版)》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<80歲；(2)發(fā)病時間≤48 h；(3)首次發(fā)病的缺血性卒中且生命體征穩(wěn)定；(4)入院時經(jīng)頭顱CT排除腦出血或經(jīng)頭顱MRI確診；(5)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分為3～15分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)ACI后行靜脈溶栓治療或血管內(nèi)介入治療；(2)頸動脈夾層所致腦梗死；(3)顱內(nèi)占位性病變；(4)精神疾病；(5)存在嚴(yán)重肝、心、腎等臟器功能不全；(6)高敏體質(zhì)；(7)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或不配合治療。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者及家屬均已簽署知情同意書。

2.方法

(1)治療方法：對照組依據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診療指南(2018版)》[3]給予ACI常規(guī)治療；治療組在對照組的基礎(chǔ)上給予依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液[南京先聲藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20200007，規(guī)格為10 mg×6支]30 mg靜脈滴注(加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中)，30 min內(nèi)靜脈滴注完，每日2次，14日為1個療程。2組患者均持續(xù)治療14日。

(2)觀察指標(biāo)：收集所有患者入院時的一般資料，包括性別、年齡、發(fā)病時間、既往病史。分別記錄治療前后兩組患者NIHSS評分、Fugl-Meyer(FMA)評分、日常生活能力評定量表(ADL)評分[4-5]。FMA評分滿分為100分，分?jǐn)?shù)越高則運(yùn)動能力越強(qiáng)；ADL評分滿分為100分，分?jǐn)?shù)越高則自理能力越強(qiáng)。分別測定治療前后患者神經(jīng)損傷標(biāo)志物[中樞神經(jīng)特異蛋白(S100β)]及氧化應(yīng)激相關(guān)因子[超氧化物岐化酶(SOD)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)]與炎性因子[C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α]水平。記錄所有患者在治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

(3)療效標(biāo)準(zhǔn)：參照既往研究制定[6]。痊愈：患者可正常工作及生活，且NIHSS評分減少≥90%；顯效：患者生活可自理，但存在局限神經(jīng)功能缺損狀況，且NIHSS評分減少45%～90%；有效：患者部分生活可自理，但存在顯著神經(jīng)功能缺損狀況，且NIHSS評分減少18%～45%；無效：患者生活不能自理，且NIHSS評分減少<18%?？傆行?%)=[痊愈(例)+顯效(例)+有效(例)]/總例數(shù)(例)×100%。

結(jié) 果

1.兩組患者一般臨床資料比較：治療組男23例，女16例；年齡30～79歲，平均年齡(55.52±8.93)歲；發(fā)病時間6～48 h，平均發(fā)病時間(24.51±3.37)h；合并2型糖尿病8例，高血壓病12例。對照組男24例，女15例；年齡32～80歲，平均年齡(42.49±9.35)歲；發(fā)病時間6～48 h，平均發(fā)病時間(25.19±3.29)h；合并2型糖尿病10例，高血壓病10例。兩組患者年齡、性別、發(fā)病時間、高血壓病史、糖尿病病史比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.兩組患者治療前后NIHSS、FMA及ADL評分、神經(jīng)損傷標(biāo)志物、氧化應(yīng)激相關(guān)因子與炎性因子水平比較：兩組患者治療前NIHSS、FMA及ADL評分、SOD、NSE、S100β、CRP、IL-6及TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后NIHSS評分、NSE、S100β、CRP、IL-6及TNF-α水平均低于同組治療前，F(xiàn)MA及ADL評分、SOD水平均高于同組治療前(P<0.05)。治療組患者治療后NIHSS評分、NSE、S100β、CRP、IL-6及TNF-α水平均顯著低于同期對照組，F(xiàn)MA及ADL評分、SOD水平均顯著高于同期對照組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組患者治療前后NIHSS、FMA及ADL評分、神經(jīng)損傷標(biāo)志物、氧化應(yīng)激相關(guān)因子與炎性因子水平比較

3.兩組患者臨床療效比較：治療組患者總有效率、痊愈率均高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例，(%)]

4.兩組患者不良反應(yīng)比較：兩組患者治療期間血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖均無異常，無其他不良反應(yīng)發(fā)生。

討 論

既往研究結(jié)果顯示，ACI發(fā)病率有逐年升高趨勢[7]。據(jù)2019年《中國腦卒中防治報告》統(tǒng)計(jì)結(jié)果，我國40歲以上人群中曾患及現(xiàn)患腦卒中已達(dá)1 300多萬人，每年因腦卒中死亡190萬人。腦梗死發(fā)病率、致殘率及致死率均較高，給家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)，如何減輕腦梗死后的致殘率、致死率應(yīng)引起重視。

神經(jīng)保護(hù)劑研究是目前的熱點(diǎn)，盡管其種類繁多，但該類藥物只針對腦缺血-級聯(lián)反應(yīng)中的單個關(guān)鍵靶點(diǎn)發(fā)揮作用。多靶點(diǎn)神經(jīng)保護(hù)劑藥物較少。依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液由依達(dá)拉奉和右莰醇以4∶1的組成配比，作用于神經(jīng)損傷的多靶點(diǎn)。CRP具有高敏感性、強(qiáng)特異性，主要用于ACI患者機(jī)體感染和疾病進(jìn)展的監(jiān)測及診斷[8]。TNF-α是已知的創(chuàng)傷相關(guān)、機(jī)體介導(dǎo)感染及炎癥反應(yīng)重要的細(xì)胞因子[9]。自由基清除劑依達(dá)拉奉有親脂基團(tuán)，具有相對好的血腦屏障通透性，易抵達(dá)神經(jīng)損傷部位，還能阻止脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕腦組織缺血缺氧造成的腦水腫癥狀，可通過清除腦損傷后氧自由基的大量產(chǎn)生，從而達(dá)到減輕神經(jīng)細(xì)胞的急慢性炎性反應(yīng)、減輕組織氧化應(yīng)激、修復(fù)神經(jīng)元等作用[10-11]。

本研究結(jié)果顯示，治療組治療14日后血清S100β、IL-6、TNF-α和CRP水平均顯著低于對照組。提示應(yīng)用依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液治療可增強(qiáng)機(jī)體抗炎的功能。TNF-α參與機(jī)體炎性因子免疫系統(tǒng)損傷應(yīng)答機(jī)制；中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的IL-6水平能夠有效反映活化星形角質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞的活性及生理狀態(tài)[12]。S100β是由大腦的星形角質(zhì)細(xì)胞分泌，為酸性小分子鈣結(jié)合蛋白，當(dāng)神經(jīng)元損傷時，血清中的S100β水平會明顯升高。S100β可阻礙神經(jīng)損傷的修復(fù)，加重患者病情[13]。本研究結(jié)果顯示，采用依達(dá)拉奉右莰醇濃溶液治療可減輕S100β水平，起到神經(jīng)保護(hù)作用。血清SOD是反映體內(nèi)抗氧自由基水平的主要指標(biāo)[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組SOD水平高于對照組，提示采用依達(dá)拉奉右莰醇濃溶液治療可增強(qiáng)機(jī)體消除氧自由基的功能。既往研究顯示，右莰醇能有效降低腦血管通透性，并顯著提升SOD活性及機(jī)體抗氧化能力[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者治療后NIHSS評分低于同期對照組，F(xiàn)MA及ADL評分均顯著高于同期對照組，表明依達(dá)拉奉右莰醇能夠明顯改善ACI患者神經(jīng)功能，提高生活質(zhì)量。NSE有維持神經(jīng)元細(xì)胞膜興奮性的作用，ACI發(fā)生后，NSE水平顯著升高。ACI患者由于神經(jīng)細(xì)胞膜的通透性增加，許多生物酶擴(kuò)散進(jìn)入腦脊液，進(jìn)而通過損傷的血腦屏障進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，而周圍循環(huán)系統(tǒng)中氧化應(yīng)激、炎癥指標(biāo)水平異常表達(dá)會逆向影響患者血腦屏障功能。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率為82.05%、痊愈率為30.76%，均高于對照組的71.79%、20.51%，提示依達(dá)拉奉右莰醇治療ACI安全有效。依達(dá)拉奉是一種抗氧化劑和自由基清除劑，可清除自由基，提高ACI的功能結(jié)局；右莰醇具有抗炎作用，能夠抑制炎性細(xì)胞因子[TNF-α、IL-1、IL-6、環(huán)氧化物水解酶(COX)-2及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)等]表達(dá)，兩種組分協(xié)同增效，阻止自由基和炎癥互生循環(huán)，多機(jī)制協(xié)同增效，雙管齊下，共同發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的良好作用[16]。

綜上所述，依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液治療ACI，可提高臨床療效，減輕炎癥反應(yīng)，抗自由基損傷，從而有效保護(hù)患者的神經(jīng)功能并抑制腦缺血再灌注損傷，值得臨床進(jìn)一步研究。