膠質(zhì)細(xì)胞球形包涵體Tau蛋白病的顱腦影像學(xué)特點(diǎn)

范雪怡綜述 錢海蓉審校

2011年，Ahmed等[1]首次提出了膠質(zhì)細(xì)胞球形包涵體Tau蛋白病(globular glial tauopathy，GGT)的概念，該病臨床特征與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(motor neuron disease, MND)和/或額顳葉癡呆(frontotemporal dementia，F(xiàn)TD)重疊，病理特征與進(jìn)行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)重疊，診斷困難,確診依賴于病理及分子診斷，現(xiàn)參考相關(guān)研究及文獻(xiàn)，綜述該病的影像學(xué)特點(diǎn)，希望從中提取相對(duì)特異性的影像學(xué)征象，為臨床識(shí)別GGT提供一定的參考。

1 GGT概述

1.1 Tau蛋白病概述 Tau蛋白病(tauopathies)是一組神經(jīng)退行性疾病，其神經(jīng)病理學(xué)特征是過(guò)度磷酸化的微管相關(guān)蛋白Tau在神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞中的異常沉積[2-4]，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性Tau蛋白病。原發(fā)性Tau蛋白病可以用現(xiàn)在的額顳葉變性-tau(frontotemporal lobar degeneration-tau, FTLD-tau)分類來(lái)概括，主要病理學(xué)特征是神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞tau包涵體[5-6]。根據(jù)構(gòu)成Tau包涵體的Tau蛋白同種異構(gòu)體的主要類型比例，又可將原發(fā)性Tau蛋白病分為3R-Tau蛋白病、4R-Tau蛋白病和混合性3R/4R-Tau蛋白病[3,6]。繼發(fā)性Tau蛋白病是指繼發(fā)于其他致病蛋白的病理性Tau蛋白沉積，最常見(jiàn)的疾病形式是阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD),其病理性Tau蛋白主要沉積在神經(jīng)元中[2,7]。

1.2 GGT定義及分型 膠質(zhì)細(xì)胞球形包涵體Tau蛋白病(GGT)這一術(shù)語(yǔ)由Ahmed等[1]于2011年首次提出，并在2013年形成診斷GGT的共識(shí)建議[8]。GGT是一種罕見(jiàn)的4R-Tau蛋白病，其神經(jīng)病理學(xué)特征是廣泛分布于全腦灰、白質(zhì)的Tau蛋白陽(yáng)性膠質(zhì)細(xì)胞球狀包涵體(globular glial inclusions, GGIs)，包括少突膠質(zhì)細(xì)胞球形包涵體(globular oligodendroglial inclusions, GOIs)和星形膠質(zhì)細(xì)胞球形包涵體(globular astrocytic inclusions, GAIs)[8-9]。GOIs銀染(如Gallyas)呈陽(yáng)性，GAIs多呈陰性或僅為弱陽(yáng)性[2,8]。GAIs在結(jié)構(gòu)上與進(jìn)行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy, PSP)的星形膠質(zhì)細(xì)胞簇狀包涵體高度相似，但后者銀染為陽(yáng)性，可進(jìn)行鑒別[10]。

根據(jù)GGIs的分布區(qū)域及主要類型，可將GGT分為3個(gè)亞型：Ⅰ型，GGIs主要分布于額顳葉，白質(zhì)內(nèi)見(jiàn)大量的GOIs，GAIs稀少；Ⅱ型，GGIs主要分布于運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和皮質(zhì)脊髓束，GOIs和GAIs均有，且GOIs數(shù)量多于GAIs；Ⅲ型，GGIs主要分布于額顳葉、運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和皮質(zhì)脊髓束，灰質(zhì)內(nèi)見(jiàn)大量的GAIs，GOIs相對(duì)較少[8]。由于細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白包涵體的形成可導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，而少突膠質(zhì)細(xì)胞是構(gòu)成髓鞘的重要組成部分，星形膠質(zhì)細(xì)胞也可通過(guò)突觸和神經(jīng)元代謝功能參與神經(jīng)退行性改變過(guò)程，因此，顯著的腦白質(zhì)退行性改變是所有GGT亞型的共同病理學(xué)特征[1]。

1.3 GGT相關(guān)流行病學(xué) 根據(jù)2021年Forrest等[11]對(duì)既往已報(bào)道的GGT病例數(shù)據(jù)的綜述、分析，GGT好發(fā)于中老年人群，無(wú)明顯性別差異，發(fā)病年齡為(65±11)歲，其中女性發(fā)病年齡較男性早約6歲，病程為(7±3)年。目前大部分GGT病例為散發(fā)性病例，但少數(shù)家族性病例與微管相關(guān)蛋白Tau基因(MAPT)的不同突變相關(guān)[12]。由于GGT發(fā)病罕見(jiàn)，目前相關(guān)的發(fā)病率及患病率等流行病學(xué)數(shù)據(jù)尚未見(jiàn)報(bào)道。既往一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在181例FTLD-tau患者中，GGT患者僅11例，所占比例<10%[13]。

1.4 GGT的臨床表現(xiàn) GGT的臨床表現(xiàn)與GGIs的分布模式密切相關(guān)：Ⅰ型的臨床表現(xiàn)為典型的FTD，并不伴有皮質(zhì)脊髓束受累癥狀；Ⅱ型的臨床表現(xiàn)以反映運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)受累和皮質(zhì)脊髓束變性的錐體束征為特點(diǎn)；Ⅲ型的臨床表現(xiàn)為FTD和MND的組合[8]。上述3個(gè)亞型對(duì)應(yīng)的臨床表現(xiàn)反映了GGT的臨床疾病譜，即MND和FTD分別為譜系的兩端，可伴或不伴錐體外系受損癥狀的疾病譜[1,8]。在該疾病譜中，GGT常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)主要有原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)癥(primary progressive aphasia, PPA)、行為變異型額顳葉癡呆(behavioral variant frontotemporal dementia, bvFTD)、上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元體征、記憶障礙、Richardson綜合征、帕金森綜合征和皮質(zhì)基底節(jié)綜合征(corticobasal syndrome, CBS)，以前兩者最常見(jiàn)[11]。

1.5 GGT的診斷及治療 由于GGT在神經(jīng)病理及臨床表現(xiàn)上異質(zhì)性顯著，確診依賴于病理及分子診斷，臨床診斷困難，目前主要的確診手段是尸檢。迄今為止，針對(duì)4R-Tau蛋白病的發(fā)病機(jī)制，相關(guān)的疾病修正療法正在挖掘，如已用于臨床的抑制Tau蛋白表達(dá)的反義寡核苷酸療法，正在開(kāi)發(fā)的Tau裂解抑制劑療法、Tau乙?；种苿┋煼癟au激酶抑制劑療法等[14]。但至今為止，尚未有針對(duì)GGT的疾病修飾療法，對(duì)于GGT的治療仍以對(duì)癥支持治療為主，旨在減輕患者癥狀并保存患者在日常生活中的功能，治療方式包括藥物、運(yùn)動(dòng)、物理和語(yǔ)言治療等[15]。

綜上可知，GGT發(fā)病罕見(jiàn)，研究進(jìn)展相對(duì)緩慢，相關(guān)的認(rèn)識(shí)仍處于不斷探索、完善階段，臨床識(shí)別和診斷困難重重。而影像學(xué)檢查可以在一定程度上直觀地反映神經(jīng)退行性疾病的演變過(guò)程并發(fā)現(xiàn)疾病相對(duì)特異的影像學(xué)征象，對(duì)疾病的識(shí)別和診斷起到重要的輔助作用。但目前已報(bào)道的GGT相關(guān)的影像學(xué)資料數(shù)量有限，GGT相對(duì)特異的影像學(xué)征象尚待挖掘。本文主要對(duì)近5年報(bào)道的GGT病例的影像學(xué)資料進(jìn)行綜述，希望從中提取相對(duì)特異性的影像學(xué)征象，為臨床識(shí)別GGT提供一定的參考價(jià)值。

2 GGT的影像學(xué)表現(xiàn)

既往研究顯示，GGT的主要影像學(xué)檢查手段為顱腦磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)、18-F脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18Fluorodeoxyglucose positron emission tomography,18F FDG-PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(single photon emission computed tomography, SPECT)，最常用及最主要的影像學(xué)檢查方式是顱腦MR。

2.1 MR 2016年Burrell等[13]對(duì)11例GGT病例(Ⅰ型3例，Ⅱ型2例，Ⅲ型6例)的臨床及神經(jīng)影像學(xué)資料進(jìn)行分析，其中9例進(jìn)行了頭顱MR檢查，影像圖像上均表現(xiàn)為對(duì)稱或非對(duì)稱的額顳葉萎縮，且非對(duì)稱性額顳葉萎縮均以左半球明顯；另外，上述9例患者中有6例的MR圖像還顯示了頂葉萎縮征象。2021年Forrest等[11]在廣泛的文獻(xiàn)回顧中也得到了相似的結(jié)論，即GGT患者在影像上的表現(xiàn)主要為額顳葉萎縮，部分患者可同時(shí)伴有頂葉和/或中央前回皮質(zhì)萎縮。然而在影像學(xué)特征上，額顳葉萎縮并非特異性影像征象，也是多種神經(jīng)變性疾病如AD、FTD等共同的影像學(xué)表現(xiàn)，因此與GGT各亞型相關(guān)性或指向性較強(qiáng)的影像學(xué)征象尚待發(fā)掘。

本文對(duì)近5年報(bào)道的具有較詳細(xì)影像學(xué)資料描述并具有尸檢神經(jīng)病理學(xué)診斷的16例GGT病例的影像學(xué)特征進(jìn)行總結(jié)回顧[16-25]。在16例GGT患者中，男性9例(56.25%)，發(fā)病年齡43～81歲[中位數(shù)及四分位間距：70.50(57.25,75.50)]，病程4～12年[6(5,8)]，GGT亞型分型及臨床表現(xiàn)具體如下：(1)Ⅰ型5例[16-18]，臨床表現(xiàn)分別為PPA(n=2)、CBS、bvFTD、FTD；(2)Ⅱ型7例[18-21]，臨床表現(xiàn)分別為原發(fā)性側(cè)索硬化(primary lateral sclerosis，PLS)、CBS(n=2)、FTD、上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元征伴非自主運(yùn)動(dòng)(n=2)、MND伴癡呆；(3)Ⅲ型2例[22-23]，臨床表現(xiàn)分別為進(jìn)行性核上性麻痹—理查森綜合征合并PLS、非流利性/語(yǔ)法錯(cuò)亂性原發(fā)性進(jìn)行性失語(yǔ)合并舞蹈病；(4)神經(jīng)病理表現(xiàn)為GGT Ⅰ型和Ⅱ型組合患者1例[24]，臨床表現(xiàn)為語(yǔ)義性癡呆；(5)文獻(xiàn)未注明GGT病理學(xué)分型1例[25]，臨床表現(xiàn)為偏側(cè)上神經(jīng)元損害為特點(diǎn)的MND-Mills綜合征(MND-Mills’ syndrome)，該綜合征屬于MND的特殊變異型。上述大部分病例的臨床表現(xiàn)與Forrest等[11]總結(jié)的結(jié)論具有一致性?；仡櫳鲜?6個(gè)病例文獻(xiàn)中的影像學(xué)資料，發(fā)現(xiàn)上述GGT各亞型病例均存在不同程度的額顳葉萎縮征象，并多以左側(cè)為著(n=8)，其中部分顳葉萎縮病例以海馬萎縮最為嚴(yán)重(n=2)，部分額葉萎縮的病例以中央前回萎縮為著(n=3)；大部分病例可出現(xiàn)不同程度的腦室周圍和/或皮質(zhì)下白質(zhì)高信號(hào)改變(n=9)，部分病例可同時(shí)合并頂葉、大腦腳、中腦及內(nèi)囊等腦區(qū)萎縮及側(cè)腦室擴(kuò)張征象。上述16例患者的影像學(xué)征象與Burrell等[13]和Forrest等[11]總結(jié)的GGT影像學(xué)特點(diǎn)具有一致性，特異性程度較低。

值得關(guān)注的是，2022年Keller等[16]回顧的3例老年男性GGT患者的臨床及影像學(xué)資料，經(jīng)尸檢確認(rèn)3例患者均為GGT Ⅰ型，其中2例臨床表現(xiàn)為非典型PPA，1例表現(xiàn)為CBS。3個(gè)病例的MR圖像上除了具有不同程度的顳葉或頂葉萎縮、側(cè)腦室擴(kuò)大及腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)等非特異性征象，還伴隨3個(gè)相對(duì)特異性的征象：(1)矢狀位FLAIR序列可見(jiàn)沿整個(gè)胼胝體底部分布的條帶狀高信號(hào)；(2)胼胝體局灶性萎縮，其中胼胝體前部萎縮與語(yǔ)言功能喪失有關(guān)，后部萎縮與視覺(jué)空間功能障礙和失用癥相關(guān)；(3)不符合診斷PSP的輕—中度中腦萎縮。Keller等[16]推測(cè)上述3個(gè)征象和腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)聯(lián)合出現(xiàn)時(shí)，可以較特異地診斷Ⅰ型GGT，但該推斷仍需進(jìn)一步研究確認(rèn)。

GGT平均病程為(7±3)年[4]，相對(duì)較長(zhǎng)，但目前已報(bào)道的GGT病例的影像學(xué)資料幾乎均在單一時(shí)間節(jié)點(diǎn)獲得，相關(guān)的可反映疾病動(dòng)態(tài)變化過(guò)程的影像學(xué)隨訪資料非常少。Hasegawa等[21]報(bào)道了1例病程為8年的Ⅱ型GGT病例，該病例在發(fā)病后的第3年行頭顱MR檢查示雙側(cè)中央前回局灶性萎縮(右側(cè)為著)、雙側(cè)中央前回白質(zhì)區(qū)和皮質(zhì)下白質(zhì)彌漫性高信號(hào)，并伴有雙側(cè)中央前回皮質(zhì)表面鐵沉積(右側(cè)為著)。4年后，即在病程的第7年隨訪MR示腦萎縮及白質(zhì)高信號(hào)程度均加重，腦萎縮累及雙側(cè)額葉及大腦腳(右側(cè)為著)，雙側(cè)額葉至頂葉皮質(zhì)下白質(zhì)高信號(hào)范圍彌漫性擴(kuò)展。2021年Ohno等[19]報(bào)道了1例頭顱MR上呈現(xiàn)快速進(jìn)展的額顳葉萎縮、嚴(yán)重白質(zhì)高信號(hào)改變的Ⅱ型GGT病例。該病例在發(fā)病后的5年內(nèi)由雙側(cè)額葉輕度萎縮快速進(jìn)展為重度萎縮且合并腦室系統(tǒng)明顯擴(kuò)張，而最初的老年性腦室周圍輕度白質(zhì)高信號(hào)改變也快速進(jìn)展為彌漫性的腦室周圍、深部白質(zhì)高信號(hào)灶，并且累及額葉皮質(zhì)下的白質(zhì)區(qū)(包括U型纖維)。上述2例Ⅱ型GGT病例在疾病發(fā)展過(guò)程中具有相似的影像學(xué)變化特點(diǎn)，即前后2次MR隨訪間隔≤5年的進(jìn)展較快的額顳葉萎縮及白質(zhì)高信號(hào)改變。由于目前已報(bào)道的GGT病例相關(guān)的影像學(xué)隨訪資料非常少，而GGT各亞型共同的神經(jīng)病理學(xué)特征是嚴(yán)重的白質(zhì)病變，所以這種隨訪間隔≤5年較快速進(jìn)展的額顳葉萎縮及白質(zhì)高信號(hào)改變征象是否是Ⅱ型GGT或各亞型GGT所共有的較特異性的影像征象還需要未來(lái)進(jìn)一步的觀察研究加以確認(rèn)。

2.2 SPECT/PET SPECT和PET檢查在GGT上應(yīng)用較少，一般與MR結(jié)合，主要用于識(shí)別GGT病例低灌注或低代謝的腦區(qū)域，如使用99Tcm-雙半胱乙酯(99Tcm-ethyl cysteinate dimmer，99Tcm-ECD)SPECT腦血流灌注顯像檢測(cè)灌注減少的腦區(qū)[14, 16]，使用18F FDG-PET識(shí)別代謝降低的腦區(qū)[18, 21, 23]。GGT患者在SPECT/PET中顯示低灌注或低代謝的腦區(qū)，一般與MR或病理上顯示的腦萎縮區(qū)域相一致，并可進(jìn)一步提示受累最嚴(yán)重的腦區(qū)。而GGT患者受累最嚴(yán)重的腦區(qū)往往與臨床癥狀相對(duì)應(yīng)，對(duì)于GGT的臨床診斷具有較好的提示和輔助作用。此外，基于PET的Tau示蹤劑成像技術(shù)利用Tau配體與體內(nèi)病理性Tau聚集體靶向結(jié)合原理而成像，達(dá)到活體內(nèi)無(wú)創(chuàng)性組織病理學(xué)層次的分子成像水平，可以輔助疾病的診斷、分期乃至治療，目前已應(yīng)用于AD和部分非AD Tau病，如PSP、皮質(zhì)基底節(jié)變性和Pick病等[26-29]，但尚未見(jiàn)運(yùn)用于輔助診斷GGT。開(kāi)發(fā)針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)病理性Tau蛋白聚合體的示蹤劑，在未來(lái)或許是尋找輔助活體診斷GGT及其亞型的生物標(biāo)志物的新方向。

3 總結(jié)與展望

GGT各亞型在影像學(xué)上，均表現(xiàn)為額顳頂葉萎縮和白質(zhì)高信號(hào)等非特異性征象。而矢狀位FLAIR序列沿整個(gè)胼胝體底部分布的高信號(hào)帶、胼胝體局灶性萎縮、輕—中度中腦萎縮和腦室周圍白質(zhì)高信號(hào)4個(gè)聯(lián)合征象，可能是Ⅰ型GGT的特異性影像表現(xiàn)。因此，如臨床疑診Ⅰ型GGT時(shí)，可增掃M(jìn)R矢狀位FLAIR序列以明確胼胝體是否具有高信號(hào)帶，這或許對(duì)于該病的診斷及鑒別診斷具有一定的提示價(jià)值。而頭顱MR隨訪間隔≤5年出現(xiàn)較快速進(jìn)展的額顳葉萎縮和白質(zhì)高信號(hào)改變，可能對(duì)Ⅱ型GGT具有一定的識(shí)別價(jià)值。鑒于支撐上述觀點(diǎn)的病例數(shù)量太少，這些征象是否是GGT相應(yīng)亞型中普遍存在的特異性征象還需要在接下來(lái)的研究中擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步觀察。

由于多數(shù)GGT病例的影像學(xué)檢查只在整個(gè)病程中的單一時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行，所獲得的影像學(xué)資料并不能反映該病整個(gè)病程中影像學(xué)征象的動(dòng)態(tài)演變過(guò)程，也不利于GGT神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物的挖掘。因此未來(lái)，對(duì)疑診GGT患者定期進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查，并總結(jié)和提取各亞型GGT相應(yīng)的特異性神經(jīng)影像學(xué)征象是非常有意義和必要的。此外，開(kāi)發(fā)適用于GGT的基于PET的Tau示蹤劑成像技術(shù)，以期實(shí)現(xiàn)活體水平的GGT影像—病理學(xué)診斷，或許是未來(lái)GGT影像學(xué)檢查具有潛力的發(fā)展方向。