人工智能在干眼診斷中的研究進(jìn)展

韓 雪，丁婧娟，陸淑婷，蔣 沁，楊衛(wèi)華，薛勁松

0引言

干眼(dry eye, DE)被認(rèn)為是一個日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，世界范圍內(nèi)發(fā)表了許多關(guān)于干眼的流行病學(xué)報告，不同地區(qū)發(fā)病率約為5%～50%[1-3]。2017年，國際干眼癥研討會將干眼定義為“淚液和眼表的多因素疾病，導(dǎo)致不適、視覺障礙和淚膜不穩(wěn)定的癥狀，并對眼表造成潛在損害，伴有淚膜滲透壓增加和眼表炎癥”[4]。干眼患者的日常生活質(zhì)量通常受到嚴(yán)重影響[5]，而病因多樣使干眼類型的確診具有很大挑戰(zhàn)性，這促使新的診斷工具和檢測方法的出現(xiàn)。目前臨床上常通過眼表檢查對淚膜穩(wěn)定性進(jìn)行定量和定性評估。其中定量測試與淚液分泌有關(guān)，如淚河高度測量[6]、Schirmer測試[7]或酚紅線測試[8]；定性測試主要有淚膜破裂時間測試(tear break-up time, TBUT)[9]或非侵入性淚膜破裂時間測試(noninvasive break-up time, NIBUT)[8]和脂質(zhì)層評估[10]等，但大多數(shù)測試都具有很高的可變性，因此常通過結(jié)合多個測試的結(jié)果來提高診斷的準(zhǔn)確度。

另一個受到全球關(guān)注的研究領(lǐng)域是醫(yī)學(xué)中人工智能(artificial intelligence，AI)的應(yīng)用。AI這一概念由達(dá)特茅斯學(xué)者約翰·麥卡錫(John McCarthy)于1956年首次提出，被定義為“制造智能機(jī)器的科學(xué)和工程”[11]，其中智能是“在各種環(huán)境中實現(xiàn)目標(biāo)的能力”[12]。近年來，AI對眼科學(xué)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)且日益增長的影響。該領(lǐng)域已經(jīng)從人工任務(wù)的自動化，如眼科圖像處理，發(fā)展到機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning, ML)和深度學(xué)習(xí)(deep learning, DL)。作為AI的一個子集，ML隨后在1959年被提出，并被指出“計算機(jī)應(yīng)該能夠使用各種統(tǒng)計技術(shù)進(jìn)行學(xué)習(xí)，而無需明確編程”[13]，常用模型包括支持向量機(jī)(support vector machines, SVM)和隨機(jī)森林模型(random forests，RF)等，如今ML正日益成為醫(yī)療保健系統(tǒng)不可或缺的一部分。ML的子領(lǐng)域即DL，涉及深層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，包括人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network，ANN)、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)[14]和遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(recurrent neural network，RNN)[15]等，主要集中在圖像識別、語音識別和自然語言處理[16-17]，近年來受到了越來越多的關(guān)注。

使用DL的AI算法已被證明具有診斷肺癌、乳腺癌、皮膚癌等疾病的能力[18-19]。同樣，在眼科學(xué)領(lǐng)域，人工智能主要應(yīng)用于基于圖像的糖尿病視網(wǎng)膜病變[20-21]、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變[22]、白內(nèi)障[23]和翼狀胬肉[24]等的診斷，大量研究和試驗顯示了AI作為干眼診斷/篩查工具的潛力，本文通過綜述AI在干眼中的應(yīng)用以及臨床應(yīng)用中的潛在挑戰(zhàn)，以期為臨床工作提供指導(dǎo)。

1 AI在干眼診斷中的應(yīng)用

根據(jù)臨床試驗或研究類型對AI與干眼的研究進(jìn)行分組：TBUT、干涉儀測量、裂隙燈檢查、活體共焦顯微鏡、瞼板腺成像、蛋白質(zhì)組學(xué)分析、OCT和淚液滲透壓測量。我們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)研究使用ML來解釋干涉儀測量、裂隙燈和瞼板腺成像。

1.1TBUT TBUT為干眼患者從最后一次眨眼開始至淚膜第一個干燥斑出現(xiàn)的時間間隔。TBUT越短，診斷為干眼的可能性就越大。ML已被用于檢測TBUT視頻中的干燥區(qū)域，并估計TBUT[9,25]。2007年，Yedidya等[9]使用LM算法(levenberg-marquardt algorithm)檢測淚膜干燥區(qū)域，與驗光師的評估結(jié)果相比，準(zhǔn)確率達(dá)到91%。2009年，Yedidya等[25]又通過馬爾可夫隨機(jī)場(markov random field, MRF)根據(jù)淚膜干燥程度標(biāo)記像素，與臨床醫(yī)生的評估結(jié)果相比，平均差異為2.34s。2014年，Ramos等[26]通過多項式函數(shù)確定淚膜干燥區(qū)域，與四位專家分析得出的平均值和自動測量值相比，這種方法測得90%以上的視頻偏差小于±2.5s[27]。2022年，Zhang等[28]使用UNet圖像分割算法和ResNet圖像分類算法對患者眨眼視頻進(jìn)行分析，準(zhǔn)確率分別為96.3%、96.0%，與人工分析的一致性為97.9%。這些研究表明，與專家相比，使用自動方法獲得的TBUT值在可接受范圍內(nèi)。然而這些研究中參加的DE受試者數(shù)量較少，因此，需要進(jìn)一步的研究來驗證這些發(fā)現(xiàn)，并根據(jù)外部數(shù)據(jù)測試所使用的模型。

1.2干涉儀測量淚膜脂質(zhì)層通過提供光滑的角膜光學(xué)表面增強(qiáng)淚膜的擴(kuò)散，并阻止淚液從眼瞼邊緣溢出，在維持眼表穩(wěn)態(tài)中起著重要作用[29]。此外，其最主要功能是充當(dāng)外部疏水屏障，以防止淚膜水液層蒸發(fā)。通過干涉儀測量脂質(zhì)層厚度可以對脂質(zhì)層進(jìn)行無創(chuàng)成像評估[30-31]。

Guillon脂質(zhì)層干涉圖分為五個等級[32]：開放式網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、封閉式網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、波形、無定形和彩色條紋。大多數(shù)研究利用這些特性，通過ML對干涉儀脂質(zhì)層圖像進(jìn)行自動分類。ML也被應(yīng)用于干涉測量，基于形態(tài)學(xué)特征[33-39]、脂質(zhì)層厚度估計[40-41]對脂質(zhì)層進(jìn)行分類。García-Resúa等[33]發(fā)現(xiàn)一種基于紋理和顏色模式評估的淚膜脂質(zhì)層分類新方法，并使用經(jīng)過訓(xùn)練的K近鄰模型進(jìn)行驗證，結(jié)果準(zhǔn)確率為86.2%。Remeseiro等[34-36]探索了用于內(nèi)部分類的各種SVM模型，結(jié)果并不理想。Peteiro-Barral等[37]使用五種不同的ML模型評估了圖像，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的準(zhǔn)確率達(dá)到了96%。da Cruz等[38-39]比較了六種不同的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，發(fā)現(xiàn)隨機(jī)森林是最好的分類器。Hwang等[40]將ML用于從Lipscanner和裂隙燈視頻中估計脂質(zhì)層厚度，對圖像進(jìn)行預(yù)處理，采用Flood fill算法和Canny邊緣檢測從瞳孔中定位和提取虹膜。結(jié)果發(fā)現(xiàn)淚膜脂質(zhì)層厚度可用于區(qū)分瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction, MGD)的嚴(yán)重程度，表明該技術(shù)可用于MGD的評估。Fu等[41]使用廣義線性模型對兩種不同的圖像分析方法進(jìn)行比較表明，這兩種技術(shù)之間存在高度相關(guān)性。

1.3瞼板腺成像淚膜脂質(zhì)層中瞼板腺分泌瞼脂形成，由于功能性瞼板腺數(shù)量減少和/或?qū)Ч茏枞麑?dǎo)致的瞼脂分泌減少是蒸發(fā)性DE和MGD的主要病因[42]。Koh等[43]根據(jù)從圖像中提取的特征訓(xùn)練SVM，該模型的敏感性為0.979，特異性為0.961。然而，與所有其他圖像分析方法相比，這種方法不是完全自動的，因為圖像在傳遞到系統(tǒng)之前需要手動操作。Koprowski等[44]在2016年提出了一種全自動的，能夠提供完全可重復(fù)的結(jié)果的算法，有助于自動量化瞼板腺。該方法比眼科醫(yī)生的判斷更快，靈敏度和特異性分別為0.993、0.975。2017年，Koprowski等[45]采用另一種自動方法將Bézier曲線擬合作為分析的一部分，敏感性為1.0，特異性為0.98。Xiao等[46]相繼應(yīng)用Prewitt算子、Graham掃描、碎片化和骨骼化算法進(jìn)行圖像分析，以量化瞼板腺。模型結(jié)果與兩名眼科醫(yī)生之間的一致性較高，Kappa值大于0.8，假陽性率較低(<0.06)。假陰性率為0.19，表明該方法遺漏了一些腺體。這項研究的一個相當(dāng)大的弱點是，只有15幅圖像用于模型開發(fā)，因此它可能無法在未納入的數(shù)據(jù)上很好地工作。Llorens-Quintana等[47]的研究中，使用Sobel算子、多項式函數(shù)、分段算法(fragmentation algorithm)和大津法(Otsu’s method)自動對MGD嚴(yán)重程度進(jìn)行分級。雖然該方法速度更快，但結(jié)果與臨床醫(yī)生的評估有顯著差異。Wang等[48]和Zhou等[49]使用CNN對瞼板腺萎縮進(jìn)行分級，識別瞼板腺缺失的區(qū)域，并在一組圖像中估計萎縮的百分比。模型預(yù)測與經(jīng)驗豐富的臨床醫(yī)生的比較表明，CNN(ResNet50架構(gòu))更優(yōu)越，證明AI技術(shù)對瞼板腺萎縮的自動評價是有效的。劉振宇等[50]通過改進(jìn)的mask勻光法對瞼板腺圖像進(jìn)行預(yù)處理，然后利用最小交叉熵和自適應(yīng)閾值分割法得到眼瞼圖像，再利用連通域?qū)崿F(xiàn)眼瞼圖像的提取，通過圖像處理后可準(zhǔn)確計算瞼板腺的面積占比，為干眼診斷提供重要依據(jù)。周奕文等[51]利用DL算法建立模型，檢測模型對瞼板腺識別及標(biāo)注的準(zhǔn)確性并計算瞼板腺缺失率，結(jié)果顯示模型評價每幅圖像的速度遠(yuǎn)快于臨床醫(yī)生。Khan等[52]的研究是唯一一項使用GAN結(jié)構(gòu)的，并在瞼板腺的紅外3D圖像上對其進(jìn)行了測試以評估MGD。新的自動化方法與兩名臨床醫(yī)生之間的Pearson相關(guān)系數(shù)分別為0.962和0.968，表現(xiàn)出良好的性能。Dai等[53]的研究中，利用CNN從120名受試者的瞼板腺成像中提取每一個MG并準(zhǔn)確計算形態(tài)學(xué)指數(shù)，然后評估總MGs的形態(tài)。盡管該研究中的受試者人數(shù)較少，但MG形態(tài)檢測的準(zhǔn)確性非常高(IoU=90.77，重復(fù)性=100%)。

AI系統(tǒng)可以快速量化瞼板腺萎縮的嚴(yán)重程度，并探索瞼板腺數(shù)量、萎縮程度及形態(tài)特征與瞼板腺功能之間的關(guān)系，從而評估干眼的嚴(yán)重程度。該方法在減少分析時間、提高干眼診斷效率以及幫助臨床專業(yè)知識有限的眼科醫(yī)生方面具有優(yōu)勢。

1.4裂隙燈檢查臨床常用裂隙燈觀察干眼患者的眼表情況，如眼紅分析、淚液淚河高度測量等，從而輔助診斷干眼亞型。Rodriguez等[54]的研究中利用自動化系統(tǒng)評估由干眼引起的眼部紅腫癥狀，收集裂隙燈下26例有干眼病史的受試者的眼紅圖像，使用Sobel算子提取圖像中代表眼睛紅腫強(qiáng)度和水平血管成分的特征，再訓(xùn)練多元線性回歸模型，根據(jù)提取的特征預(yù)測眼部紅腫，該系統(tǒng)的精度達(dá)到了100%。此外，淚河高度可以作為水液缺乏引起的干眼及蒸發(fā)性干眼的定量指標(biāo)[30]。Yang等[55]對裂隙燈圖像進(jìn)行分析時，預(yù)測的淚河高度與已建立的軟件方法(ImageJ)之間的Pearson相關(guān)性很高，介于0.626～0.847。淚河高度也可以使用CNN從角膜攝影圖像中估算出來[56]。自動機(jī)器學(xué)習(xí)系統(tǒng)的準(zhǔn)確率為82.5%，比有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生在有限的時間內(nèi)工作更有效、更一致。

1.5活體共焦顯微鏡活體共焦顯微鏡(invivoconfocal microscopy, IVCM)是一種有價值的非侵入性工具，用于檢查角膜神經(jīng)和角膜的其他特征[57-58]以輔助診斷干眼[59]。Chen等[60]應(yīng)用隨機(jī)森林和深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以很好地檢測和量化神經(jīng)纖維，檢測DE的AUC值為0.828[59]。Maruoka等[61]將高分辨率IVCM圖像也用于檢測阻塞性MGD，通過構(gòu)建并訓(xùn)練9種不同的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使用單一和集成深度學(xué)習(xí)模型，其所提出的CNN和整體DNN模型以及IVCM圖像能夠充分區(qū)分正常和功能失調(diào)的MGs，具有較高的靈敏度、特異性和AUC值。Aggarwal等[62]的研究中，IVCM圖像已被研究用于診斷不同程度的干眼的免疫細(xì)胞變化。廣義線性模型顯示，干眼患者和健康個體之間的樹突狀細(xì)胞密度和形態(tài)存在顯著差異，但不同的干眼亞組之間沒有顯著差異。呂健等[63]采用Res Net101 CNN構(gòu)建智能模型，經(jīng)交叉驗證，該模型識別真菌菌絲的準(zhǔn)確度為0.974，特異度為0.976，敏感度為0.971。結(jié)果表明該模型在識別多種IVCM圖像的角膜炎細(xì)胞中表現(xiàn)出良好的診斷效能，從而輔助診斷眼表炎癥引起的干眼。

IVCM可能是檢測早期免疫變化的有力工具，并可能輔助干眼的臨床檢查。雖然使用ML來解釋IVCM圖像的結(jié)果是有希望的，但在考慮臨床應(yīng)用之前，需要進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究來驗證這些發(fā)現(xiàn)。

1.6蛋白質(zhì)組學(xué)分析正常人的淚膜黏蛋白層包含至少4種主要黏蛋白和1 500多種不同的蛋白質(zhì)與肽[64]，這些蛋白可以維持角膜表面濕潤。蛋白質(zhì)組學(xué)可以對樣本中蛋白質(zhì)進(jìn)行定性和定量分析，明確黏蛋白層在干眼患者中發(fā)生的變化。

Grus等[65]比較了患有糖尿病、非糖尿病性和健康對照組的淚液蛋白。作者采用多元判別分析、k均值聚類分析，這兩個模型在預(yù)測所有三個類別時的準(zhǔn)確度都很低。然而，對干眼和非干眼的分類準(zhǔn)確率分別為72%和71%。在他們的另一項研究中，使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的淚液蛋白將受試者區(qū)分為健康或患有干眼，準(zhǔn)確率為89%[66]，判別分析的準(zhǔn)確率為71%。2005年，Grus等[67]將用于檢測最重要蛋白質(zhì)的判別分析和用于分類的DNN組合，結(jié)果具有高準(zhǔn)確性、敏感性和特異性，其中人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的特異性和敏感性為90%。Jung等[68]采用基于模塊化分析的網(wǎng)絡(luò)模型來描述與干眼相關(guān)的免疫和炎癥反應(yīng)相關(guān)的淚液蛋白質(zhì)組。在這項研究中，研究了干眼患者的淚液和淚液模式。由于只包括10例受試者，該研究應(yīng)在更大的患者隊列中進(jìn)行，以驗證結(jié)果。

1.7OCT 傅立葉域OCT顯示干眼角膜上皮的厚度常比正常角膜上皮薄[69]。Kanellopoulos等[70]開發(fā)了一個線性回歸模型，以尋找使用眼前段光學(xué)相干斷層掃描(AS-OCT)測量的角膜上皮厚度與干眼之間可能存在的相關(guān)性。Fujimoto等[71]使用多變量回歸分析比較AS-OCT和Pentacam測量的中央角膜上皮厚度和最薄角膜上皮厚度方面的差異，研究發(fā)現(xiàn)用于測定角膜上皮厚度的儀器類型會影響結(jié)果。Stegmann等[72]分析了健康受試者的OCT圖像，以自動檢測淚河高度。使用5倍交叉驗證對兩種不同的CNN進(jìn)行訓(xùn)練和評估。將模型檢測到的淚河高度與經(jīng)驗豐富的分級員的評估進(jìn)行比較。最佳CNN的平均準(zhǔn)確率為99.95%，敏感性為0.9636，特異性為0.9998。

1.8淚液滲透壓測量淚液滲透壓增高是公認(rèn)的干眼發(fā)病機(jī)制之一。Cartes等[73]基于該測試研究了機(jī)器學(xué)習(xí)在檢測干眼淚液滲透壓測量中的應(yīng)用，比較了四種不同的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，其中Logistic回歸模型的準(zhǔn)確率為85%。然而，由于模型是在相同的數(shù)據(jù)上訓(xùn)練和測試的，報告的結(jié)果無法代表模型對新數(shù)據(jù)的檢測結(jié)果。

2局限性與挑戰(zhàn)

AI可以提高干眼診斷的效率、準(zhǔn)確性和客觀性，有可能成為干眼診斷的有用輔助工具，然而，成功將AI應(yīng)用于干眼診斷仍具有很多局限性：(1)所有這些研究中的干眼受試者數(shù)量偏少，用于模型開發(fā)的圖像數(shù)量有限，導(dǎo)致AI模型容易對干眼患者的數(shù)據(jù)過度擬合，因此在考慮臨床應(yīng)用之前，需要在更多干眼患者上進(jìn)行測試，并根據(jù)外部數(shù)據(jù)測試模型。(2)大多研究通過選取干眼患者檢查中的高質(zhì)量圖像在學(xué)習(xí)模型上進(jìn)行驗證[33,51,56]，而現(xiàn)實篩選程序中圖像質(zhì)量參差不齊，因此可能會導(dǎo)致對算法性能的高估。且大多數(shù)納入的研究沒有報告不可測量的圖像。鑒于上述局限性，AI在干眼診斷中的實際應(yīng)用將需要大量的努力，需要制定數(shù)據(jù)采集標(biāo)準(zhǔn)、真正的外部驗證和可行性論證。(3)由于各地醫(yī)院不一定使用相同的數(shù)據(jù)平臺，使得跨醫(yī)院利用人工智能診斷干眼面臨阻礙，因此，干眼領(lǐng)域應(yīng)該有一個通用的、集中的、公開可用的數(shù)據(jù)集，用于測試和評估。這些過程的共同標(biāo)準(zhǔn)將提高研究的再現(xiàn)性和可比性。(4)成功將AI用于臨床上干眼的診斷可以帶來長期效益，尤其是對低收入人群，主要包括醫(yī)療效率、可訪問性、可擴(kuò)展性以及減少支出。為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，還需要解決幾個挑戰(zhàn)，包括數(shù)據(jù)的道德管理、保證安全和隱私、展示臨床上可接受的性能、提高對不同類型干眼人群的兼容性，以及提高用戶接受度。(5)在眼科應(yīng)用人工智能的人群中，大多數(shù)受訪者對眼科人工智能持完全接受態(tài)度。此外，也有部分受訪者對眼科人工智能的醫(yī)學(xué)倫理表示擔(dān)憂。Nguyen等[74]描述了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)致錯誤分類的過程。從這個角度來看，人工智能確實可以有效地執(zhí)行任務(wù)，但在這個過程中，一定程度的人工干預(yù)是必不可少的。如何讓醫(yī)務(wù)工作者信任這些系統(tǒng)并決定在臨床上使用這些系統(tǒng)輔助診斷干眼亞型也是未來要解決的問題之一[75]。這需要更多的研究來證明其單獨(dú)或組合的診斷能力。未來的研究應(yīng)側(cè)重于識別和測量最利于DED診斷的參數(shù)。

3展望

AI輔助干眼的自動篩查和診斷事實上已經(jīng)達(dá)到了與臨床專家相當(dāng)?shù)母呔龋瑴p少了干眼檢查過程中數(shù)據(jù)量化的模糊性，最終有助于眼科醫(yī)生了解處于DE任何階段的患者，并對其進(jìn)行及時檢測和個性化治療。AI模型利用DL檢測干眼的優(yōu)點是，在分析之前不需要人工從圖像中提取特征，而是由模型自動執(zhí)行。此外，由于ML模型的分析基于客觀測量，它可以進(jìn)一步幫助改進(jìn)干眼患者圖像采集和開發(fā)新的生物識別技術(shù)，促進(jìn)利用干眼客觀指標(biāo)的臨床試驗的推進(jìn)。盡管在AI模型開發(fā)、臨床測試和標(biāo)準(zhǔn)化方面仍需要大量工作，但是AI模型通過自動化實現(xiàn)了數(shù)據(jù)采集速度和精度的提高，從而可以制定更客觀的干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)，這可能有助于早期發(fā)現(xiàn)和更有效地治療干眼，從而改善患者的生活質(zhì)量。

展望未來，人工智能系統(tǒng)無疑將在干眼的診斷領(lǐng)域中發(fā)揮關(guān)鍵作用，顯示出緩解醫(yī)療系統(tǒng)負(fù)擔(dān)過重問題的巨大潛力。為探索神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對臨床干眼診療工作的輔助作用，我們還需要做出更多的努力。