基于聚類分析法對高穎教授辨治失眠藥癥規(guī)律的探析

遲 輝，高 穎

（北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京，100700）

失眠在中醫(yī)學稱之為“不寐”，是當今社會的常見病癥，嚴重影響人們的學習工作和生活質(zhì)量。目前，對失眠辨治經(jīng)驗的研究多集中在藥物規(guī)律探索［1，2］或方藥療效觀察［3-7］等方面，對藥癥關(guān)系研究較少。中醫(yī)的辨證論治是包含“癥-機-治-方-藥”等元素在內(nèi)的思維路徑，藥癥之間隱含了“病機-治法-組方”等重要的辨治信息，是中醫(yī)師思辨過程和診療經(jīng)驗的體現(xiàn)，藥癥之間具有內(nèi)在的對應關(guān)系，但這種關(guān)系多以一種隱性知識［8］的形式存在，需要借助適宜的分析方法進行挖掘。因此，本研究運用系統(tǒng)聚類方法，對藥癥數(shù)據(jù)進行聚類分析，以歸納醫(yī)師辨治失眠的主要規(guī)律，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料

全部病例資料來自北京中醫(yī)大學東直門醫(yī)院高穎教授門診病例數(shù)據(jù)庫，采用觀察性病例系列研究設計，選取2015 年5 月～2019 年4 月期間的所有失眠患者的病例資料，共納入患者204 例（349 診次），其中女性135 例（66.2%），236 診次（67.6%）；患者年齡（51.2±14.1）歲；病程最短1 個月，最長48年，中位病程2.5 年。

1.2 納排標準

納入標準：（1）以失眠為主訴且第一診斷為失眠的患者；（2）年齡在18 周歲以上；（3）患者病案書寫完整，包括人口學特征、主訴與病史、四診信息、治療方案。排除標準：（1）診斷或病史記錄中，合并尚未得到有效控制的、妨礙睡眠的其他器質(zhì)性病變，如神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病、嚴重呼吸循環(huán)系統(tǒng)疾病、嚴重疼痛、嚴重精神障礙等疾?。唬?）孕期或哺乳期的患者。

1.3 方法

1.3.1 數(shù)據(jù)采集 從門診病例數(shù)據(jù)庫中篩選符合研究標準的病例，將患者一般資料和診療信息導出為Excel 文件。該結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)庫由隨診醫(yī)師同步錄入，包含了患者完整的診療信息，庫內(nèi)有原始病歷及處方的影像存檔，數(shù)據(jù)存疑時可調(diào)閱原始資料查對。

1.3.2 數(shù)據(jù)預處理 參照業(yè)內(nèi)相關(guān)標準和共識［9-11］等制定預處理規(guī)則，對癥狀及藥物名稱進行統(tǒng)一、規(guī)范。如舌紅、舌質(zhì)紅、舌偏紅統(tǒng)一為舌紅；大便溏、大便稀、大便不成形統(tǒng)一為便溏；旱蓮草、墨旱蓮統(tǒng)一為墨旱蓮；生龍牡拆分為生龍骨、生牡蠣。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 頻數(shù)分析

2.1.1 癥狀頻數(shù) 本研究將失眠的癥狀分為主訴癥狀（以下簡稱主癥）、伴隨癥狀（以下簡稱次癥）和舌脈表現(xiàn)（以下簡稱舌脈）3 類，共涵蓋失眠各類癥狀表現(xiàn)139 種，其中主癥6 種（表1），次癥107 種，舌脈26 種。結(jié)合臨床，次癥及舌脈信息對證候特征的提示意義更顯著，因此本研究以次癥與舌脈信息為主進行合并分析。選取出現(xiàn)頻率在10%以上（頻數(shù)≥35 次）的次癥及舌脈共計35 種，其中次癥21 種（表2），舌脈14 種（表3）。

表1 失眠主癥頻次分布Tab 1 The frequency distribution of insomnia primary symptoms

表2 失眠次癥頻次分布Tab 2 The frequency distribution of insomnia secondary symptoms

表3 失眠舌脈頻次分布Tab 3 The frequency distribution of insomnia tongue vein

2.1.2 藥物頻數(shù) 共涵蓋中藥186 種，其中出現(xiàn)頻率＞10%（頻數(shù)＞35 次）的中藥共40 味（表4），其中前10 位（頻數(shù)＞120 次，頻率＞34%）的中藥依次為：酸棗仁、合歡皮、生龍骨、生牡蠣、丹參、柴胡、五味子、首烏藤、當歸、珍珠粉。

表4 前40 味中藥頻次分布Tab 4 The frequency distribution of the top 40 traditional Chinese medicines

2.2 聚類分析

2.2.1 癥狀聚類 對出現(xiàn)頻次＞10%的35 種癥狀（含舌脈）進行聚類分析，采用系統(tǒng)聚類法中的Ward聯(lián)接法，度量標準選用二分類的平方Euclidean 距離，得到以下7 類癥狀組群（圖1）：C1：少苔、胸悶、雙目干澀、手足心熱、尿頻、頭暈、耳鳴、脈沉；C2：脈細、舌暗、苔薄；C3：抑郁、健忘、舌紅、多汗、煩躁、苔黃；C4：苔膩、乏力、脈滑；C5：焦慮、脈數(shù)、口干、口苦；C6：脈弦；C7：便溏、心悸、舌尖紅、頭痛、疲倦、頭昏沉、情緒低落、舌體胖大、舌邊齒痕、納差。

圖1 癥狀聚類樹狀圖Fig 1 Tree diagram of symptom clusters

2.2.2 藥物聚類 將出現(xiàn)頻率在10%以上（頻數(shù)＞35 次）的40 味藥物進行系統(tǒng)聚類，得到以下6 類藥物組群（圖2）。F1：川楝子、枸杞子、北沙參、麥冬、生地、知母、百合；F2：五味子、當歸、首烏藤；F3：竹茹、枳實、茯苓、太子參、荷葉、琥珀粉、遠志、枳殼、炙甘草、蓮子心、煅磁石、女貞子、墨旱蓮、郁金、香附；F4：梔子、丹皮、生白術(shù)、炒白術(shù)、白芍、茯神、珍珠粉；F5：生龍骨、生牡蠣、酸棗仁、合歡皮、丹參；F6：黃芩、半夏、柴胡。

圖2 藥物聚類樹狀圖Fig 2 Tree diagram of drug clusters

3 討論

3.1 癥狀聚類分析

C1 集：少苔、雙目干澀、手足心熱提示陰虛，多以肝腎陰虛為主；尿頻、頭暈、耳鳴等癥狀亦常見于肝腎陰虛之證；脈沉多提示里證。該癥集提示的核心病機為陰虛，如《景岳全書·不寐》云：“真陰精血不足，陰陽不交，而神有不安其室耳”；《古今醫(yī)統(tǒng)大全·不寐候》亦言：“有因腎水不足，真陰不升而心陽獨亢，亦不得眠?！?/p>

C2 集：細脈主氣血兩虛，諸損虛勞。單純的薄苔多為正常苔象，或介于少苔與常苔之間，臨證中多見合并其他舌象；舌暗者，主瘀象，常見于血瘀證，研究發(fā)現(xiàn)臨床中許多頑固性失眠常與血瘀有關(guān)［12，13］。脈細、舌暗、苔薄主要提示虛、瘀為主的病機，聚類圖顯示該項集與C1 集具有一定組間的相關(guān)性，兩項集綜合分析共同反映了陰虛或氣陰兩虛的病機，并提示應當對血瘀加以重視，臨床中因虛致瘀或虛久夾瘀均是常見的。

C3 集：舌紅、多汗、煩躁、苔黃是熱證的主要表現(xiàn)，如心經(jīng)有熱、肝郁化熱、痰熱上擾等，以實熱多見，部分陰虛內(nèi)熱患者亦可見上述諸癥，故聚類圖提示該癥集與C1、C2 的集合具有一定關(guān)聯(lián)性。

C4 集：苔膩、脈滑主提示痰濕之病機。痰濁壅盛，阻礙氣機，營衛(wèi)之氣出入失常故見失眠；濕性黏濁，更易困脾，脾失健運，清氣不升，機體失養(yǎng)，故見乏力。

C5 集：焦慮、口干、口苦組合主要反映少陽證候，如《傷寒論》第263 條云：“少陽之為病，口苦，咽干，目眩也”，有學者［14］認為失眠癥的病機與少陽樞機不利密切相關(guān)，應從少陽論治，治宜和解少陽，調(diào)達樞機。少陽經(jīng)證多與肝膽相關(guān)，邪犯少陽，膽火內(nèi)郁，樞機不利，易見上述癥狀。弦脈亦主肝膽，聚類圖提示該癥狀集與C6 集之脈弦的組間關(guān)聯(lián)較強。有學者認為小柴胡湯治療失眠臨床選方的關(guān)鍵為脈弦、口苦、口干、便干、煩躁。脈數(shù)多提示熱證，在肝膽病癥中多見于肝郁化熱、氣郁化火等證［15］。本項集主要反映肝郁及少陽不利的核心病機。

C6 集：弦脈在脈象中出現(xiàn)頻次最高。弦脈是肝膽病之主脈，肝主疏泄而調(diào)節(jié)情志活動，情志失調(diào)與失眠密切相關(guān)［16］，故弦脈在失眠中最常見。其次，弦脈亦主痰飲、痛癥，樹狀圖顯示該癥集與C4、C5 均有組間相關(guān)性，常與痰濕證、熱證并見，綜合脈象多表現(xiàn)為弦滑、弦數(shù)或弦滑數(shù)等。

C7 集：舌體胖大與舌邊齒痕多伴隨出現(xiàn)，二者與疲倦、便溏、納差等癥多提示中焦不足，脾胃虛弱。脾氣虛弱，清陽不升，或脾虛濕困，濕邪蒙竅，均可出現(xiàn)疲倦、頭昏沉。情緒低落常見于肝氣不舒、肝郁氣滯之證；肝郁甚者易于化熱，故可見舌尖紅等熱象。該項集整體反映了以肝郁、脾虛為主的核心病機。

綜上，癥狀分析提示陰虛、內(nèi)熱、肝郁、氣滯、脾虛、痰盛是醫(yī)師辨證失眠的核心病機。

3.2 藥物聚類分析

F1 集：主要由清熱養(yǎng)陰藥組成，其中生地清熱涼血，補腎益陰；北沙參、麥冬、枸杞子、百合滋補肝腎，養(yǎng)陰生津，川楝子清瀉肝熱，知母清熱除煩，諸藥共奏養(yǎng)陰清熱之功。

相類方：一貫煎、百合地黃湯、百合知母湯。百合地黃湯原為治療百合病之心肺陰虛內(nèi)熱證的常用方劑，現(xiàn)代亦作為治療失眠常用方，實驗研究［17］表明百合地黃湯發(fā)揮治療失眠的作用與調(diào)節(jié)大鼠體內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA 和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)Glu的含量密切相關(guān)。一貫煎滋養(yǎng)肝腎，疏肝清熱；百合知母湯補虛清熱，養(yǎng)陰潤燥，以上3 方皆為養(yǎng)陰清熱之代表方，多個臨床研究［18-21］顯示以上方劑對陰虛火旺型失眠具有良好效果。

F2 集：由養(yǎng)心安神、養(yǎng)血活血、補腎寧心藥物組成，聚類圖提示該集與F1 集有組間關(guān)聯(lián)較明顯，可合并分析。其中，當歸補肝血而養(yǎng)肝陰，與F1 中川楝子等5 味藥物共同組成一貫煎；首烏藤養(yǎng)心安神；五味子收斂固澀，補腎寧心，共同發(fā)揮滋陰、補腎、養(yǎng)血、安神之效。

F3 集：藥物最多，由鎮(zhèn)驚安神、行氣化痰、疏肝解郁、滋陰、補氣等藥物共同構(gòu)成，其中竹茹、枳實、茯苓理氣化痰健脾，為溫膽湯主藥，主治痰盛之證；枳實、枳殼行氣健脾；太子參、炙甘草補氣，荷葉升提清氣，蓮子心清心安神，女貞子與旱蓮草為二至丸組成，也是常用的滋陰藥對；郁金與香附相須為用，為疏肝理氣解郁之常用對藥，二藥與枳實、枳殼、荷葉等行氣之品共同調(diào)暢氣機，以助神安。該項集中行氣、理氣藥物較集中，既能疏肝解郁，更在調(diào)節(jié)氣機之升降出入，反映出醫(yī)師對調(diào)暢氣機的重視。

相類方：溫膽湯、四逆散、二至丸。溫膽湯理氣化痰，清膽和胃，善治膽胃不和及痰擾之證，該證為不寐常見病機，如《張氏醫(yī)通·不得臥》云：“脈滑數(shù)有力不得臥者，中有素滯痰火，此為胃不和則臥不安也”。四逆散疏肝解郁，調(diào)和肝脾，適用于肝郁氣滯、肝脾不和之失眠。現(xiàn)代藥理研究［22］發(fā)現(xiàn)，四逆散及其單味藥物均具有一定改善睡眠障礙的作用，其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)主要為柴胡皂苷、橙皮苷、甘草次酸等，可作用于大鼠或小鼠的前額皮層、丘腦、海馬區(qū)等，主要作用機制為提高腦脊液中5-羥色胺含量以及延長慢波睡眠等。二至丸具有補益肝腎、滋陰養(yǎng)血之功，適用于肝腎陰虛或陰虛火旺之證。

F4 集：由清熱、益氣、健脾、安神類藥物組成。其中梔子、丹皮清熱，生白術(shù)、炒白術(shù)健脾益氣止瀉，茯神安神且健脾，白芍養(yǎng)血柔肝，共同針對脾虛血弱之病機，如《類證治裁·不寐》曰：“思慮傷脾，脾血虧損，經(jīng)年不寐”。珍珠粉重在平肝、定驚，以助安神，為高師鎮(zhèn)驚安神常用藥物。該項集諸藥共達益氣健脾、清熱安神之功，適用于脾虛為主之失眠。

相類方：逍遙散、丹梔逍遙散?，F(xiàn)代臨床研究發(fā)現(xiàn)逍遙散類方對肝郁氣滯型、肝郁脾虛型、肝郁化火型失眠均有療效，能夠明顯提高睡眠質(zhì)量，改善臨床癥狀，值得臨床應用［23，24］。實驗研究提示其作用機制可能是通過激活PI3K/Akt/mTOR 信號通路，從而達到調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)治療失眠的目的［25］。

F5 集：以安神藥物為主，其組成具有重鎮(zhèn)、養(yǎng)心、活血、解郁等功效。其中，酸棗仁甘酸質(zhì)潤，寧心安神、養(yǎng)肝、斂汗生津，為安神要藥，應用頻率居首，達90%以上。《本草匯言》謂之“斂氣安神”；《別錄》言其“主煩心不得眠”，臨床多用于虛煩不眠、驚悸多夢、體虛多汗等癥；《金匱要略》中亦以酸棗仁湯主治“虛煩虛勞不得眠”?，F(xiàn)代藥理研究［26］顯示，酸棗仁皂苷類成分在鎮(zhèn)靜安神和治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有顯著活性。丹參、合歡皮活血解郁，生龍骨、生牡蠣平肝潛陽、重鎮(zhèn)安神，酸棗仁養(yǎng)心安神，諸藥共作活血解郁、養(yǎng)心安神之效。

結(jié)合頻次分析結(jié)果，該項集的丹參、酸棗仁、生龍骨、生牡蠣、合歡皮5 味藥物使用頻次最高，應用頻率均達65%以上，頻數(shù)分析與聚類分析結(jié)果合參，可以認為該組方是醫(yī)師治療失眠常用的經(jīng)驗方，反饋醫(yī)師后得到本人確認。該方為高穎教授師承自董建華院士治療失眠經(jīng)驗方丹參棗仁飲［27］，原方尚有首烏藤、柏子仁二藥，整方藥性平和，兼顧多種病機，藥簡而專，臨床應用多年，療效頗佳。聚類圖顯示該組集與其他藥物組集的關(guān)聯(lián)性較弱，結(jié)合該組方之藥性分析，提示該組方可以獨立應用。

F6 集：由疏肝、清熱、化痰藥組成，柴胡疏肝透邪解郁，半夏化痰降逆和中，與柴胡一升一降共同調(diào)暢氣機；黃芩善清上焦之火，以消上擾心神之熱，三者多共見于小柴胡湯中。聚類圖提示該項集與F5 集具有一定組間相關(guān)性，與F5 集中的生龍骨、生牡蠣多共見于柴胡加龍骨牡蠣湯。

相類方：小柴胡湯、柴胡加龍骨牡蠣湯。二方均以和解為主，皆有條達肝氣、解郁安神之效，小柴胡湯偏于調(diào)和疏解，柴胡加龍骨牡蠣湯偏于和解鎮(zhèn)靜，均適用于少陽樞機不利之證。有文獻研究［15］顯示小柴胡湯治療失眠癥的病機為少陽膽熱內(nèi)郁，熱擾心神，臨床選方的關(guān)鍵為脈弦、口苦、口干、便干、煩躁；古方多配伍清熱藥，現(xiàn)代多配伍安神藥。多項Meta 分析［28，29］也顯示柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療失眠具有較好的臨床療效和安全性。臨床研究［30］提示柴胡加龍骨牡蠣湯治療氣郁質(zhì)失眠療效顯著，并能改善焦慮、抑郁狀態(tài)，控制失眠癥狀。

藥物的綜合應用是治法的體現(xiàn)，高頻藥物中行氣理氣藥物的應用頻次較高，反映出醫(yī)師對調(diào)暢氣機的重視。臨證中，醫(yī)師對心火旺者，常加蓮子心清心安神；對清陽不升伴便溏或頭暈者，常加荷葉升提清氣以助止瀉，并與理氣藥物共同調(diào)暢氣機；心氣虛者常用甘平之太子參平補心氣，較少應用黃芪、人參等以防溫燥化火；珍珠粉為安神常用，對失眠重者，常易為琥珀粉、或加磁石等重鎮(zhèn)之品以增強安神效力。

綜上，藥物分析提示安神、滋陰、清熱、疏肝、化痰、行氣、健脾是醫(yī)師治療失眠的核心治法。值得注意的是，聚類分析屬于無監(jiān)督學習，其算法的原理是按照類間距離的不同來計算相似程度或親疏程度，因此雖然多個方劑可含有同一味藥，但該藥只能聚集在某一個項集中，不可能出現(xiàn)在多個項集內(nèi)，但不能排除與其他項集無關(guān)聯(lián)意義。例如柴胡雖然出現(xiàn)在F6 項集中，但作為四逆散、逍遙散等方之主藥，應與F3、F4 等項集的藥物之間也具有密切相關(guān)性。

3.3 藥癥聚類對應規(guī)律

癥狀反映病機，藥物揭示治法，根據(jù)癥狀聚類和藥物聚類結(jié)果，結(jié)合專業(yè)知識，發(fā)現(xiàn)多數(shù)癥狀群和藥物群之間有較為顯著的對應性，進一步分析提煉得到五類藥癥組群的對應關(guān)系（癥狀集?藥物集），揭示了藥癥之間“病機-治法-類方”的隱性信息，反映出醫(yī)師診療失眠5 種主要的辨治規(guī)律。分別為：（1）C1 and C2 ?F1 and F2，適用于陰虛內(nèi)熱者，以滋補肝腎、養(yǎng)陰清熱為法，常用類方為一貫煎、二至丸、百合地黃湯、百合知母湯；（2）C3 ?F1，適用于實熱上擾者，以清熱養(yǎng)陰為主要治法，常用百合地黃湯合百合知母湯加減；（3）C4 ?F3，痰濁壅盛者，化痰理氣和胃為法，常用溫膽湯類方，包括柴芩溫膽湯、黃連溫膽湯等；（4）：C5 and C6 ?F6 and F5，肝郁氣滯，或少陽不利，或肝脾不調(diào)者，以疏肝解郁、和解少陽、調(diào)和肝脾為法，常用類方為四逆散、小柴胡湯、柴胡加龍骨牡蠣湯；（5）：C7 ?F4，肝郁脾虛，或肝郁化熱者，治宜疏肝健脾，解郁清熱，常用類方為逍遙散或丹梔逍遙散。此外，藥物組群F5 集所代表的醫(yī)師經(jīng)驗方，其組成性味平和，療效較好，可與其他藥物類集合用，對失眠的各類臨床癥狀具有較為廣泛的適用性。最后，為確定以上數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的準確性，遵循“人機結(jié)合、以人為主”的原則［31］，上述分析結(jié)果經(jīng)過反饋后得到醫(yī)師本人認可。

綜上所述，本研究應用聚類分析法對高穎教授辨治失眠的藥癥規(guī)律進行了探析，發(fā)掘出了醫(yī)師的經(jīng)驗用方，并通過藥癥聚類的對應分析，探索了藥癥之間隱含的“病機、治法、類方”的辨治信息，得到了醫(yī)師辨證論治失眠的核心思路和主要規(guī)律。以上方法可為中醫(yī)經(jīng)驗挖掘的方法運用提供參考，分析結(jié)果可為失眠的臨床診治提供有益借鑒。