補脾益腸丸治療潰瘍性結腸炎的系統(tǒng)評價與Meta 分析

邢瀟瀟，郭建波，李華山

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis）是主要發(fā)生于直腸和左半結腸的炎癥性腸病，臨床表現(xiàn)為腹痛腹瀉、黏液膿血便、里急后重；其內鏡下可見腸黏膜潰瘍，病理證據則顯示中性粒細胞和淋巴細胞浸潤。作為患病率較高的全球性疾病之一，潰瘍性結腸炎的患者仍在持續(xù)增加［1］。腸-腦軸與心理障礙易對潰瘍性結腸炎患者產生雙向影響，形成惡性循環(huán)［2］。且長期患病更易引起結直腸癌的發(fā)生［3］。目前，西醫(yī)臨床治療方法主要分為藥物治療和結腸切除術［4］。諸如腸道特異性抗整合素、抗白介素-12、抗白介素-23 等藥物為潰瘍性結腸炎患者提供了治療選擇，但仍存在患者需行結腸切除術，意味著承受巨大的精神及經濟負擔［5］。故亟需療效佳、副作用小及患者接受度廣的治療方法應用于臨床。

中醫(yī)通過辨證論治方法，已不乏收效顯著的臨床證據，且中成藥作為服用方便的劑型，目前已在臨床廣泛應用。潰瘍性結腸炎的病機以脾虛不運、虛實夾雜為主。中成藥補脾益腸丸具有補中益氣、健脾和胃和澀腸止瀉的功效。臨床已相繼報道了補脾益腸丸治療潰瘍性結腸炎的療效［7-14］，但尚缺乏循證醫(yī)學的證據支持。本研究旨在通過系統(tǒng)評價與Meta 分析，探索補脾益腸丸治療潰瘍性結腸炎的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

電子檢索中英文數(shù)據庫：中國知網期刊全文數(shù)據庫（CNKI）、維普數(shù)據庫（VIP）、萬方數(shù)據庫（WANGFANG）、PubMed、Embase 數(shù)據庫。檢索時間范圍為各數(shù)據庫建庫開始至2020 年5 月。運用MeSH 主題詞與自由檢索詞結合的檢索方式：（1）選取疾病檢索詞：潰瘍性結腸炎（中文檢索包括潰瘍性結腸炎、炎癥性腸??；英文檢索包括inflammatory bowel disease、ulcerative colitis、ulcerative colitis type、colitis gravis）；（2）選取干預檢索詞（中文檢索包括補脾益腸丸、補脾益腸等；英文檢索包括Chinese herbal medicine、Chinese herb、Chinese medicine、TCM 等）；（3）選取研究類型檢索詞（中文檢索包括隨機、對照、臨床、研究；英文檢索包括randomized controlled trial、controlled clinical trial、placebo、randomly 等）；（4）將以上3 項內的檢索詞用“或”連接，3 項間的檢索詞用“和”連接。根據檢索策略對4 個數(shù)據庫進行檢索。PubMed 數(shù)據庫檢索策略如下，其他數(shù)據庫檢索采用相同方法。

1.2 納入標準

（1）研究類型為臨床隨機對照試驗，出版狀態(tài)無限制，語言為中文或英文；（2）研究中納入的患者需符合潰瘍性結腸炎的診斷標準［6］，且年齡大于等于18 周歲；（3）研究的干預方式以口服補脾益腸丸或聯(lián)合常規(guī)治療；（4）結局指標包括：Mayo 腸鏡分級法的結腸黏膜癥狀評分、總有效率、不良反應總發(fā)生率、臨床癥狀積分、復發(fā)率。

1.3 排除標準

（1）與治療潰瘍性結腸炎無關的研究；（2）重復性文獻（包括發(fā)表在不同期刊或會議論文中的相同文獻、中英文期刊發(fā)表內容相同的文獻以及原始數(shù)據相同的文獻）；（3）非中文或非英文語言的文獻；（4）內容質量不佳的文獻，包括研究設計不嚴謹，觀察組合用其他口服中藥方劑等。

1.4 結局指標評價方法

（1）根據《潰瘍性結腸炎中西醫(yī)結合診療共識意見（2017 年）》，臨床療效指數(shù)：治愈：療效指數(shù)≥95%；顯效：療效指數(shù)≥70%；有效：療效指數(shù)≥30%；無效：療效指數(shù)＜30%。

（2）根據2002 年《中藥新藥臨床研究指導原則》，臨床療效評價：顯效：體征及病癥均消失，大便轉為軟便，通過結腸鏡查看患者原潰瘍處復原，無出血點；有效：體征及病癥減輕，黏液便，通過結腸鏡查看患者仍有潰瘍處，有出血點；無效：體征及病癥與治療前比較無變化，通過結腸鏡查看患者潰瘍處與治療前無差別。

（3）根據Mayo 腸鏡分級法，腸鏡分級評分：Ⅰ級（0 分），正?；驘o活動性病變；Ⅱ級（3 分），紅斑、血管紋理減少、輕度易脆；Ⅲ級（6 分），明顯紅斑、血管紋理缺乏、易脆、糜爛；Ⅳ級（9 分），自發(fā)性出血，潰瘍形成。

（4）根據2002 年《中藥新藥臨床研究指導原則》，臨床癥狀積分：無癥狀（0 分）、輕度（2 分）、中度（4 分）和重度（6 分）。

1.5 質量評價標準

根據Cochrane 協(xié)作網的偏倚風險評估工具對納入的研究進行偏倚風險評估包括（1）隨機序列的產生；（2）分配隱藏；（3）研究者和受試者盲法；（4）研究結局盲法；（5）結局數(shù)據完整性；（6）研究結果的選擇性報告；（7）其他偏倚來源。由兩名研究人員按照納入標準、排除標準獨立完成文獻的篩選及數(shù)據提取工作，對有分歧的文獻由第三位研究人員確認是否納入，最后形成判定結果。根據GRADE分級對各結局指標進行等級質量評估。

1.6 統(tǒng)計學處理

采用Stata16.0 軟件進行Meta 分析：（1）由于各研究可能因藥物具體用量不同或干預治療周期不同而受影響，故選用隨機效應模型；（2）對納入文獻的結果使用Q統(tǒng)計和I2進行臨床異質性檢驗，若P＜0.1，I2＞50%，各研究間存在異質性較大；（3）連續(xù)性變量采用Cohen′s d 和95%CI表示，二分類變量采用相對危險度RR（relative risk）和95%CI表示；（4）二分類變量通過L′Abbe 圖進行異質性檢驗；（5）若研究間存在明顯異質性，則進行敏感性分析，排除導致異質性的研究再進行Meta 分析；（6）根據部分結局指標的項目分類，對納入的研究進行亞組分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過初次檢索共收錄391 篇文獻，經過篩除重復發(fā)表或數(shù)據相同的文獻后獲得290 篇；繼而通過標題或摘要篩除不符合文獻261 篇，剩余29 篇文獻；最終進行全文篩查，共納入8 篇文獻；詳細篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flowchart of literature screening

2.2 納入文獻的一般特征

本研究共納入8 項研究，涉及中文文獻8 篇［7-14］，總計835 例患者，其中觀察組418 例患者，對照組417 例患者；發(fā)表年份包括2010～2019 年，研究時間最短為30 d，最長為4 個月，單個樣本量范圍在56～218 例。納入研究的觀察組均在補脾益腸丸的基礎上合用常規(guī)療法。5 項結局指標（包括不良反應事件）均在納入的研究報道，各項研究的基本信息見表1。

表1 納入文獻的基本信息Tab 1 Basic information of included literature

2.3 文獻質量評價

在納入的8 項研究中，2 項研究［8，10］隨機方法采用隨機數(shù)字表法，評價低偏倚風險，1 項研究［7］采用就診順序分組，評價為高偏倚風險。5 項研究［9，11-14］對隨機序列產生方法未明確描述。2 篇文獻［12，14］提及隨訪復發(fā)情況，2 篇文獻［7，13］報道不良反應總發(fā)生率。納入的8 篇文獻均未提及盲法，分配隱藏描述不清楚。風險偏倚見圖2。GRADE 分級評價結果見表2。

表2 補脾益腸丸與常規(guī)治療組的GRADE 分級評價Tab 2 GRADE evaluation of Bupi Yichang pills and routine treatment group

圖2 風險偏倚圖Fig 2 Risk bias diagram

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 Mayo 腸鏡分級法的結腸黏膜癥狀評分 2 項研究［8，9］報道，結腸黏膜癥狀評分，Meta 分析結果表明，各研究間無明顯異質 性［Q（1）=0.22，P=0.64，I2=0.00%］。森林圖見圖3。

圖3 Mayo 腸鏡分級法結腸黏膜癥狀評分Meta 分析森林圖Fig 3 Meta-analysis forest plot of Mayo colonoscopy grading method for colonic mucosal symptom score

2.4.2 總有效率 8 項研究［7-14］報道了治療后的總有效率，亞組分析表明，各研究間無明顯異質性（補脾益腸丸vs.柳氮磺胺吡啶Q（2）=1.12，P=0.57，I2=0.00%；補脾益腸丸vs.美沙拉嗪緩釋顆粒Q（1）=0.10，P=0.75，I2=0.01%），Q（4）=3.42，P=0.49，I2=17.67%，治療組療效顯著優(yōu)于對照組。Egger 檢驗結果表明可能不存在發(fā)表偏倚（β1=1.82，SE ofβ1=1.113，Z=1.63，P=0.102 8＞0.05）。見圖4。異質性檢驗L′Abbe 圖和漏斗圖見圖5。

圖4 總有效率森林圖Fig 4 Forest map of the total effective rate

圖5 總有效率L’Abbe 圖和漏斗圖Fig 5 L’Abbe diagram and funnel diagram of the total effective rate

2.4.3 臨床癥狀積分 2 項研究［8，9］報道了患者臨床癥狀積分，Meta 分析結果表明，異質性檢驗結果發(fā)現(xiàn)各組間存在明顯異質性［Q（9）=29.73，P=0.00，I2=70.71%］，亞組分析顯示，試驗組對于減輕乏力、膿血便、腹痛、里急后重均優(yōu)于對照組，森林圖見圖6。

圖6 臨床癥狀積分Meta 分析森林圖Fig 6 Meta-analysis forest diagram of clinical symptom score

2.4.4 不良反應 2 項研究［7，13］報道不良反應總發(fā)生率，Meta 分析結果表明，補脾益腸丸治療潰瘍性結腸炎的不良反應總發(fā)生率與常規(guī)療法治療比較，不良反應事件發(fā)生率少于對照組，各研究間無明顯異質性［Q（1）=0.34，P=0.56，I2=0.00%］，森林圖見圖7。

圖7 不良反應總發(fā)生率的Meta 分析森林圖Fig 7 Meta-analysis forest diagram of the total incidence of adverse reactions

3 討論

本研究初步探索了補脾益腸丸治療潰瘍性結腸炎的臨床療效與安全性，發(fā)現(xiàn)其能夠改善潰瘍性結腸炎的臨床癥狀和結腸黏膜癥狀，具有較低的不良反應發(fā)生率，且安全性良好。尤其在臨床總效率的分析比較中，研究結果的質量分級較高，體現(xiàn)補脾益腸丸能夠整體提高臨床患者的療效。臨床癥狀積分異質性可能來源于兩項研究對患者腹瀉癥狀計分過程中的評價標準不同，同時在治療后的復發(fā)率方面，兩項研究［12，14］表明補脾益腸丸更容易穩(wěn)定患者病情，降低復發(fā)率，可作為臨床推薦用藥的初步依據。然而，本研究仍存在一定的局限性：納入的研究中均未提及是否實施盲法，可能造成研究的偏倚風險；部分文獻結局評價指標不夠全面，未統(tǒng)計血沉、C 反應蛋白等客觀結局指標，部分文獻未提及復發(fā)情況、不良反應、隨訪時間等；納入的研究中患者其他基礎病的不同，如伴有其他手術史等，可能增加異質性。

根據相關潰瘍性結腸炎的前期研究［15］，發(fā)現(xiàn)診斷潰瘍性結腸炎10 年后患大腸癌風險為2%，且30年后風險為18%，是臨床既病防變的重點關注方面；目前，臨床常用5-氨基水楊酸類藥物、皮質類固醇和免疫抑制劑等治療潰瘍性結腸炎，但肝腎毒性、耐藥性或過敏反應等問題仍時有發(fā)生，對患者生活質量并沒有實質性提高；同時在初期使用皮質類固醇治療的案例中，患者停藥或減量后不久即復發(fā)，甚至多達20%的患者發(fā)展為類固醇依賴性潰瘍性結腸炎［16］。此外，免疫抑制劑甲氨蝶呤多用于中重度潰瘍性結腸炎患者，雖可緩解潰瘍性結腸炎患者的臨床癥狀，但并不能改善患者內鏡下腸黏膜炎癥，在預防潰瘍性結腸炎復發(fā)方面甚至并不優(yōu)于安慰 劑［17］，已證實約有75% 的患者停藥后5 年內復發(fā)［18］；且甲氨蝶呤容易降低精子中的DNA 完整性，并通過氧化應激引起生殖系統(tǒng)的損害［19］，更不適用于男性潰瘍性結腸炎患者。目前，中藥或中成藥已逐漸廣泛應用于臨床，其對于改善潰瘍性結腸炎癥狀、提高臨床療效、減少復發(fā)有顯著作用；相關研究也證實了中藥可從抗炎、調節(jié)免疫、黏膜修復等多個環(huán)節(jié)干預潰瘍性結腸炎［15，20-33］。

潰瘍性結腸炎臨床的主要病機以脾虛為本，虛實夾雜；故補氣健脾、清化濕滯為潰瘍性結腸炎的首要治則。補脾益腸丸可助先后天之本，補中益氣、健脾和胃、澀腸止瀉。補脾益腸丸的組成包含黨參、黃芪、砂仁、白芍、當歸、炒白術、肉桂、延胡索、荔枝核、炮干姜、炙甘草、木香、補骨脂、赤石脂及防風，核查其藥物使用均符合國家藥監(jiān)局規(guī)定的標準［34］。方中黃芪、黨參與炒白術均為補氣健脾、助脾運化的主藥，其中黃芪還有消腫排膿的功效?，F(xiàn)代藥理研究表明［35］，黃芪甙（ASI）是黃芪的主要活性成分，可誘導T 細胞活化、調節(jié)T 細胞平衡、增強CD45 磷酸酶活性、抑制促炎細胞因子；砂仁化濕和胃；肉桂、干姜、補骨脂溫補脾腎，其中，肉桂醛（CA）作為肉桂的主要活性化合物，其具有抗菌和抗炎活性，還可減少結腸組織中促炎細胞因子和NLRP3 炎性體、miR-21 和miR-155 的含量，具有改善潰瘍性結腸炎的作用［36］。亦有學者發(fā)現(xiàn)，干姜對于潰瘍性結腸炎小鼠有顯著的抗炎效果，與肉桂作用相似，二者對于緩解體重減輕、疾病活動指數(shù)（DAI）升高、結腸長度縮短、炎性細胞浸潤等均有顯著作用［37］；白芍、當歸、延胡索調和氣血、活血止痛；荔枝核、木香行氣止痛，體現(xiàn)“理氣則后重自除，行血則便膿自愈”；赤石脂可固澀下焦，對慢性潰瘍性結腸炎久瀉久痢效果顯著；防風為“風中潤劑”，可治腸風下血，對于腹痛腹瀉、膿血便療效顯著。因此，無論從傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論亦或是現(xiàn)代藥理學研究角度，補脾益腸丸對潰瘍性結腸炎均有治療作用。

本研究通過系統(tǒng)評價與Meta 分析初步證明了補脾益腸丸治療潰瘍性結腸炎的有效性和安全性，且具有不良反應少和良好遠期的優(yōu)勢，但仍需要臨床大樣本隨機對照試驗來驗證，以進一步提高證據的可靠性。

作者貢獻度說明：

邢瀟瀟：搜集、篩選數(shù)據、錄入數(shù)據、撰寫文章，郭建波：錄入數(shù)據及核對數(shù)據，李華山：設計整個研究流程，把握文章方向，審閱文稿、指出修改意見，并在第一、第二作者錄入數(shù)據有異議時進行指導。