中藥超聲霧化治療瞼板腺功能障礙合并蠕形螨感染的臨床療效觀察

侯小玉，秦亞麗，鄧婷婷，金 明

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中山大學(xué)中山眼科中心，廣州 510060；3.中日友好醫(yī)院，北京 100029）

瞼板腺功能障礙（meibomian gland dysfunction，MGD）是一種慢性彌漫性瞼板腺疾病，可引起淚膜的異常和眼表炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致眼部刺激癥狀，嚴(yán)重時(shí)可能損傷角膜而影響視功能［1］。蠕形螨感染與MGD 關(guān)系密切，我國(guó)MGD 患者蠕形螨檢出陽(yáng)性率為57.0%～89.3%［2，3］。蠕形螨是一種永久性寄生螨類(lèi)，寄生在人體的蠕形螨分為毛囊蠕形螨（Demodex folliculorum）和皮脂蠕形螨（Demodex brevis）［4］。臨床研究中發(fā)現(xiàn)，蠕形螨感染的嚴(yán)重程度與瞼板腺缺失呈正相關(guān)，并可加重眼部不適癥狀［3］。目前國(guó)內(nèi)常用的驅(qū)螨藥物為茶樹(shù)油和甲硝唑［5］。茶樹(shù)油對(duì)蠕形螨有一定的抑殺作用，但其對(duì)人瞼板腺上皮細(xì)胞具有潛在毒性［6］?？诜紫踹蚧蛲庥眉紫踹?qū)θ湫悟m有一定的療效，但甲硝唑的不當(dāng)使用，會(huì)引起頭暈、惡心等全身副作用［7］。中藥外治法具有使用簡(jiǎn)便、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，中醫(yī)眼科使用中藥外治法歷史悠久［8］。隨著人們對(duì)眼部蠕形螨關(guān)注度的提高，已有不少中藥體外抑殺眼部蠕形螨實(shí)驗(yàn)研究的相關(guān)報(bào)道，但臨床中有關(guān)中藥防治蠕形螨相關(guān)眼部疾病的報(bào)道很少。本研究觀察了中藥超聲霧化對(duì)蠕形螨感染的MGD 患者眼表的影響，采用眼部蠕形螨計(jì)數(shù)、眼表癥狀評(píng)分、淚膜破裂時(shí)間（tear breakup time，TBUT）評(píng)分、淚液分泌試驗(yàn)（Schirmer Ⅰtest，SIT）評(píng)分、瞼板腺分泌功能評(píng)分、瞼板腺分泌物性狀評(píng)分等為觀察指標(biāo)，以2 周為治療周期，評(píng)價(jià)中藥超聲霧化對(duì)蠕形螨感染的MGD 患者治療的效果，旨在為臨床治療蠕形螨相關(guān)眼表疾病提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為前瞻性研究，收集2020 年4 月～2021年1 月就診于中日友好醫(yī)院的MGD 合并蠕形螨感染患者60 例（120 眼），隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。60 例中，男性22 例（44 只眼），女性38 例（76 只眼），年齡24～80 歲，平均年齡為（45.28±18.22）歲。該研究獲得中日友好醫(yī)院臨床研究倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：2020-12-K09）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 MGD 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《我國(guó)瞼板腺功能障礙診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)（2017 年）》［1］以及《眼科學(xué)》［9］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 蠕形螨感染陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］（1）各期的蠕形螨均計(jì)數(shù)在內(nèi)；（2）成年人患者在4 個(gè)眼瞼中的任1 個(gè)眼瞼蠕形螨計(jì)數(shù)達(dá)到3 條／3 根睫毛。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡18～80 歲，自愿受試并簽署知情同意書(shū)；（2）符合我國(guó)MGD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）符合蠕形螨感染陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）能夠并愿意接受最初的基線評(píng)估以及治療后所有時(shí)間段的研究隨訪（基線、治療2 周）。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）對(duì)治療藥物過(guò)敏者；（2）瞼內(nèi)翻、瞼外翻、眼瞼水腫、眼瞼痙攣、眼瞼閉合不全等眼瞼異常者；（3）近3 個(gè)月有進(jìn)行眼部抗蠕形螨治療或眼部使用糖皮質(zhì)激素、抗生素者。

1.5 研究方法

試驗(yàn)組30 例（60 眼）給予中藥超聲霧化治療聯(lián)合瞼板腺按摩，對(duì)照組30 例（60 眼）給予瞼板腺按摩。中藥方劑藥物組成：苦參、黃芩、防風(fēng)、薄荷、菊花等（藥材飲片及制備工藝由中日友好醫(yī)院制劑室提供）。將上述中藥制成100 mL 水煎劑，冰箱保存。使用前用溫水加熱包裝好的中藥煎劑至40～50 ℃。具體霧化方法：將20 mL 煎液注入霧化器容器中，噴嘴對(duì)準(zhǔn)患者眼部，囑患者雙眼交替接受治療，治療時(shí)間為20 min。中藥超聲霧化的頻次為1次/d，7 d 為1 個(gè)療程。所有患者完成2 個(gè)療程的治療。瞼板腺按摩治療，所有患者每周1 次，連續(xù)2周。瞼板腺按摩方法：患者仰臥位，將鹽酸奧布卡因滴眼液滴入結(jié)膜囊進(jìn)行表面麻醉后，依次翻轉(zhuǎn)上下瞼，用玻璃棒沿瞼板腺管走形方向自穹窿部向瞼板腺開(kāi)口按壓，最后用棉簽擦拭瞼緣。

1.6 觀察指標(biāo)及檢查方法

對(duì)所有入組患者在基線、治療2 周后，行眼部蠕形螨計(jì)數(shù)、癥狀評(píng)分、TBUT、SIT、瞼板腺分泌功能評(píng)分、瞼板腺分泌物性狀評(píng)分等。

1.6.1 眼部蠕形螨計(jì)數(shù) 眼部蠕形螨計(jì)數(shù)采用改良Coston 法拔取睫毛［10］，具 體操作：使用無(wú)菌顯微鑷垂直提起睫毛，45o順時(shí)針旋轉(zhuǎn)3～4 圈后拔下睫毛，分別從每只眼的上瞼、下瞼拔下3 根睫毛，雙眼共12 根睫毛，拔下的睫毛立即置于載玻片上，加蓋蓋玻片，置于普通光學(xué)顯微鏡下觀察計(jì)數(shù)（圖1）。

圖1 光學(xué)顯微鏡下眼部蠕形螨計(jì)數(shù)（×100）Fig 1 Count of ocular demodex under an optical microscope（×100）

1.6.2 癥狀評(píng)分 癥狀評(píng)分采用問(wèn)卷調(diào)查的方式進(jìn)行評(píng)分，包括以下臨床癥狀：（1）干澀感；（2）異物感；（3）燒灼感；（4）癢感；（5）畏光；（6）眼紅；（7）眼痛；（8）晨起睫毛分泌物；（9）流淚；（10）視物模糊；（11）視力波動(dòng)；（12）眼疲勞；（13）閱讀；（14）夜間行車(chē)；（15）操作計(jì)算機(jī)；（16）看電視；（17）迎風(fēng)；（18）干燥或空調(diào)場(chǎng)所；（19）環(huán)境衛(wèi)生。過(guò)去1 周，無(wú)癥狀為0 分，癥狀輕微為1 分，癥狀中度為2 分，癥狀嚴(yán)重為3 分，癥狀非常嚴(yán)重為4 分，共計(jì)0～76 分。

1.6.3 TBUT 和SIT TBUT：用0.9% 生理鹽水濕潤(rùn)熒光素鈉試紙后涂抹下瞼結(jié)膜囊，囑患者瞬目5 次后平視前方，測(cè)量者在裂隙燈顯微鏡鈷藍(lán)光下觀察患者最后一次瞬目后睜眼至角膜出現(xiàn)第1 個(gè)黑斑的時(shí)間，重復(fù)測(cè)量3 次取平均值。

SIT 參考《眼科學(xué)》［9］中的檢測(cè)方法。SIT：采用不使用表面麻醉時(shí)進(jìn)行的Schirmer Ⅰ試驗(yàn)。將淚液檢測(cè)濾紙條刻度5 mm 處折疊后放在患者下瞼結(jié)膜囊中由中外1/3 處，5 min 后取下濾紙條讀取刻度值。

1.6.4 瞼板腺分泌功能評(píng)分［1］觀察上瞼15 個(gè)腺體（鼻側(cè)、中間、顳側(cè)各觀察5 個(gè)），5 個(gè)腺體均分泌計(jì)0 分；3～4 個(gè)腺體分泌計(jì)1 分；1～2 個(gè)腺體分泌計(jì)2分；無(wú)腺體分泌計(jì)3 分。

1.6.5 瞼板腺分泌物性狀評(píng)分［1］分泌物清亮、透明計(jì)0 分；分泌物混濁計(jì)1 分；分泌物混濁顆粒狀計(jì)2 分；分泌物濃稠如牙膏狀計(jì)3 分。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對(duì)所有數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS25.0 進(jìn)行分析，對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，TBUT、SIT 和癥狀評(píng)分符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。瞼板腺分泌功能評(píng)分、瞼板腺分泌物性狀評(píng)分和眼部蠕形螨數(shù)量均不滿(mǎn)足正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位間距）M（P25，P75）表示，同組治療前后比較采用Wilcoxon signed-rank 檢驗(yàn)，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組淚膜破裂時(shí)間（TBUT）比較

兩組組間TBUT 治療前后比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此外，2 組組內(nèi)TBUT 治療前后比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后TBUT 比較（n=30，s，）Tab 1 Comparison of TBUT between the two groups before and after treatment（n=30，s，）

表1 兩組治療前后TBUT 比較（n=30，s，）Tab 1 Comparison of TBUT between the two groups before and after treatment（n=30，s，）

2.2 兩組SIT 比較

兩組組間SIT 治療前后比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2 組組內(nèi)SIT 治療前后比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后SIT 比較（n=30，mm，）Tab 2 Comparison of SIT between the two groups before and after treatment（n=30，mm，）

表2 兩組治療前后SIT 比較（n=30，mm，）Tab 2 Comparison of SIT between the two groups before and after treatment（n=30，mm，）

2.3 兩組癥狀評(píng)分比較

試驗(yàn)組和對(duì)照組癥狀評(píng)分基線值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組癥狀評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-7.022，P＜0.01）。試驗(yàn)組的癥狀評(píng)分治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.394，P＜0.01）。對(duì)照組的癥狀評(píng)分治療前后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后癥狀評(píng)分比較（n=30，分，）Tab 3 Comparison of symptom scores between the two groups before and after treatment（n=30，point，）

表3 兩組治療前后癥狀評(píng)分比較（n=30，分，）Tab 3 Comparison of symptom scores between the two groups before and after treatment（n=30，point，）

2.4 兩組瞼板腺分泌功能評(píng)分比較

試驗(yàn)組和對(duì)照組瞼板腺分泌功能評(píng)分基線值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組瞼板腺分泌功能評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-4.704，P＜0.01）。試驗(yàn)組治療前后瞼板腺分泌功能評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-4.116，P＜0.01）。對(duì)照組治療前后瞼板腺分泌功能評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后瞼板腺分泌功能評(píng)分比較［n=30，分，M（P25，P75）］Tab 4 Comparison of meibomian gland secretion function scores between the two groups before and after treatment［n=30，point，M（P25，P75）］

2.5 兩組瞼板腺分泌物性狀評(píng)分比較

試驗(yàn)組和對(duì)照組瞼板腺分泌物性狀評(píng)分基線值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組瞼板腺分泌物性狀評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。試驗(yàn)組治療前后瞼板腺分泌物性狀評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.495，P＜0.01）。對(duì)照組治療前后瞼板腺分泌物性狀評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后瞼板腺分泌物性狀評(píng)分比較［n=30，分，M（P25，P75）］Tab 5 Comparison of eyelid fat traits scores between the two groups before and after treatment［n=30，point，M（P25，P75）］

2.6 兩組眼部蠕形螨數(shù)量比較

試驗(yàn)組和對(duì)照組眼部蠕形螨數(shù)量基線值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組眼部蠕形螨數(shù)量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-4.651，P＜0.01）。試驗(yàn)組治療前后眼部蠕形螨數(shù)量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-4.524，P＜0.01）。對(duì)照組治療前后眼部蠕形螨數(shù)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表6。

表6 兩組治療前后眼部蠕形螨數(shù)量比較［n=30，只，M（P25，P75）］Tab 6 Comparison of demodex count between the two groups before and after treatment［n=30，M（P25，P75）］

2.7 安全性觀察

治療過(guò)程中未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

瞼板腺功能障礙是引發(fā)脂質(zhì)異常型干眼的主要原因，也是干眼患者眼部不適癥狀的主要原因［11］。流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，我國(guó)MGD 發(fā)病率高達(dá)68.0%～69.3%［12］。許多眼部和全身因素均會(huì)導(dǎo)致MGD 的發(fā)生，蠕形螨感染可能是造成MGD 的重要因素之一［2］。目前有關(guān)眼部蠕形螨感染的發(fā)病機(jī)制研究主要包括三個(gè)方面：蠕形螨對(duì)眼表造成的物理化學(xué)損傷、作為微生物的載體和引起的免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)［13］。寄生在瞼板腺的皮質(zhì)蠕形螨，不僅機(jī)械阻塞瞼板腺腺管和瞼板腺開(kāi)口，而且刺激周?chē)M織形成慢性肉芽腫［14］。機(jī)械刺激以及反復(fù)炎癥反應(yīng)，可引起瞼板腺開(kāi)口角化，腺管脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)阻力增加，瞼板腺功能紊亂。病情進(jìn)一步發(fā)展，可出現(xiàn)瞼板腺腺管擴(kuò)張，最終可導(dǎo)致瞼酯生成和排出受阻，淚膜脂質(zhì)層發(fā)生變化［15］。

MGD 屬于中醫(yī)學(xué)中白澀病、瞼弦赤爛等病的范疇［16］。MGD 的中醫(yī)病因病機(jī)尚無(wú)定論，現(xiàn)多認(rèn)為是外感風(fēng)、濕、熱邪，內(nèi)傷脾胃，痰濕蘊(yùn)生，上犯胞瞼，風(fēng)濕熱邪搏結(jié)于瞼緣日久，阻滯氣機(jī)，導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢，目失濡養(yǎng)而發(fā)為本?。?7］。早期有關(guān)中藥抑殺眼部蠕形螨的研究主要是體外實(shí)驗(yàn)，黃麗娟等［18］用80%乙醇熱回流法分別提取30 種中藥有效成分，發(fā)現(xiàn)丁香、蒼耳子、蒲公英、艾葉、苦參、百部、薄荷等中藥體外殺滅眼部蠕形螨效果好。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)中藥治療蠕形螨相關(guān)眼病的臨床觀察研究較少。本研究所選用的中藥復(fù)方中苦參清熱燥濕，殺蟲(chóng)止癢；黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，防風(fēng)祛風(fēng)除濕；薄荷疏風(fēng)散熱，清利頭目；菊花疏散風(fēng)熱，平肝明目。諸藥合用，祛風(fēng)清熱，除濕止癢。本研究采用超聲霧化的形式將中藥直接作用于病灶，促進(jìn)藥力直達(dá)患處，另外，這也可以促進(jìn)眼瞼局部的血液循環(huán)，增進(jìn)藥效滲透能力，從而充分發(fā)揮藥效［19］?！侗静菥V目》記載［20］：“苦參之苦寒，皆能補(bǔ)腎，蓋取其苦燥濕，寒除熱也。熱生風(fēng)，濕生蟲(chóng)，故又能治風(fēng)殺蟲(chóng)”。相關(guān)現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明苦參中含有的生物堿類(lèi)成分能夠抗菌消炎，對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌等病原菌均顯示出抗菌效能［21］。此外，體外實(shí)驗(yàn)表明苦參具有較好的抗蠕形螨活性［22］。蠕形螨是部分微生物的載體，兩者共同參與了蠕形螨相關(guān)疾病的發(fā)病過(guò)程，苦參抗炎、抗微生物和抗蠕形螨的作用對(duì)蠕形螨相關(guān)眼部疾病的治療有利。但苦參抗蠕形螨活性尚未得到臨床試驗(yàn)證實(shí)。未來(lái)對(duì)其抗螨活性的深入研究將有助于解決蠕形螨相關(guān)眼部疾病的治療難題。

本研究觀察結(jié)果顯示中藥超聲霧化治療可緩解瞼板腺功能障礙合并蠕形螨感染患者的臨床癥狀，改善瞼板腺分泌功能及瞼板腺分泌物性狀，一定程度上減少眼部蠕形螨數(shù)量，并且安全性良好。我們認(rèn)為中藥可能是通過(guò)改善瞼板腺分泌功能及抑制眼部蠕形螨生存達(dá)到臨床的治療效果。治療前后TBUT 評(píng)分及SIT 評(píng)分沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能與該研究觀察周期短有關(guān)。

作者貢獻(xiàn)度說(shuō)明：

侯小玉、秦亞麗：負(fù)責(zé)患者診斷及資料收集以及文章數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)及文章書(shū)寫(xiě)；金明：負(fù)責(zé)患者前后治療及文章審校；鄧婷婷：負(fù)責(zé)文章統(tǒng)籌、數(shù)據(jù)審核。