早發(fā)型阿爾茨海默病危險因素和認知損害特點分析

王慧敏 湯其強

[摘要] 目的 分析早發(fā)型阿爾茨海默病的危險因素和認知損害特點，為其早期識別和預防提供理論依據(jù)。 方法 選取2018年9月至2021年3月安徽省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的阿爾茨海默病患者69例，依據(jù)年齡是否≤65歲分為早發(fā)型阿爾茨海默病42例和晚發(fā)型阿爾茨海默病27例，選取同時期就診的認知正常對照組31例，比較EOAD組和對照組的臨床資料，采用二元logistic回歸分析確定EOAD發(fā)病的危險因素，同時比較EOAD組和LOAD組患者不同認知域得分差異，探尋EOAD的認知損害特點。 結(jié)果 與對照組相比，EOAD組有癡呆家族史者、ApoE4等位基因陽性者增多（P<0.05），且高密度脂蛋白膽固醇為（1.34±0.35）mmol/L，高于對照組的（1.12±0.29）mmol/L（P<0.05），維生素B12為（259.40±121.75）pg/ml，低于對照組的（404.34±248.36）pg/ml（P<0.05）;二元logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)低BMI、低維生素B12、APOE4攜帶是EOAD發(fā)病的獨立危險因素（P<0.05）;與LOAD患者相比，EOAD患者的抽象思維強于LOAD患者（P<0.05），而計算力損傷較LOAD患者明顯（P<0.05）。 結(jié)論 EOAD計算力損害較LOAD明顯，APOE4等位基因攜帶、低BMI和維生素B12缺乏是EOAD的危險因素，重視癡呆家族史和APOE基因型的篩查，進行營養(yǎng)調(diào)查、補充維生素B12可能有助于預防EOAD。

[關(guān)鍵詞] 早發(fā)型阿爾茨海默病;危險因素;認知損害;載脂蛋白E

[中圖分類號] R749.16? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）01-0062-04

Analysis of risk factors and cognitive impairment characteristics of early-onset Alzheimer's disease

WANG Huimin? ?TANG Qiqiang

Department of Neurology， Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University， Hefei， Anhui? ?230001， China

[Abstract] Objective To analyze the risk factors and cognitive impairment characteristics of early-onset Alzheimer's disease， and to provide a theoretical basis for early identification and prevention. Methods A total of 69 patients with Alzheimer's disease admitted to the Department of Neurology of Anhui Provincial Hospital from September 2018 to March 2021 were selected. According to whether the age was≤65 years old， they were divided into the EOAD group and the LOAD group， with 42 and 27 patients， respectively. A total of 31 patients with normal cognitive function treated in the hospital during the same period were selected as the control group. The clinical data were compared between the EOAD group and the control group， and binary logistic regression analysis was conducted to determine the risk factors of EOAD. The different cognitive domain scores were compared between the EOAD group and the LOAD group， to explore the cognitive impairment characteristics of EOAD. Results Compared with the control group， the number of patients with family history of dementia and ApoE4 allele positive in the EOAD group was increased （P<0.05）. The high-density lipoprotein cholesterol level in the EOAD group （1.34±0.35） mmol/L was significantly increased than that in the control group （1.12±0.29） mmol/L （P<0.05）. The vitamin B12 level in the EOAD group （259.40±121.75） pg/ml was lower than that in the control group （404.34±248.36） pg/ml （P<0.05）. The binary logistic regression analysis showed that low BMI， vitamin B12 deficiency， and APOE4 carrying were independent risk factors for the onset of EOAD （P<0.05）. Compared with LOAD patients， EOAD patients had stronger abstract thinking （P<0.05）， and more significant computational impairment than LOAD patients（P<0.05）. Conclusion EOAD patients have more significant computational impairment than LOAD patients. APOE4 allele carrying， low BMI， and vitamin B12 deficiency are risk factors for EOAD. Paying attention to family history of dementia and APOE genotype screening， nutrition investigation and vitamin B12 supplementation may help prevent EOAD.

[Key words] Early-onset alzheimer's disease; Risk factors; Cognitive impairment; Apolipoprotein E

阿爾茨海默?。╝lzheimer′s disease，AD）是一種以淀粉樣蛋白和神經(jīng)元纖維纏結(jié)為主要病理特征的神經(jīng)退行性疾病。據(jù)報告，預計到2050年我國患病人數(shù)將增至3003萬[1]，為家庭和社會帶來了沉重的負擔。早發(fā)型阿爾茨海默?。╡arly-onset alzheimer′s disease， EOAD）被定義為在65歲之前發(fā)生的AD[2]。與晚發(fā)型阿爾茨海默?。╨ate-onset alzheimer′s disease，LOAD）相比，EOAD通常進展快，生存時間短，因此早期診斷和預防尤為重要。本研究回顧性分析了EOAD患者和LOAD患者以及認知正常對照者的臨床資料，探尋EOAD患者發(fā)病危險因素和認知損害特點，為其早期識別和預防提供理論基礎(chǔ)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月至2021年3月安徽省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的AD患者69例。納入標準：①年齡50～80歲者;②有認知功能下降者;③符合美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病協(xié)會（NIAAA-2011）AD核心臨床標準[3]的典型AD患者。排除標準：①患有其他類型認知障礙以及會影響認知的疾病者，如血管性認知障礙、代謝性疾病、帕金森病等;②患有如抑郁、焦慮、精神疾病等嚴重精神心理疾病者;③不能配合完成神經(jīng)心理學測試，有行腰椎穿刺術(shù)及磁共振成像掃描禁忌證者;④合并如腫瘤、重癥感染等嚴重疾病者。依據(jù)年齡≤65歲和>65歲分為早發(fā)型阿爾茨海默病組（EOAD組，42例）和晚發(fā)型阿爾茨海默病組（LOAD組，27例），選取同期就診的與EOAD組年齡匹配的認知正常的31名患者作為對照組。對照組均認知功能正常，能夠配合完成磁共振掃描、腰椎穿刺術(shù)及神經(jīng)心理學評估。所有受試者均知情同意，并獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會的批準。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集? 收集所有患者詳細的病史資料，包括性別、年齡、文化程度、身高、體重、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、高血壓糖尿病史、癡呆家族史，精神疾病史、其他各系統(tǒng)疾病病史，免疫組合、腦脊液常規(guī)、生化、頭顱磁共振等檢查結(jié)果排除相關(guān)疾病。

1.2.2神經(jīng)心理學測試? 所有入組患者均完善簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examiniation，MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（montreal cognitive assessment，MOCA）、癡呆嚴重程度評分（clinical dementia rating，CDR）、日常生活能力評估量表（activities of daily living，ADL）等神經(jīng)心理學評估，研究者均進行一致性檢驗，結(jié)果符合要示者。其中，MMSE總分30分，≤19分（文盲）、≤22分（小學文化）、≤27分（初中文化及以上）為存在認知功能障礙[4]。MOCA總分30分，文化程度低于12年加1分，總分≥26分則認為認知功能正常[4]。ADL評分>22分時被認為日常生活能力受損[5]。CDR通過評估記憶力、定向力、問題解決能力、社交、自理能力等六項得出總分，CDR為0、0.5、1、2、3對應于無癡呆、非常輕、輕度、中度或嚴重的癡呆[6]。

1.2.3 血代謝指標、ApoE基因型等測定? 所有受試者均于清晨空腹紅色普通采血管采集靜脈血，室溫靜置30 min，2000 g，10 min（水平轉(zhuǎn)子離心），取上清;使用生化分析儀（德國Siemens）檢測血糖、血脂、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、葉酸、維生素B12等代謝指標;所有受試者均清晨空腹采集3 ml左右靜脈血于EDTA抗凝管中，室溫放置，2 h之內(nèi)進行處理。利用PCR法進行ApoE基因型分析。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，不符合正態(tài)分布的定量資料組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗，用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q）]表示;符合正態(tài)分布的定量數(shù)據(jù)組間比較采用獨立樣本t檢驗，用均值±標準差（x±s）表示;定性資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗;采用二元logistic回歸分析EOAD患者發(fā)病的獨立危險因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 EOAD組和對照組一般資料比較

EOAD組的ApoE4+者、有家族史的人數(shù)明顯多于對照組，HDL-C濃度、ADL評分和CDR評分顯著高于對照組，而血清VitB12，MMSE評分、MoCA評分均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組間年齡、性別、受教育年限以及高血壓病、糖尿病人數(shù)、空腹血糖、TC、LDL-C及葉酸、HCY等比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 EOAD影響因素的二元logistic回歸分析

為避免遺漏重要指標，將表1中除認知功能以外P<0.1的差異指標設(shè)為自變量，是否發(fā)生EOAD作為因變量，進行二元logistic回歸分析。結(jié)果顯示，攜帶ApoE4等位基因、低BMI、維生素B12缺乏是EOAD發(fā)病的獨立危險因素。見表2。

2.3 EOAD與LOAD組一般資料分析

與LOAD組相比，EOAD組年齡顯著降低（P<0.001），EOAD組有癡呆家族史人數(shù)顯著增多（P<0.05）;而兩組在性別、文化程度、高血壓、糖尿病比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4 EOAD的認知損害特點分析

為進一步分析EOAD患者的認知損害特點，本研究將EOAD患者與LOAD患者的MMSE評分、MOCA評分、ADL評分以及MOCA子項目評分進行比較分析，發(fā)現(xiàn)EOAD與LOAD在總體認知評分、日常生活能力、視空間和執(zhí)行能力、命名、注意力、記憶力、延遲回憶、定向力等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;EOAD患者的抽象思維能力優(yōu)于LOAD患者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;而EOAD患者計算力減退較LOAD患者明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

與以往的研究[7]結(jié)果相同，本研究發(fā)現(xiàn)EOAD中有癡呆家族史的人增多。據(jù)統(tǒng)計，約35%～60%的EOAD患者至少有一個一級親屬受影響，目前發(fā)現(xiàn)的遵循孟德爾遺傳模式的EOAD大多是由APP、PSEN1或PSEN2等基因突變引起的。而ApoE4基因型則被認為是散發(fā)性AD的主要危險因素之一。本研究發(fā)現(xiàn)在EOAD中，攜帶ApoE4等位基因者顯著增多并且ApoE4等位基因是EOAD發(fā)病的獨立危險因素，這也與之前的研究結(jié)果相一致[8]，甚至ApoE4/E4基因型被認為可以獨立于其他遺傳因素增加EOAD風險。早期開展遺傳學篩查對預防EOAD發(fā)展至關(guān)重要。

年齡、性別（女）及心腦血管病危險因素等被認為與LOAD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，這些后天因素是否也與EOAD發(fā)病有關(guān)鮮有研究。以往的研究表明AD患者的BMI明顯降低[9-10]，并且在年輕男性AD患者中低BMI和AD病理有關(guān)[11-12]。本研究顯示，EOAD組的BMI值和維生素B12均低于對照組，并且是EOAD的獨立危險因素。維生素B12缺乏可以升高血清Hcy，產(chǎn)生細胞毒性，導致海馬神經(jīng)元死亡[13]，造成患者記憶損害。且高Hcy還可以誘發(fā)腦中Aβ沉積[14]和Tau蛋白的磷酸化[15]以及影響相關(guān)基因如APP、PSEN1和PSEN2等的遺傳變異，引發(fā)AD發(fā)病年齡提前[16]。因此，生命早期注重營養(yǎng)、補充維生素B12或可早期預防EOAD的發(fā)展。

此外，約22%～64%的EOAD病例可能有非記憶性表現(xiàn)[17]，并以此為首發(fā)癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)和LOAD相比，EOAD計算能力損害更嚴重，而抽象思維能力損害相對較弱。計算力損害被認為與頂葉代謝減退相關(guān)，且當左側(cè)頂葉受累重于右側(cè)時，臨床癥狀將更明顯[18]。早期關(guān)注計算能力的評估或許可以幫助我們早期發(fā)現(xiàn)EOAD。

綜上所述，本研究初步發(fā)現(xiàn)攜帶ApoE4等位基因、低BMI、維生素B12缺乏是EOAD發(fā)病的獨立危險因素，且EOAD患者計算能力損害較LOAD重。重視癡呆家族史和ApoE基因的篩查以及注重營養(yǎng)和維生素B12補充可能可以有效預防EOAD，關(guān)注計算力的篩查可能可以幫助早期發(fā)現(xiàn)EOAD，促進EOAD的早期診斷和治療。當然，本研究也存在一些不足之處。首先，本研究的樣本量較少，且僅限于單中心研究，未來需擴大樣本量進行研究。其次，本研究是一項橫截面研究，未來可以隨訪行縱向研究，以進一步明確這些危險因素在EOAD發(fā)病中的作用和EOAD的認知損害特點，為EOAD的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療提供依據(jù)。

[參考文獻]

[1] 王英全，梁景宏，賈瑞霞，等.2020-2050年中國阿爾茨海默病患病情況預測研究[J].阿爾茨海默病及相關(guān)病，2019，2（1）：289-298.

[2] Ayodele T，Rogaeva E，Kurup JT，et al.Early-onset alzhei-mer's disease：What is missing in research？[J].Current Neurology and Neuroscience Reports，2021，21（2）：4.

[3] McKhann GM，Knopman DS，Chertkow H，et al.The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease：Recommendations from the national institute on aging-alzhei-mer's association workgroups on diagnostic guidelines for alzheimer's disease[J].Alzheimers Dement，2011，7（3）：263-269.

[4] 劉茅茅，賈偉麗，劉琪，等.簡明精神狀態(tài)量表和蒙特利爾認知評估量表對腦白質(zhì)疏松癥伴輕度認知功能障礙的篩查效果評價[J].中國醫(yī)刊，2019，54（3）：259-262.

[5] 劉園園，肖世富.阿爾茨海默病常用神經(jīng)心理測驗和量表的信度和效度研究[J].中國醫(yī)藥導報，2011，8（9）：11-14.

[6] 楊淵韓，賈建軍，John M.臨床癡呆評估量表的應用[J]. 中華老年醫(yī)學雜志，2018，37（4）：365-366.

[7] 趙亞洲，方璟，涂軍，等.鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默癥的臨床療效觀察[J].當代醫(yī)學，2019，25（36）：170-172.

[8] Cacace R，Sleegers K，Broeckhoven C.Molecular genetics of early-onset alzheimer's disease revisited[J].Alzheimers Dement，2016，12（6）：733-748.

[9] 王桂紅，陳謙，趙曉斌，等.低營養(yǎng)狀態(tài)對β淀粉樣蛋白顯像陽性的輕中度阿爾茨海默病的影響[J].中華老年心腦血管病雜志，2017，19（4）：345-348.

[10] Santos TB，F(xiàn)onseca LC，Tedrus GM，et al. Alzheimer's disease：Nutritional status and cognitive aspects associated with disease severity[J].Nutr Hosp，2018，35（6）：1298-1304.

[11] Lee SH，Byun MS，Lee JH，et al.Sex-specific association of lifetime body mass index with alzheimer's disease neuroimaging biomarkers[J].J Alzheimers Dis，2020，75（3）：767-777.

[12] Honea RA，Burns JM.Alzheimer disease biomarkers are associated with body mass index[J].Neurology，2011，77（21）：1913-1920.

[13] 謝志平，韓云峰，葛杰，等.血清維生素B（12）水平與阿爾茨海默病相關(guān)性的Meta分析[J].科技資訊，2017，15（9）：242-243，245.

[14] Li JG，Barrero C，Gupta S，et al.Homocysteine modulates 5-lipoxygenase expression level via DNA methylation[J].Aging Cell，2017，16（2）：273-280.

[15] Shirafuji N，Hamano T，Yen SH，et al.Homocysteine increases tau phosphorylation，truncation and oligomerization[J].Int J Mol Sci，2018，19（3）：891.

[16] 胡夏練，郭錫漢，馬曉玲，等.同型半胱氨酸增加阿爾茲海默癥患病風險相關(guān)機制的研究進展[J].癌變·畸變·突變，2018，30（5）：403-406.

[17] 王一凡.高血壓和載脂蛋白E基因多態(tài)性對阿爾茨海默病發(fā)病年齡的影響[D].鄭州：鄭州大學，2016.

[18] Mendez MF，Moheb N，Desarzant RE，et al.The progressive acalculia presentation of parietal variant alzheimer's disease[J].J Alzheimers Dis，2018，63（3）：941-948.

（收稿日期：2021-07-07）