不同劑量左甲狀腺素治療妊娠合并甲減的對(duì)比研究

朱玉敏

（河南省商丘市第一人民醫(yī)院 商丘 476000）

甲狀腺功能減退癥（甲減）屬于臨床常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病，好發(fā)于育齡期女性。妊娠期女性由于機(jī)體內(nèi)各種內(nèi)分泌腺體處于活躍狀態(tài)，胎盤可分泌大量激素，增加產(chǎn)婦應(yīng)激反應(yīng)，且會(huì)對(duì)機(jī)體甲狀腺激素的產(chǎn)生及代謝產(chǎn)生影響，進(jìn)而誘發(fā)甲減[1]。甲減是多種因素導(dǎo)致的全身性低代謝綜合征，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)畏寒、乏力等癥狀，如未及時(shí)治療可誘導(dǎo)患者出現(xiàn)心力衰竭，嚴(yán)重威脅產(chǎn)婦及胎兒生命安全[2]。目前臨床對(duì)于妊娠合并甲減主要采用左甲狀腺素等藥物治療，左甲狀腺素與三碘甲狀腺原氨酸結(jié)合后可發(fā)揮調(diào)節(jié)甲狀腺功能的功效[3]。作為腦神經(jīng)正常發(fā)育的重要激素之一，甲狀腺激素缺乏可對(duì)胎兒神經(jīng)發(fā)育造成不可逆性損傷和造成不良妊娠結(jié)局。但目前臨床對(duì)于左甲狀腺素治療的劑量標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)統(tǒng)一定論[4]。不同劑量的左甲狀腺素可能對(duì)妊娠合并甲減患者甲狀腺功能及妊娠結(jié)局產(chǎn)生不同影響。鑒于此，本研究旨在分析不同劑量左甲狀腺素對(duì)妊娠合并甲減患者甲狀腺功能改善的效果及對(duì)妊娠結(jié)局的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取商丘市第一人民醫(yī)院2019 年3 月至2021 年3 月收治的100 例妊娠合并甲減患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為高劑量組（n=34）、中劑量組（n=33）、低劑量組（n=33）。高劑量組年齡 22~34 歲，平均（27.90±2.02）歲；初產(chǎn)婦 24例，經(jīng)產(chǎn)婦10 例；體質(zhì)量指數(shù)23~31 kg/m2，平均（26.80±1.35）kg/m2。中劑量組年齡 21~34 歲，平均（27.50±1.07）歲；初產(chǎn)婦 24 例，經(jīng)產(chǎn)婦 9 例；體質(zhì)量指數(shù) 22~30 kg/m2，平均（26.30±1.14）kg/m2。低劑量組年齡 22~34 歲，平均（26.83±1.15）歲；初產(chǎn)婦 22例，經(jīng)產(chǎn)婦11 例；體質(zhì)量指數(shù)23~31 kg/m2，平均（26.90±1.28）kg/m2?；颊呔剿伢w健，否認(rèn)家族遺傳病史及慢性病史。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[2022 醫(yī)院倫審（000202）號(hào)]。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)血液檢查確診；單胎妊娠；對(duì)研究?jī)?nèi)容知情，自愿參與并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并妊娠期糖尿病者；合并急慢性感染者；異位妊娠者；對(duì)研究使用藥物過(guò)敏者；合并惡性腫瘤者。

1.3 治療方法 所有患者口服左甲狀腺素鈉片（注冊(cè)證號(hào)H20160235）治療。高劑量組：初始劑量為25 μg/d，每 2 周后增加 25 μg，直至 75 μg/d，1 次 /d。中劑量組：初始劑量為 25 μg/d，每 2 周后增加 25 μg，直至 50 μg/d，1 次 /d。低劑量組劑量為 25 μg/次，1次/d。所有患者連續(xù)治療至終止妊娠。

1.4 觀察指標(biāo) （1）甲狀腺功能：采集治療前后5 ml 空腹外周血，分裝于兩支試管，取一支試管離心取血清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、促甲狀腺激素（TSH）水平，采用熒光磁微粒酶免法檢測(cè)甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）水平，操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書。（2）血脂指標(biāo)：取另一支試管，使用血糖與血脂監(jiān)測(cè)儀（國(guó)械注進(jìn)20152222771）檢測(cè)總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。（3）妊娠結(jié)局：包括流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、新生兒窒息等。（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括腹瀉、嘔吐、心律失常、心絞痛等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 軟件處理數(shù)據(jù)。甲狀腺功能、血脂水平等計(jì)量資料以（）表示，多組間檢驗(yàn)采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用LSD-t檢驗(yàn)；妊娠結(jié)局、不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組甲狀腺功能比較 治療前，三組甲狀腺功能比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，三組FT3、FT4水平高于治療前，TSH、TPOAb水平低于治療前，高劑量組FT3、FT4水平高于中劑量組、低劑量組，TSH、TPOAb水平低于中劑量組、低劑量組，中劑量組 FT3、FT4水平高于低劑量組，TSH、TPOAb水平低于低劑量組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 三組甲狀腺功能比較（）

表1 三組甲狀腺功能比較（）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與中劑量組比較，#P＜0.05；與低劑量組比較，△P＜0.05。

時(shí)間組別nFT3（pmol/L）FT4（pmol/L）TSH（mIU/L）TPOAb（U/L）治療前 高劑量組中劑量組低劑量組34 33 33 F P治療后 高劑量組中劑量組低劑量組34 33 33 F P 0.76±0.35 0.81±0.27 0.73±0.32 0.542 0.583 2.67±0.54*#△2.03±0.56*△1.49±0.48*41.975 0.000 0.37±0.13 0.35±0.17 0.33±0.14 0.616 0.542 1.38±0.31*#△1.13±0.24*△0.98±0.22*20.258 0.000 8.26±1.18 8.48±1.28 8.39±1.32 0.258 0.773 1.32±0.36*#△1.67±0.41*△1.91±0.33*21.803 0.000 181.24±33.47 178.36±36.84 183.67±32.05 0.200 0.819 52.71±16.33*#△74.94±13.37*△86.45±15.07*43.986 0.000

2.2 三組血脂指標(biāo)比較 治療前，三組血脂指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，三組TC、TG、LDL-C 水平低于治療前，HDL-C 水平高于治療前，高劑量組TC、TG、LDL-C 水平低于中劑量組、低劑量組，HDL-C 水平高于中劑量組、低劑量組（P＜0.05）。見(jiàn)表 2。

表2 三組血脂指標(biāo)比較（mmol/L，）

表2 三組血脂指標(biāo)比較（mmol/L，）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與中劑量組比較，#P＜0.05；與低劑量組比較，△P＜0.05。

TG HDL-C LDL-C F P治療后 高劑量組中劑量組低劑量組34 33 33 F P 0.202 0.817 5.03±0.42*#△5.42±0.33*△5.75±0.71*16.605 0.000 53±0.44 61±0.51 59±0.43 0.274 0.761 1.17±0.22*#△1.44±0.32*△1.68±0.39*21.725 0.000 1.07±0.22 1.09±0.21 1.04±0.19 0.487 0.616 1.27±0.18*#△1.21±0.14*△1.16±0.09*5.044 0.008 3.11±1.14 3.27±0.98 3.29±1.03 0.295 0.745 2.06±0.41*#△2.71±0.43*△2.92±0.25 *48.698 0.000

2.3 三組不良妊娠結(jié)局比較 高劑量組、中劑量組、低劑量組不良妊娠發(fā)生率分別為8.82%、15.15%、18.18%，三組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 3。

表3 三組不良妊娠結(jié)局比較[例（%）]

2.4 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 高劑量組、中劑量組、低劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為11.76%、12.12%、6.06%，三組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 4。

表4 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

妊娠合并甲減是造成不良妊娠的重要原因，在產(chǎn)婦妊娠12 周后，胎兒體內(nèi)即可產(chǎn)生甲狀腺激素。但在妊娠早期，胎兒體內(nèi)甲狀腺激素均由母體提供，如產(chǎn)婦出現(xiàn)甲減，則可影響胎兒智力發(fā)育，誘發(fā)不良妊娠結(jié)局[6]。甲減以甲狀腺激素水平降低為主要特征，甲狀腺激素是生長(zhǎng)發(fā)育及器官代謝的重要物質(zhì)，甲狀腺激素水平異常可導(dǎo)致產(chǎn)婦脂代謝功能紊亂，誘發(fā)心血管疾病。甲狀腺激素還是胎兒腦神經(jīng)正常發(fā)育的重要激素[7]。由此可見(jiàn)，妊娠合并甲減對(duì)胎兒及產(chǎn)婦健康均可產(chǎn)生不利影響。因此積極治療甲減對(duì)保障胎兒正常發(fā)育，改善妊娠結(jié)局有重要意義。

目前臨床對(duì)于妊娠合并甲減主要采取一般治療及藥物治療。一般治療如制定合理飲食、適當(dāng)補(bǔ)充含碘食鹽、限制高脂食物攝入、制定運(yùn)動(dòng)計(jì)劃等。藥物治療主要采取左甲狀腺素治療，左甲狀腺素屬于人工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉鹽，口服后可在機(jī)體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三碘甲狀腺原氨酸，并與受體相結(jié)合產(chǎn)生與甲狀腺素相類似的功效，從而改善人體生長(zhǎng)發(fā)育及機(jī)體代謝[8]。但目前臨床對(duì)于左甲狀腺素的劑量尚無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，如劑量過(guò)高的左甲狀腺素可導(dǎo)致患者出現(xiàn)失眠等癥狀，如劑量過(guò)低可影響治療效果，增加不良妊娠風(fēng)險(xiǎn)[9]。因此臨床需積極探索左甲狀腺素治療妊娠合并甲減的劑量。

TSH 是判斷甲狀腺功能的重要指標(biāo)，由腺垂體分泌，可促進(jìn)甲狀腺上皮細(xì)胞代謝，刺激細(xì)胞增生、腺體增大。作為甲狀腺分泌的主要活性物質(zhì)，F(xiàn)T3、FT4可調(diào)節(jié)體溫、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。TPOAb 是甲狀腺自身免疫性抗體，可引起甲狀腺損傷。本研究結(jié)果顯示，治療后三組甲狀腺功能優(yōu)于治療前，高劑量組優(yōu)于中劑量組、低劑量組，表明高劑量左甲狀腺素對(duì)于妊娠合并甲減患者甲狀腺功能改善效果更好。分析原因在于，左甲狀腺素鈉與內(nèi)源性甲狀腺素結(jié)構(gòu)相同，可調(diào)節(jié)甲狀腺結(jié)合球蛋白水平，甲狀腺結(jié)合球蛋白是甲狀腺激素的結(jié)合載體，可直接影響T3、T4水平，改善患者甲狀腺激素水平[10]。而高劑量組可快速補(bǔ)充患者機(jī)體所缺少的甲狀腺激素，從而使患者在短時(shí)間內(nèi)促進(jìn)甲狀腺功能恢復(fù)[11]。

治療后，三組血脂水平優(yōu)于治療前，高劑量組優(yōu)于中劑量組、低劑量組，表明高劑量左甲狀腺素能夠快速改善妊娠合并甲減患者血脂水平。分析原因在于，當(dāng)機(jī)體甲狀腺激素水平降低時(shí)，肝細(xì)胞表面的LDL 受體也相應(yīng)下降，從而造成血清中LDL 顆粒無(wú)法及時(shí)清除，從而造成血脂升高[12]。而左甲狀腺素可促進(jìn)血液循環(huán)中甲狀腺激素含量提升，降低甲狀腺結(jié)合球蛋白水平，抑制TSH 合成及分泌，保證機(jī)體甲狀腺激素水平，從而提高LDL 受體、LDL 顆粒清除效率，改善患者血脂水平[13]。三組不良妊娠結(jié)局及不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異，表明左甲狀腺素可有效降低妊娠合并甲減患者不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，且安全性較高。分析原因在于，左甲狀腺素可改善母體甲狀腺激素水平，為胎兒健康發(fā)育提供甲狀腺激素，從而改善妊娠結(jié)局[14]。同時(shí)左甲狀腺素鈉極易被機(jī)體吸收，與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99%以上，可通過(guò)腎臟排泄，對(duì)產(chǎn)婦及胎兒毒副作用較小，不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低[15]。

綜上所述，妊娠合并甲減患者接受不同劑量左甲狀腺素治療后甲狀腺功能、血脂水平均得到改善，其中高劑量左甲狀腺素對(duì)患者甲狀腺功能及血脂改善效果更具優(yōu)勢(shì)，對(duì)降低患者不良妊娠結(jié)局有積極意義，且不會(huì)顯著增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。臨床可根據(jù)患者藥物耐受情況選擇相應(yīng)劑量，以提升臨床治療效果。