單純性右位主動(dòng)脈弓合并左鎖骨下動(dòng)脈迷走胎兒的遺傳學(xué)分析及妊娠結(jié)局

翟閃閃，劉 靈，李 靜，袁莉敏，趙嵐嵐,郭 靜

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心 鄭州 450052

右位主動(dòng)脈弓(right aortic arch，RAA)指主動(dòng)脈弓位于氣管、食管的右側(cè)，占先天性心臟病的1%～3%[1]。RAA與左鎖骨下動(dòng)脈迷走(aberrant left subclavian artery，ALSA)及正常的左動(dòng)脈導(dǎo)管可圍繞氣管、食管形成病理性血管環(huán)。隨著產(chǎn)前超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，胎兒心臟大血管發(fā)育異常的檢出率越來越高[2]，胎兒RAA-ALSA產(chǎn)前咨詢數(shù)量也隨之增加，產(chǎn)前遺傳咨詢、胎兒預(yù)后判斷、胎兒分娩地點(diǎn)的決策等給臨床醫(yī)生帶來多重挑戰(zhàn)。本研究通過分析RAA-ALSA胎兒的遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果及妊娠結(jié)局，為該病的產(chǎn)前咨詢和臨床決策提供理論依據(jù)，解決該病的相關(guān)臨床問題，給患兒父母提供科學(xué)的產(chǎn)前咨詢。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2019年5月至2021年12月在鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心就診的95例胎兒超聲提示RAA-ALSA的孕婦，胎兒均不合并心內(nèi)心外其他結(jié)構(gòu)異常。孕婦年齡20～42(28.7±4.1)歲，高齡(預(yù)產(chǎn)年齡≥35歲)孕婦5例；檢查孕周20～32(24.5±2.3)周。所有孕婦無異常家族史及不良孕產(chǎn)史，均在具有資質(zhì)的產(chǎn)前診斷中心進(jìn)行了規(guī)范的孕期遺傳咨詢。53例孕婦進(jìn)行羊膜腔穿刺術(shù)獲取羊水標(biāo)本，進(jìn)行染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis，CMA)。本研究已通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 產(chǎn)前超聲檢查所有孕婦均于我院進(jìn)行產(chǎn)前胎兒超聲及胎兒超聲心動(dòng)圖檢查，采用GE Voluson E8彩色多普勒超聲診斷儀，參照超聲產(chǎn)前篩查指南[3]進(jìn)行檢查，觀察胎兒各系統(tǒng)結(jié)構(gòu)發(fā)育情況，觀察主動(dòng)脈弓及其分支、肺動(dòng)脈分支及動(dòng)脈導(dǎo)管的位置與連接關(guān)系，以及與氣管的相互關(guān)系。

1.3 CMA53例孕婦經(jīng)遺傳咨詢簽署知情同意書進(jìn)行羊膜腔穿刺術(shù)，在超聲引導(dǎo)下抽取羊水20 mL送檢。采用Affymetrix Cytoscan 750K(美國)芯片進(jìn)行拷貝數(shù)變異檢測(cè)，按標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行操作。應(yīng)用CHAS軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，參照OMIM、UCSC、DECIPHER、ISCA、DGV、CLINGEN、PubMed數(shù)據(jù)庫資料，對(duì)基因組變異位點(diǎn)進(jìn)行分析。變異的致病評(píng)級(jí)根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(huì)指南[4]分為5級(jí)：致病性、良性、可能致病性、可能良性和意義不明。對(duì)存在致病性變異的孕婦及其配偶行CMA。

1.4 隨訪隨訪方式包括電話隨訪、門診隨訪、住院隨訪。隨訪內(nèi)容包括妊娠結(jié)局、分娩方式、患兒情況。

2 結(jié)果

2.1 CMA結(jié)果53例進(jìn)行CMA檢查，檢出4(7.5%)例致病性變異，包括：1例22q11.21微缺失，經(jīng)父母CMA驗(yàn)證為新發(fā)變異；1例22q11.21微重復(fù)，經(jīng)父母CMA驗(yàn)證來源于父親；1例16p11.2微重復(fù)，經(jīng)父母CMA驗(yàn)證來源于母親；1例3q28q29微缺失，經(jīng)父母CMA驗(yàn)證為新發(fā)變異。4個(gè)變異均為致病性。

2.2 妊娠結(jié)局孕期進(jìn)行遺傳學(xué)檢查的53例中，51例活產(chǎn)，2例終止妊娠(1例22q11.21微缺失及1例3q28q29微缺失)；孕期未進(jìn)行遺傳學(xué)檢查的42例胎兒，40例活產(chǎn)，2例終止妊娠。91例活產(chǎn)兒中經(jīng)陰道分娩64例，剖宮產(chǎn)分娩27例，剖宮產(chǎn)分娩指征為瘢痕子宮、巨大兒等產(chǎn)科因素。

2.3 患兒情況91例活產(chǎn)兒出生后隨訪2～26個(gè)月。1例出生后1 d因呼吸喘鳴行MRI及支氣管鏡檢查，明確為病理性血管環(huán)所導(dǎo)致的氣管受壓塌陷，行血管環(huán)糾治術(shù)；1例11個(gè)月齡時(shí)，因反復(fù)呼吸道感染行MRI及支氣管鏡檢查，明確為病理性血管環(huán)所導(dǎo)致的氣管受壓塌陷，行血管環(huán)糾治術(shù)，術(shù)中松解動(dòng)脈導(dǎo)管形成的韌帶，緩解氣管受壓；2例術(shù)后效果均良好。余89例自出生時(shí)起均未出現(xiàn)呼吸道及消化道異常癥狀，生長(zhǎng)發(fā)育未發(fā)現(xiàn)異常，均未行預(yù)防性手術(shù)干預(yù)。

3 討論

RAA與ALSA圍繞氣管和食管形成的U形血管環(huán)，是一種完全型血管環(huán)，研究[5]顯示RAA-ALSA占總的血管環(huán)畸形的56.8%，是主動(dòng)脈弓發(fā)育異常中最常見的一種。發(fā)育異常的血管環(huán)包繞氣管、食管，并對(duì)其形成壓迫，可出現(xiàn)喘鳴、窒息、呼吸道感染、呼吸驟停等呼吸道癥狀以及吞咽障礙、嘔吐、拒食等消化道癥狀。

本文中53例單純性RAA-ALSA胎兒進(jìn)行了CMA，檢出4例致病性拷貝數(shù)變異，染色體異常發(fā)生率7.5%。1例為22q11.21微缺失，該變異與DiGeorge綜合征[6]相關(guān)，臨床表現(xiàn)包括心血管發(fā)育異常。1例為22q11.21微重復(fù)，該變異與DiGeorge綜合征的心血管發(fā)育異常等臨床表型相關(guān)。1例3q28q29微缺失，據(jù)報(bào)道[7]該變異的臨床表現(xiàn)是以主動(dòng)脈瓣、肺動(dòng)脈瓣及動(dòng)脈導(dǎo)管發(fā)育異常為主的心臟發(fā)育缺陷。1例16p11.2微重復(fù)，目前未見與心血管發(fā)育異常相關(guān)的報(bào)道。4個(gè)變異均為致病性。潘璐等[8]對(duì)51例單純性RAA-ALSA胎兒羊水標(biāo)本進(jìn)行CMA，檢出4例異常，均為22q11.21微缺失。Kadir等[9]在17例單純性RAA-ALSA胎兒中檢出1例22q11.2微缺失。Trisha等[10]報(bào)道138例RAA中51%為RAA-ALSA，最常見的染色體異常是22q11.2微缺失。因此22q11.21區(qū)域異?？赡苁荝AA-ALSA胎兒最常見的染色體異常。CMA技術(shù)能夠?qū)θ旧w拷貝數(shù)變異進(jìn)行分析，作為對(duì)傳統(tǒng)的染色體核型分析的有效補(bǔ)充，是胎兒染色體結(jié)構(gòu)異常的檢測(cè)手段[11]。本研究結(jié)果提示，對(duì)于RAA-ALSA，介入性產(chǎn)前診斷是有必要的，同時(shí)建議CMA作為該病的一線遺傳學(xué)檢測(cè)手段。

本研究中95例孕婦在孕期均進(jìn)行了規(guī)范的遺傳咨詢。91例活產(chǎn)，其中2例孕期遺傳學(xué)診斷結(jié)果提示致病性變異，經(jīng)驗(yàn)證來源于雙親，且雙親目前無異常臨床表型。4例終止妊娠，其中2例孕期遺傳學(xué)診斷結(jié)果提示致病性變異；另2例孕期未行遺傳學(xué)檢測(cè)，直接選擇終止妊娠，可能是由于雙親對(duì)該病風(fēng)險(xiǎn)的過度擔(dān)憂導(dǎo)致。91例RAA-ALSA胎兒中64例經(jīng)陰道分娩，27例剖宮產(chǎn)分娩原因均為產(chǎn)科因素。

關(guān)于RAA-ALSA胎兒產(chǎn)后手術(shù)干預(yù)的研究結(jié)論不一。Shweta等[12]的研究中77.3%的RAA-ALSA患兒在嬰兒期進(jìn)行了“U”形血管環(huán)的預(yù)防性手術(shù)干預(yù)。而樸雪梅等[13]研究結(jié)果提示“U”形血管環(huán)患兒可出現(xiàn)呼吸道癥狀，預(yù)防性手術(shù)干預(yù)是非必要的，僅建議對(duì)有癥狀的患兒進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。Mogra等[14]也認(rèn)為RAA-ALSA形成的病理性血管環(huán)壓迫氣管、食管的風(fēng)險(xiǎn)非常低，不需要預(yù)防性手術(shù)干預(yù)。本研究中89例RAA-ALSA胎兒自出生時(shí)起均未出現(xiàn)呼吸道及消化道異常癥狀，目前生長(zhǎng)發(fā)育未發(fā)現(xiàn)異常。2例出生后進(jìn)行了病理性血管環(huán)糾治術(shù)，其中1例胎兒出生后1 d即出現(xiàn)喘鳴呼吸道癥狀，通過支氣管鏡檢查明確為病理性血管環(huán)壓迫氣管導(dǎo)致氣管塌陷，行手術(shù)治療。本研究結(jié)果提示RAA-ALSA形成的病理性血管環(huán)壓迫氣管、食管的風(fēng)險(xiǎn)較低，不需要預(yù)防性手術(shù)干預(yù)，可在出現(xiàn)壓迫癥狀時(shí)手術(shù)治療，且手術(shù)預(yù)后良好。

綜上所述，RAA-ALSA胎兒存在染色體異常風(fēng)險(xiǎn)，建議在孕期行介入性產(chǎn)前診斷；RAA-ALSA形成的病理性血管環(huán)存在壓迫氣管、食管的風(fēng)險(xiǎn)，分娩地點(diǎn)應(yīng)選擇具有新生兒支持的醫(yī)院，分娩方式按產(chǎn)科適應(yīng)證選擇；出現(xiàn)壓迫癥狀的患兒需手術(shù)治療，手術(shù)預(yù)后良好。