2020 年湖北省某醫(yī)院救治新冠肺炎患者的抗病毒藥物使用分析

龐素秋 （中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第910 醫(yī)院, 福建泉州 362000）

全球公共衛(wèi)生突發(fā)事件新型冠狀病毒肺炎（簡(jiǎn)稱新冠肺炎，COVID-19），從2019 年12 月發(fā)生以來(lái)，截至2020 年10 月下旬，已造成全球3 000 多萬(wàn)人感染，100 多萬(wàn)人死亡。抑制病毒復(fù)制是控制COVID-19 發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。由中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)編寫(xiě)的《新型冠狀病毒肺炎臨床合理用藥專家共識(shí)》[1]，將COVID-19 臨床救治用藥分為9 類，第一類就是抗病毒藥?！豆沧R(shí)》指出，可試用的抗病毒藥物有氯喹、羥氯喹、法匹拉韋、干擾素、利巴韋林、洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾、瑞德西韋?？诜共《舅幵瓌t上傾向于早期用、單獨(dú)用，不主張3 種及以上抗病毒藥物合用，不建議使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑（如奧司他韋等）和更昔洛韋。

筆者所在的某新組建的救治COVID-19 患者醫(yī)院，共收治COVID-19 確診病人1 765 人，其中治愈出院1 705 例，轉(zhuǎn)院27 例，病死33 例。本文就該院收治COVID-19 患者所用抗病毒藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1 資料與方法

通過(guò)醫(yī)院HIS 系統(tǒng)，統(tǒng)計(jì)2020 年2 月17 日至4 月5 日湖北省新冠病毒肺炎某救治醫(yī)院抗病毒藥物的使用量、使用人數(shù)、使用療程和聯(lián)合用藥數(shù)據(jù)。資料來(lái)源可靠，數(shù)據(jù)提取準(zhǔn)確、詳實(shí)可信。

2 結(jié)果

2.1 收治COVID-19 患者抗病毒藥使用基本情況

該院在救治COVID-19 患者期間，臨床總共使用了8 種抗病毒藥物，按使用率從高到低依次為阿比多爾片（55.58%）、重組人干擾素α-2b 注射液（19.26%）、磷酸氯喹片（4.08%）、重組人干擾素ω噴霧劑(2.83%)、硫酸羥氯喹片(2.83%)、利巴韋林注射液/片(2.38%)、洛匹那韋/利托那韋片(1.13%）。

救治的1 765 例COVID-19 患者中，1 114 例使用了抗病毒藥物，使用率占63.11%。共應(yīng)用了22 個(gè)抗病毒方案，其中單藥方案4 個(gè)，763 例，占68.49%；聯(lián)用藥物方案18 個(gè)，351 例，占31.51%。聯(lián)用方案中，二聯(lián)用藥9 個(gè)，30 例；三聯(lián)用藥6 個(gè)，45 例；四聯(lián)4 例和五聯(lián)2 例。在所有治療方案中，單用阿比多爾占57.09%；其次是阿比多爾聯(lián)合干擾素α-2b，占14.72%；單用干擾素α-2b 位列第三，占8.8%。排名前三的方案占所有抗病毒方案的80.61%。

按照最新出臺(tái)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案第八版》標(biāo)準(zhǔn)，該院在收治期間的抗病毒藥物使用療程情況中，干擾素α-2b、阿比多爾、氯喹均有超過(guò)20%的超療程用藥，50 例病人使用了未被推薦的羥氯喹。

2.2 抗病毒藥物臨床應(yīng)用分析

2.2.1 阿比多爾

在收治的1 765 的病人中，共981 例病人使用了阿比多爾，占55.58%。其中，單藥使用者占57.09%；二聯(lián)用藥者占23.97%；三聯(lián)用藥者3.86%；四聯(lián)用藥者占0.36%和五聯(lián)用藥者占0.18%。

阿比多爾是血凝素抑制劑，其作用機(jī)制主要是通過(guò)激活人體內(nèi)的2,5-寡聚腺苷酸合成酶，特異性地抑制病毒脂質(zhì)囊膜的接觸、粘附、融合，阻止病毒基因穿入細(xì)胞核，從而抑制病毒DNA、RNA 的合成[2-3]，是一種具有免疫增強(qiáng)作用的非核苷類廣譜抗病毒藥物，1993 年最先在俄羅斯上市，用于治療甲、乙型流感病毒等引起的上呼吸道感染[4]。國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)阿比多爾用于治療甲、乙流感病毒等引起的上呼吸道感染，在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中新增為試用藥物，隨后第七、八版中均列為抗病毒治療繼續(xù)試用藥物。成人每次200mg，每日3 次，療程不超過(guò)10 天。據(jù)報(bào)道，阿比多爾和中國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥作為治療 COIVD -19 的獨(dú)特選擇，可能在降低 COVID-19 病死率中具有重要作用[5]。

因阿比多爾為口服用藥，病人依從性好，使用率高。從用藥安全性方面考慮，特別強(qiáng)調(diào)在臨床使用中從以下幾個(gè)方面做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)：①阿比多爾的血漿蛋白結(jié)合率高，平均為89. 2%～91. 6%[6]，聯(lián)合用藥時(shí)可能與其他藥物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白，導(dǎo)致其他藥物血藥濃度異常升高，出現(xiàn)藥效增強(qiáng)甚至發(fā)生藥物不良反應(yīng)；②阿比多爾主要經(jīng)肝細(xì)胞色素 P450酶系CYP 3A4 代謝，與UGT1A9 底物、酶抑制劑和誘導(dǎo)劑之間可能存在藥物相互作用[7]，因此，和CYP3A4 抑制劑和誘導(dǎo)劑之間可能存在藥物相互作用，需要注意監(jiān)測(cè)或調(diào)整劑量；③對(duì)于妊娠和哺乳期婦女或>65 歲老年患者、嚴(yán)重腎功能不全者，由于用藥的安全性尚不明確，使用時(shí)應(yīng)慎用或不用；④在國(guó)外批準(zhǔn)用于2 歲以上的兒童的流感，我國(guó)尚無(wú)相關(guān)兒童臨床研究數(shù)據(jù)，因此不推薦兒童用藥；⑤阿比多爾若與鋁制劑同時(shí)服用，可影響其吸收，故建議在服用阿比多爾1～2 h 后再服用含鋁制劑；⑥阿比多爾與丙磺舒同時(shí)使用，前者的半衰期延長(zhǎng)至10 h；⑦竇房結(jié)病變或功能不全的患者應(yīng)慎用；⑧常見(jiàn)不良反應(yīng)為頭暈、血清轉(zhuǎn)氨酶升高、惡心、腹瀉等，建議餐后服用以減輕胃腸道不良反應(yīng)。

2.2.2 重組人干擾素

包括重組人干擾素α-2b 注射液和重組人干擾素ω 噴霧劑。前者使用率為19.26%，后者2.83%。其中，干擾素α-2b 單用占8.8%，聯(lián)用占26.21%；在所有聯(lián)合用藥病例中，83.18%聯(lián)合使用了干擾素α-2b。

2.2.2.1 重組人干擾素α-2b

干擾素α-2b 是一種由白細(xì)胞產(chǎn)生的低分子蛋白[8]，具有多種生物活性，特別是免疫調(diào)節(jié)和廣譜的抗病毒作用，促進(jìn)和維護(hù)機(jī)體的免疫防護(hù)、免疫自穩(wěn)和免疫監(jiān)視功能[9]，還可增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的特異性細(xì)胞毒和巨噬細(xì)胞的吞噬活性等[10]。據(jù)研究報(bào)道[11-12]，干擾素α-2b 通過(guò)霧化吸入后，2 h 后可監(jiān)測(cè)到在肺組織中分布，當(dāng)成人吸入1 800 萬(wàn)U的干擾素α-2b 后，血液中并未檢測(cè)出干擾素α-2b，只有當(dāng)劑量增至6 000 萬(wàn)U 或更高劑量后，部分患者血液中才可檢出干擾素α-2b。干擾素α 為基因重組蛋白，分子量在20 000～160 000，相對(duì)于皮下注射給藥，霧化給藥的相對(duì)生物利用度只有不到1%，因此，經(jīng)肝、腎消除的量也要少得多，而對(duì)肝、腎功能依賴性低，但仍建議治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。據(jù)陳泳伍等報(bào)道[13]，對(duì)于COVID-19 患者，應(yīng)用干擾素α-2b 皮下注射可作為一種試驗(yàn)性療法，尤其是對(duì)用于新發(fā)感染者的抗病毒治療。新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五～八版）》均推薦抗病毒治療可使用干擾素α 霧化吸入。干擾素α-2b成人每次為500 萬(wàn)IU，加入滅菌注射用水2 ml，每日2 次，霧化吸入后主要分布于呼吸道。第六版診療方案開(kāi)始，推薦療程不超過(guò)10 天。

特別強(qiáng)調(diào)的是，干擾素α-2b 為基因重組蛋白，遇熱可能變性，因此不建議采用超聲霧化[14]，霧化方式可采用射流式霧化器、振動(dòng)篩孔霧化器或氧氣驅(qū)動(dòng)霧化法。另外，干擾素α-2b 注射劑含穩(wěn)定劑——間甲苯酚，某些患者用藥過(guò)程中可發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，霧化治療過(guò)程中應(yīng)注意避免與眼睛接觸[15]。發(fā)熱、疲勞、頭痛、關(guān)節(jié)痛和食欲不振等為常見(jiàn)不良反應(yīng)[16]。

2.2.2.2 重組人干擾素ω 噴霧劑

由畢赤酵母分泌表達(dá)的重組干擾素ω，經(jīng)純化后加入輔料制成。具有廣譜抗病毒及提高免疫功能的作用。通過(guò)與細(xì)胞表面的特異性膜受體相結(jié)合而產(chǎn)生各種細(xì)胞反應(yīng)。包括誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生多種抗病毒蛋白，抑制病毒感染和細(xì)胞中病毒的復(fù)制，提高免疫功能、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用和淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的特異細(xì)胞毒性，有效地遏制病毒侵襲和感染發(fā)生。通過(guò)鼻腔噴霧給藥，不必稀釋，靶組織鼻粘膜、支氣管粘膜和肺中均可檢測(cè)到較高的藥物濃度（但血中檢測(cè)不出藥物），4 h 后，靶組織還保持較高的藥物濃度和抗病毒活性。

干擾素ω 可通過(guò)鼻腔噴霧給藥，不用稀釋；每側(cè)鼻腔每次一噴，一日3 次，每次間隔4 h 以上；用藥期間，可現(xiàn)鼻部瘙癢、鼻干、噴嚏等癥狀，偶見(jiàn)低熱，可自行緩解，無(wú)需中止用藥。

2.2.3 磷酸氯喹

磷酸氯喹是用于治療與抑制性預(yù)防瘧疾的老藥。COVID-19 疫情暴發(fā)以來(lái)，國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院已經(jīng)啟動(dòng)采用磷酸氯喹治療COVID-19 患者的多中心臨床試驗(yàn)，將其抗病毒作用推向熱潮。臨床研究結(jié)果初步顯示，磷酸氯喹對(duì)COVID-19 患者有一定的療效[17]，同時(shí)通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用緩解自身過(guò)度免疫反應(yīng)，減少致病性冠狀病毒引起急性炎癥反應(yīng)所致的急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的發(fā)生[18]?！对\療方案（試行第六版）》首次將其新增為試用藥物。該院共有72 例（4.08%）COVID-19 患者使用了磷酸氯喹片。50 例羥氯喹使用病例多為與氯喹交替使用。

磷酸氯喹具有弱堿性，在抗病毒作用的體外研究中，主要以pH 依賴性抑制病毒復(fù)制和病毒感染的過(guò)程[19]?？赏ㄟ^(guò)下調(diào)細(xì)胞因子（IFN-γ 和TNF-α）的表達(dá)以及TNF-α 受體的表達(dá)增加核內(nèi)體-溶酶體和高爾基體囊泡的pH。因此，氯喹能直接抑制核內(nèi)體-溶酶體中pH 依賴性的病毒，也能緩和因病毒感染而導(dǎo)致的免疫激活帶來(lái)的損傷作用[20-21]。而在一些非pH 依賴性的途徑中，氯喹還可能抑制多聚合谷氨酸轉(zhuǎn)移酶發(fā)揮作用。氯喹毒性主要與超劑量使用相關(guān)，而且治療劑量與毒性劑量和致死劑量十分接近?！对\療方案（試行第七版）》建議，磷酸氯喹的用法用量為 18～65 歲、且體質(zhì)量>50 kg者，500 mg，q12h，療程7 d；而對(duì)于體質(zhì)量<50 kg者，第 1～2 天500 mg，q12h，第 3～7 天 500 mg，q24h。值得注意的是，其中 500 mg 是磷酸氯喹片的標(biāo)示含量，為氯喹和磷酸的總量，而其中氯喹基質(zhì)含量是 300 mg 左右。250 mg 規(guī)格片劑相當(dāng)于氯喹基質(zhì)約 150 mg。因此，方案推薦的劑量相當(dāng)于每天實(shí)際攝入氯喹是 600 mg，討論其劑量安全性，也主要是基于氯喹基質(zhì)的含量。根據(jù)已批準(zhǔn)藥品說(shuō)明書(shū)，磷酸氯喹不良反應(yīng)相對(duì)較少，口服一般可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有：頭暈、頭痛、眼花、食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、血細(xì)胞下降、皮膚瘙癢等，反應(yīng)大多較輕，停藥后可自行消失。總體來(lái)說(shuō)，50%的不良反應(yīng)為輕度，36%～40%為中度，10%～14%為嚴(yán)重，而惡心是所有劑量方案中最常見(jiàn)的（10.8%～18.8%）。當(dāng)用藥量大，療程長(zhǎng)時(shí)，組織內(nèi)蓄積可導(dǎo)致不可逆的眼毒性和心臟毒性。一般認(rèn)為，氯喹引起的心臟毒性，與其短時(shí)高劑量攝入導(dǎo)致的高血藥濃度密切相關(guān)，氯喹單次劑量（基質(zhì)）超過(guò)20 mg/kg 就會(huì)有毒性，而超過(guò)30 mg/kg 就能致死[22-23]；日劑量5.1 mg/kg 為眼睛毒性的閾值，其安全的日劑量上限為3.5～4 mg/kg[24]。為防止使用過(guò)量，用藥之前應(yīng)該使用患者實(shí)際體質(zhì)量計(jì)算好氯喹劑量。目前《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》是以實(shí)際體質(zhì)量50 kg 作為劑量調(diào)整的閾值。

3 討論

新冠肺炎自發(fā)生以來(lái)，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)自2020 年1 月15 日至3 月4 日，先后發(fā)布了第一至第七版新型冠狀病毒肺炎診療方案。新型冠狀病毒是一種全新的病毒，歷版診療方案均指出，抑制病毒復(fù)制是控制病毒性肺炎發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。但目前仍只有少數(shù)幾種抗病毒藥物在治療新冠肺炎方面得到初步的臨床驗(yàn)證，并無(wú)特效抗病毒治療藥物。第一至第六版對(duì)α-干擾素霧化吸入、洛匹那韋/利托那韋做了試用推薦，第五版試用藥物中增加了利巴韋林。第六版在試用藥物中增加了磷酸氯喹和阿比多爾兩種藥物。利巴韋林建議與α-干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應(yīng)用。試用藥物的療程均不超過(guò)10 天。診療方案第七版修改了抗病毒藥物磷酸氯喹、阿比多爾的使用方法。2020 年8 月18 日，時(shí)隔五個(gè)半月，診療方案第八版出臺(tái)，在第七版的基礎(chǔ)上繼續(xù)推薦試用α-干擾素、阿比多爾、利巴韋林、磷酸氯喹的用法和療程，但不推薦單獨(dú)使用洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林，不推薦使用羥氯喹或聯(lián)合使用阿奇霉素。

2020 年2 月至4 月，武漢新冠病毒肺炎病例較多，臨時(shí)組建的新冠病毒肺炎患者救治醫(yī)院的醫(yī)護(hù)人員來(lái)自全國(guó)各地，每個(gè)團(tuán)隊(duì)都在摸索有效的救治方案，因此，抗病毒使用藥物及方案多樣化，無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。該救治醫(yī)院在收治新冠病毒肺炎病人期間，正是新冠肺炎診療方案（試行第五～七版）試行期，有些藥物的使用方法和療程尚未有明確。按照最新診療方案（第八版）的要求，50 例病人使用了未被推薦的羥氯喹；阿比多爾、干擾素α-2b、氯喹均呈現(xiàn)20%以上超過(guò)推薦療程用藥。但在治療同時(shí)期的診療方案下，以上方案依然可能是探索性的治療方案，判斷為不合理用藥顯然證據(jù)不夠充分。

診療方案第七版開(kāi)始，不建議同時(shí)使用3 種以上抗病毒藥物。本院救治的患者中仍有4 例共使用了4 種、2 例甚至用了5 種抗病毒藥物，這些病例有的是在藥物進(jìn)行調(diào)整時(shí)，醫(yī)囑時(shí)間有重疊而被系統(tǒng)記錄，實(shí)際上并非是真正同時(shí)使用。另外，該院收治病人60 歲以上老人占80%以上，基礎(chǔ)疾病多，聯(lián)合使用藥物品種較多，必須做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)，才能使藥物發(fā)揮最大作用，促進(jìn)用藥安全合理有效。