右美托咪定聯(lián)合納布啡靜脈自控鎮(zhèn)痛在單胎足月妊娠初產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)后的應(yīng)用效果

閆龍劍，李春偉，姚瑩瑩，王冠男，馬興對，戴必照，王德領(lǐng)，李北平

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州市立醫(yī)院麻醉科，江蘇 徐州 221116

術(shù)后疼痛可導(dǎo)致機體產(chǎn)生強烈的應(yīng)激反應(yīng)，急 性疼痛控制不佳可導(dǎo)致外周和中樞敏化，進一步發(fā)展成術(shù)后慢性疼痛，嚴重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量。研究表明，剖宮產(chǎn)患者術(shù)后疼痛還可能增加產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁風(fēng)險［1］，因此良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛至關(guān)重要。與傳統(tǒng)阿片受體激動劑相比，納布啡主要激動κ受體，對內(nèi)臟痛具有更好的鎮(zhèn)痛效果，對μ 受體具有部分拮抗作用，因此在呼吸抑制、惡心嘔吐等方面的不良作用小于純μ 受體激動劑，這些有益作用使其在產(chǎn)婦術(shù)后鎮(zhèn)痛方面具有獨特優(yōu)勢。然而納布啡鎮(zhèn)痛具有封頂效應(yīng)［2］，單純依靠大劑量納布啡鎮(zhèn)痛會增加其頭暈、惡心等不良作用，同時其不具備抗炎作用，不能有效控制術(shù)后炎性痛。右美托咪定是選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗焦慮、抑制應(yīng)激反應(yīng)等多種效用，與納布啡聯(lián)合應(yīng)用不僅可以增強鎮(zhèn)痛效果，還可以減輕納布啡的不良反應(yīng)［3］。目前關(guān)于兩藥聯(lián)合應(yīng)用于剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果的研究較少，且研究結(jié)論不統(tǒng)一。我們觀察了右美托咪定、納布啡兩藥聯(lián)合應(yīng)用于單胎足月妊娠產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果、母體的恢復(fù)情況以及母乳喂養(yǎng)情況，以明確兩藥聯(lián)用的臨床效果是否優(yōu)于單用納布啡。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2021年1—7月擬在腰麻下行子宮下段剖宮產(chǎn)的單胎足月妊娠初產(chǎn)婦120 例，ASA 分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡20～35 歲，重要臟器功能無明顯異常，無腰麻禁忌，妊娠期檢查無明顯異常。采用隨機數(shù)字表法將患者分為右美托咪定聯(lián)合納布啡組（D 組）和納布啡組（C 組），每組60 例。D 組年齡（27.03 ± 3.20）歲，身高（163.53 ± 4.69）cm，體質(zhì)量（74.59 ± 5.01）kg，手術(shù)時間（36.54 ± 4.94）min，孕周（40.02 ± 1.19）周，ASA 分級Ⅰ級41 例、Ⅱ級19 例。C 組年齡（26.47 ± 3.08）歲，身高（162.90 ±3.23）cm，體 質(zhì) 量（72.52 ± 6.95）kg，手 術(shù) 時 間（37.14 ± 3.43）min，孕周（39.82 ± 1.46）周，ASA 分級Ⅰ級38例、Ⅱ級22例。兩組產(chǎn)婦年齡、身高、體質(zhì)量、手術(shù)時間、孕周、ASA 分級等基線資料具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，并與受試者簽署知情同意書。

1.2 右美托咪定、納布啡靜脈自控鎮(zhèn)痛方法 患者入手術(shù)室后監(jiān)測指脈氧、無創(chuàng)袖帶壓、心電圖，建立靜脈通路后滴注乳酸林格液500 mL，協(xié)助患者左側(cè)臥位，常規(guī)消毒鋪巾，于腰2到腰3間隙刺入腰麻針，見腦脊液后予0.5% 布比卡因1.5 mL注入蛛網(wǎng)膜下腔，穿刺結(jié)束后囑患者平臥，面罩吸氧5 L/min，調(diào)控麻醉平面在胸4至胸6之間，當(dāng)血壓下降大于基礎(chǔ)值30% 時靜脈注射麻黃堿3～6 mg，麻醉效果滿意后囑產(chǎn)科醫(yī)生開始行剖宮產(chǎn)手術(shù)。兩組均于手術(shù)結(jié)束后行靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）。D組PCIA 配制方法：右美托咪定4 μg/kg + 納布啡2 mg/kg，C 組：納布啡2 mg/kg。 兩組均用0.9% 氯化鈉注射液配至100 mL，背景劑量2 mL/h，自控劑量0.5 mL/次，鎖定時間15 min。

1.3 鎮(zhèn)痛效果指標(biāo)的觀察 ①術(shù)后疼痛評分：記錄產(chǎn)婦術(shù)后6、12、24、48 h 靜息及活動時的VAS 評分（0 分表示無痛，10 分代表難以忍受的最劇烈疼痛，小于4 分為輕度疼痛，5～7 分為中度疼痛，大于7 分為重度疼痛）。②術(shù)后焦慮和鎮(zhèn)靜評分：記錄術(shù)后6、12、24、48 h 的SAS 評分以及Ramsay 鎮(zhèn)靜評分。

1.4 產(chǎn)婦術(shù)后血清應(yīng)激激素及泌乳素檢測 采用ELISA 法檢測。術(shù)后1、2、3 d，抽取靜脈血檢測血清IL-6 及皮質(zhì)醇濃度；分別于術(shù)前、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d抽取產(chǎn)婦外周靜脈血檢測泌乳素水平（為避免時間因素對激素測定的影響，選擇在上午10點采集患者血液標(biāo)本）。

1.5 母乳喂養(yǎng)情況 記錄首次泌乳時間（產(chǎn)婦第一次感覺漲奶/下奶，即手指擠壓乳汁緩緩流出時距離新生兒出生時間），術(shù)后24、48 h 產(chǎn)婦母乳喂養(yǎng)自我效能感量表得分，48 h 內(nèi)添奶次數(shù)（添奶指征：產(chǎn)科醫(yī)生判斷新生兒不能足量進食時予添加奶粉喂養(yǎng)）。

1.6 不良反應(yīng) 記錄術(shù)后頭暈、惡心嘔吐、心動過緩（HR＜55 次/min）、低血壓（SBP＜90 mmHg）的發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計軟件。經(jīng)Shapiro-Wilk 檢驗符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，比較采用兩獨立樣本t檢驗；不服從正態(tài)分布的計量資料以M（Q1～Q3）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術(shù)后VAS 評分、SAS 評分、Ramsay 鎮(zhèn)靜評分比較 術(shù)后12、24、48 h，D 組靜息VAS 評分低于C 組（P＜0.05），術(shù)后各時點運動VAS 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后24、48 h，D 組SAS 評分低于C組（P＜0.05）；術(shù)后12、24、48 h，D組Ramsay鎮(zhèn)靜評分高于C 組（P＜0.05）。兩組術(shù)后VAS 評分、SAS評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分見表1。

表1 兩組術(shù)后不同時間VAS評分、SAS評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較（分，±s）

表1 兩組術(shù)后不同時間VAS評分、SAS評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分比較（分，±s）

注：與C組比較，aP＜0.05。

組別D組術(shù)后6 h術(shù)后12 h術(shù)后24 h術(shù)后48 h C組術(shù)后6 h術(shù)后12 h術(shù)后24 h術(shù)后48 h n 6060 VAS疼痛評分靜息3.8 ± 0.33.0 ± 0.2a 3.3 ± 0.4a 2.5 ± 0.4a 4.7 ± 0.34.4 ± 0.44.0 ± 0.23.1 ± 0.3運動6.2 ± 0.56.0 ± 0.54.3 ± 0.33.8 ± 0.56.6 ± 0.46.4 ± 0.35.0 ± 0.44.3 ± 0.4 SAS焦慮評分43.3±5.442.2 ± 4.034.4 ± 4.1a 33.6 ± 2.6a 44.1 ± 4.650.0 ± 3.853.9 ± 3.946.8 ± 3.3 Ramsay鎮(zhèn)靜評分1.9 ± 0.32.8 ± 0.3a 3.0 ± 0.2a 3.3 ± 0.4a 1.8 ± 0.21.4 ± 0.42.1 ± 0.32.3 ± 0.3

2.2 兩組術(shù)后血清IL-6、皮質(zhì)醇及泌乳素水平比較 術(shù)后1、2、3 d，D 組IL-6 及皮質(zhì)醇水平低于C 組（P均＜0.05）。D組術(shù)前、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d泌乳素水平 分 別 為（227.6 ± 31.1）、（313.2 ± 24.7）、（388.1 ± 21.1）pg/mL，C 組分別為（212.3 ± 24.5）、（247.7 ± 28.5）、（261.8 ± 23.8）pg/mL。術(shù)后1 d、3 d，D 組泌乳素水平高于C 組（P＜0.05），兩組術(shù)后1、2、3 d時血清IL-6、皮質(zhì)醇水平詳見表2。

表2 兩組術(shù)后1、2、3 d時血清IL-6、皮質(zhì)醇水平比較（±s）

表2 兩組術(shù)后1、2、3 d時血清IL-6、皮質(zhì)醇水平比較（±s）

注：與C組同時間比較，aP＜0.05。

組別D組術(shù)后1 d術(shù)后2 d術(shù)后3 d C組術(shù)后1 d術(shù)后2 d術(shù)后3 d n 6060 IL-6（pg/mL）19.3 ± 2.7a 15.3 ± 2.5a 14.5 ± 1.9a 42.4 ± 2.434.2 ± 3.233.1 ± 2.3皮質(zhì)醇（ng/mL）321 ± 29a 229 ± 25a 177 ± 35a 435 ± 36331 ± 32246 ± 29

2.3 兩組母乳喂養(yǎng)情況比較 D、C 組產(chǎn)婦術(shù)后首次泌乳時間分別為23（21～39）、47（32～53）h，D 組早于C 組（P＜0.05）。術(shù)后24、48 h，D 組母乳喂養(yǎng)自我效能感量表得分分別為（112.9 ± 10.0）、（189.2 ±12.3）分，C 組分別為（92.9 ± 11.3）、（124.2 ± 10.8）分，術(shù)后48 h，D 組高于C 組（P＜0.05）。術(shù)后48 h內(nèi)，D、C 組添奶次數(shù)分別為9（3～12）次和11（2～15）次，兩組比較，P＞0.05。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 D 組發(fā)生心動過緩1 例、惡心嘔吐3 例，C 組發(fā)生惡心嘔吐7 例；D、C 組總體不良反應(yīng)發(fā)生率分別為6.7%、11.7%，兩組比較，P＞0.05。兩組均無過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制和低血壓出現(xiàn)。

3 討論

剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛在術(shù)后48 h 內(nèi)最為劇烈，嚴重影響產(chǎn)婦生理和心理功能，妨礙母嬰交流，而且對惡露排出及泌乳也有不利影響，延遲產(chǎn)后恢復(fù)［4］，因此有必要積極應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物控制剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛。納布啡是一種阿片受體激動－拮抗劑（κ 受體激動、μ 受體拮抗），其起效迅速，激活脊髓和脊髓上水平κ 受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用［5-6］。研究表明，納布啡治療劑量在乳汁中的濃度極低，幾乎不會對新生兒產(chǎn)生影響［7］，可安全用于剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛，同時其鎮(zhèn)靜作用能夠降低患者緊張焦慮情緒［8］。右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，通過激活藍斑核α2腎上腺素能受體及激動內(nèi)源性促睡眠通路發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，不產(chǎn)生明顯的呼吸抑制，可激動脊髓背角α2受體，超極化細胞膜進而抑制疼痛信號向大腦傳遞［9］，同時還有止涎、利尿、降低術(shù)后譫妄等作用［10-11］，右美托咪定分子量較大，蛋白結(jié)合率高，pH 5～7，這些理化性質(zhì)決定了其從血漿轉(zhuǎn)移至乳汁中的量非常少，即使有少量從乳汁中分泌，其對新生兒影響也較?。?2］，因此本研究將兩藥應(yīng)用于產(chǎn)婦術(shù)后鎮(zhèn)痛是相對安全的。

研究表明，納布啡聯(lián)合右美托咪定用于納布啡術(shù)后鎮(zhèn)痛可以減少納布啡使用量，增強鎮(zhèn)痛效果，同時減少其不良反應(yīng)，降低產(chǎn)婦術(shù)后疲勞感，促進產(chǎn)后恢復(fù)［3，13］。本研究觀察到，D 組術(shù)后靜息VAS評分低于對照組，是由于右美托咪定可以提高產(chǎn)婦疼痛閾值以及對疼痛的耐受閾值［14］，而且其輕度鎮(zhèn)靜作用還可能降低產(chǎn)婦對疼痛的感知能力［15］，與納布啡聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用。但兩組術(shù)后運動痛評分沒有差異，且在術(shù)后12 h 內(nèi)疼痛強度為中度疼痛，表明單用兩藥不能很好控制術(shù)后運動痛，有必要與純μ 受體激動劑聯(lián)用。D 組產(chǎn)婦術(shù)后心理狀態(tài)均較為平靜，產(chǎn)婦SAS 評分低于C 組，這與右美托咪定具有特殊的抗交感、鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用有關(guān)。同時本研究還發(fā)現(xiàn)，D 組術(shù)后血清IL-6 及皮質(zhì)醇濃度低于C 組，說明右美托咪定聯(lián)合納布啡對術(shù)后炎癥反應(yīng)及應(yīng)激的控制要優(yōu)于單用納布啡，這可能與右美托咪定具有獨特的抗炎抗應(yīng)激作用有關(guān)［16］，表明積極控制術(shù)后過度炎癥以及應(yīng)激反應(yīng)有利于產(chǎn)婦術(shù)后恢復(fù)。

母乳是新生兒最佳的天然食品，母體乳汁分泌受到手術(shù)創(chuàng)傷、疼痛應(yīng)激、孕婦心理壓力、緊張焦慮、泌乳素分泌、嬰兒吸吮等多種因素影響［17-18］。泌乳素是由垂體前葉分泌的一種多肽類激素，產(chǎn)婦血清中泌乳素水平的高低不僅影響產(chǎn)婦泌乳始動時間，對乳汁持續(xù)分泌也起到至關(guān)重要的作用。手術(shù)創(chuàng)傷可激發(fā)患者產(chǎn)生嚴重的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致胰高血糖素、皮質(zhì)醇、生長激素等應(yīng)激激素增多，同時產(chǎn)婦術(shù)后疼痛以及焦慮情緒引起機體產(chǎn)生一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，影響泌乳素分泌［19］，而有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛可以提高產(chǎn)婦血清泌乳素濃度，促進泌乳［20］。本研究發(fā)現(xiàn)，D組產(chǎn)婦術(shù)后3 d內(nèi)泌乳素水平高于對照組，首次泌乳時間更早，這與D 組術(shù)后疼痛及應(yīng)激反應(yīng)有效控制有關(guān)，右美托咪定本身不會對正常產(chǎn)婦的泌乳素合成產(chǎn)生影響，但其具有的鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用有助于產(chǎn)婦獲得良好的生理狀態(tài)，削弱其他抑制泌乳因素的影響。母乳喂養(yǎng)自我效能感量表用來評估母親的喂養(yǎng)信心，量表得分與產(chǎn)婦的自我認知能力正相關(guān)，與產(chǎn)婦情緒和感知壓力負相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，D 組產(chǎn)婦母乳喂養(yǎng)自我效能感量表得分高于C 組，表明D組產(chǎn)婦母乳喂養(yǎng)信心更足，這都與術(shù)后良好的疼痛以及應(yīng)激反應(yīng)控制密不可分。

綜上所述，應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合納布啡術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛不僅能對產(chǎn)婦術(shù)后疼痛起到良好的控制作用，而且有利于減輕術(shù)后炎癥以及應(yīng)激反應(yīng)，促進產(chǎn)婦恢復(fù)，同時有利于產(chǎn)婦術(shù)后母乳喂養(yǎng)。由于研究條件所限，本研究未檢測母乳及新生兒血中藥物濃度，同時觀察時間較短，應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合納布啡術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛對產(chǎn)婦出院后的恢復(fù)及母乳喂養(yǎng)情況有待進一步研究。