克羅恩病英夫利昔單抗治療失應答的影響因素分析

楊花花，周旭春，黃怡，袁雪，文友飛

1 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內科，重慶 400010；2 貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院消化內科

克羅恩?。–D）是一種慢性炎性疾病，緩解和復發(fā)交替出現，不能治愈，需要終生治療。英夫利昔單抗（IFX）可有效地誘導和維持CD 患者病情緩解，在CD治療中發(fā)揮著重要作用［1］。大部分患者對IFX反應較好，但部分患者應答不佳，出現失應答，包括原發(fā)失應答和繼發(fā)失應答［2］。IFX 誘導機體形成的抗抗體可降低其血藥濃度，導致失應答。指南推薦根據治療藥物監(jiān)測到的IFX 藥物濃度及抗抗體水平預測失應答，并指導失應答患者的治療［3-4］。但治療藥物監(jiān)測臨床上未廣泛開展，而根據患者的臨床資料評估應答情況更常見。研究發(fā)現，基線C 反應蛋白（CRP）水平、血清糞便鈣衛(wèi)蛋白水平、病程及聯用免疫抑制劑等均和CD 患者的應答情況有關［5-8］，由于人群的異質性及研究方法的不同，不同研究結論并不一致。我們對2015年7月— 2021年7月重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院收治的63例CD 患者的臨床資料進行了回顧性分析，以了解IFX 治療CD 失應答的發(fā)生情況，并進一步分析失應答的影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 63 例CD 患者，均符合WHO 推薦的CD 診斷標準，年齡16～65 歲，均規(guī)律應用IFX 治療≥3次（5 mg/kg，靜脈滴注，0、2、6周，此后每8周給藥1 次）。排除標準：臨床資料不齊全，合并其他感染性疾病及妊娠患者。患者男46 例、女17 例，吸煙者12 例、飲酒者6 例，病程24（12，48）個月，診斷時患者年齡蒙特利爾分型A2 型居多（50 例）、腸道受累部位依次為L3＞LI＞L2＞L4（L3 最多，28 例）、疾病行為B1 型最多（37 例），聯用免疫制劑4 例、腸內營養(yǎng)24 例，合并瘺管14 例、肛周病變14 例、腸外表現11例。

1.2 分析方法 回顧性分析CD 患者的基線資料，包括年齡、性別、發(fā)病至治療時間（病程）、蒙特利爾分型（包括診斷時年齡A、病變部位L 和疾病行為B）、聯用免疫制劑、聯合腸內營養(yǎng)、合并瘺管、合并肛周病變、合并腸外表現、治療前克羅恩病活動指數（CDAI）評分、BMI、CRP、CRP 降低率［（第四次治療前CRP－基線CRP）/基線CRP］、基線紅細胞沉降率（ESR）、基線血紅蛋白（Hb）、基線白蛋白（ALB）等。

根據IFX 誘導治療3 次后的CDAI 評分將患者分為應答組（CDAI 評分下降≥70 分）52 例和原發(fā)失應答組（誘導治療3 次后患者的臨床癥狀和體征無明顯改善）8例（12.7%），3例患者在第4次治療前失訪。應答組的52 例患者根據應答情況分為繼發(fā)失應答（對誘導治療有反應的患者在維持治療期間因疾病活動需要增加給藥劑量、縮短輸注間隔、轉換治療，進行CD 相關的手術或因不良反應需要停止治療）組14 例（22.2%）和持續(xù)應答（IFX 治療持續(xù)有效，包括因臨床緩解、懷孕和經濟等原因而停止治療的患者）組38 例。持續(xù)應答組中，32 例患者在隨訪期間持續(xù)使用IFX治療，6例患者失訪。比較各組上述基線資料的差異。22 例發(fā)生失應答的患者中，男12 例、女10 例，平均病程36 個月，蒙特利爾分型以A2、B1、L3型最多。

采用SPSS22.0 軟件分析數據。 采用Shapirowilk 檢驗和直方圖方法進行正態(tài)分布檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較用非參數檢驗。計數資料用例（%）表示，組間比較用χ2檢驗或Fisher’s 檢驗。篩選出單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量采用Logistic 回歸進行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 CD 患者IFX 治療原發(fā)失應答的影響因素 原發(fā)失應答組男37 例、女15 例，病程［24（12，48）］月，年齡以A2 型居多、腸道受累部位L3 型居多、疾病行為B1型居多，聯合腸內營養(yǎng)17例，合并瘺管9例、合并肛周病變13 例，BMI 為（19.2 ± 3.0）kg/m2，CRP為［11.6（5.0，23.3）］mg/L，ESR 為［36.0（13.3，50.5）］mm/h，Hb為（116 ± 25）g/L，ALB 為（37 ± 6）g/L。應答組男6 例、女2 例，病程［18（11，33）］月，蒙特利爾分型以A2、L3、B3 型多見，聯合腸內營養(yǎng)6 例，合并瘺管4 例、合并肛周病變1 例，BMI 為（15.3 ±2.7）kg/m2，CRP 為［15.7（6.0，43.8）］mg/L，ESR 為［58.5（24.5，75.8）］mm/h，Hb 為（107 ± 23）g/L，ALB 為（39 ± 7）g/L。

兩組性別、病程、診斷時年齡、病變部位、合并瘺管、合并肛周病變、CRP、ESR、Hb及ALB 比較，P均＞0.05；兩組疾病行為、聯合腸內營養(yǎng)和BMI 比較，P均＜0.05。納入患者年齡、疾病行為、合并瘺管及BMI 進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示各指標均非CD 患者IFX 治療原發(fā)失應答的影響因素（P均＞0.05），見表1。

表1 IFX治療原發(fā)失應答影響因素的Logistic回歸分析結果

2.2 CD 患者IFX 治療繼發(fā)失應答的影響因素 繼發(fā)失應答組男6 例、女8 例，病程［42（12，60）］個月，蒙特利爾分型中年齡以A2 型多見、腸道受累部位L1 型多見、多數患者診斷時的疾病行為為B1 型，聯用免疫制劑1例、腸內營養(yǎng)6例，合并瘺管4例、肛周 病 變4 例、腸 外 表 現4 例，CDAI 評 分［292.7（214.2，493.9）］分，BMI（18.4 ± 2.3）kg/m2，CRP［20.9（7.7，26.7）］mg/L，CRP降低率［0.69%（-1.51%，0.78%）］，ESR（37.6 ± 24.9）mm/h，Hb（102 ±18）g/L，ALB 為（35 ± 6）g/L。持續(xù)應答組男31 例、女7 例，病程［24（12，36）］個月，蒙特利爾分型以A2、L1、B1 型多見，聯用免疫制劑3 例、腸內營養(yǎng)11例，合并瘺管5 例、肛周病變9 例、腸外表現3 例，CDAI 評 分211.7［（146.3，304.6）］分，BMI 為、（19.5 ± 3.3）kg/m2，CRP為、［10.0（4.8，20.0）］mg/L，CRP 降低率［0.63%（-0.14%，0.90%）］，ESR 為（37.9 ± 31.6）mm/h，Hb（121 ± 25）g/L，ALB（38 ±7）g/L。

兩組病程、蒙特利爾分型、聯用免疫制劑、聯合腸內營養(yǎng)、合并瘺管、合并肛周病變、腸外表現、BMI、CRP、CRP 降低率、ESR 及ALB 比較，P均＞0.05。 兩組性別、CDAI評分和Hb比較，P均＜0.05。將性別、合并腸外表現、CDAI 評分和Hb 納入Logistic 回歸進行多因素分析，結果顯示女性患者及治療前CDAI 評分＞220 分是CD 患者IFX 治療繼發(fā)失應答的獨立預測因素（P均＜0.05），見表2。

表2 CD 患者IFX治療繼發(fā)失應答影響因素的Logistic回歸分析結果

3 討論

IFX 治療CD 失應答常見。 國外研究發(fā)現，10%～30% 的CD 患者對IFX 原發(fā)性無應答，最初起效的患者中，20%～40% 的患者出現繼發(fā)性失應答［2］。 本 研 究 顯 示，CD 患 者 原 發(fā) 失 應 答 率 為12.7%，繼發(fā)失應答率22.2%，失應答發(fā)生率較國外稍低。IFX 治療失應答的原因暫不清楚，IFX 的免疫原性被認為是最主要的原因，其他原因包括藥物濃度，疾病因素和患者本身因素等。治療藥物濃度檢測一般需要2～4 周的時間，費用較高，很多患者不愿意檢測。而患者的臨床資料更容易獲得，用來預測IFX失應答更常見。

CD 是透壁性炎癥，可累及黏膜全層，造成腸腔狹窄或穿透。研究表明，狹窄和穿透型疾病行為與CD 患者 腹部手 術顯著 相 關（HR：6.17；95%CI：2.81～13.54；HR：3.39；95%CI：1.45～7.92）［9-10］。CD導致的腸腔狹窄在病程早期多為炎性狹窄，后期進展為纖維性狹窄，實際上炎性狹窄也有纖維性成分，目前尚無治療纖維狹窄較好的方法，尚無可以改變纖維狹窄進展的藥物，這些患者后期往往需要手術切除治療。穿透型CD 患者并發(fā)的腸瘺及腹腔膿腫等亦需要手術治療。本研究發(fā)現，狹窄或穿透型疾病行為和原發(fā)失應答相關，因此治療過程中需要密切監(jiān)測狹窄或穿透型患者的IFX治療應答情況。

張春霞等［11］研究發(fā)現，CD患者腸道病變常常導致營養(yǎng)丟失過多或吸收障礙，加上因腹痛、腹瀉等營養(yǎng)攝入減少，患者容易合并營養(yǎng)不良，較低的BMI可通過影響IFX 的代謝而影響治療［12］。在開始治療前糾正患者的營養(yǎng)狀況，有助于減少IFX 治療失應答的發(fā)生。但是BMI 不是越高越好，GUERBAU 等［13］發(fā)現BMI ＞25 kg/m2的患者IFX 治療失應答亦常見，肥胖可促進促炎因子腫瘤壞死因子-α 的表達，導致IFX 濃度降低，從而導致IFX 失應答。本研究發(fā)現，低BMI 與原發(fā)失應答相關，支持文獻報道，提示CD患者應適當增加營養(yǎng)。

飲食因素在CD 發(fā)病中的作用已被證實，高脂高飽和脂肪酸飲食容易誘導CD 發(fā)病及復發(fā)，實施以氨基酸和多肽為主的腸內營養(yǎng)，限制患者的脂肪攝入量，可降低膳食抗原，降低黏膜細胞因子，改善腸道通透性和調節(jié)腸道菌群，快速誘導CD 患者病情緩解［14］。IFX 維持治療期間聯合腸內營養(yǎng)可以維持CD 患者病情緩解，有利于阻止繼發(fā)失應答［15］。本研究發(fā)現，不聯合腸內營養(yǎng)和原發(fā)失應答相關。說明IFX 治療的同時重視腸內營養(yǎng)的實施，有助于改善應答情況。

研究［16］發(fā)現，基線CRP 水平＞1 mg/dL 聯合CRP降低率＞-70% 是IFX 治療CD 失應答的預測因素（P＜0.05）。CRP 反映機體的炎癥水平，基線CRP 水平越高，表明炎癥負擔越重，對IFX 的治療反應就越好。CRP 降低率反映患者對IFX 治療的反應情況，聯合基線CRP可以用來預測IFX失應答情況。本研究未發(fā)現CRP 和IFX 繼發(fā)失應答有關，需進一步研究證實。

CDAI 評分是對CD 活動性的綜合評估，包括臨床癥狀、營養(yǎng)狀況及實驗室指標，CDAI 評分越高代表CD 患者病情越重，炎癥負荷越重，高的炎癥水平導 致IFX 清 除 增加，導 致失 應 答［17］。 本 研 究 中CDAI＞220分即中重度CD是繼發(fā)失應答的獨立預測因素，說明治療過程中應密切監(jiān)測這類患者的應答情況。

CD 患者胃腸道慢性及隱匿性失血導致缺鐵性或者慢性病性貧血，造成低的Hb，低Hb和失應答相關可能是因為Hb和CD的活動性及病情嚴重程度相關［18］。在RIEDER 等［19］的研究中，持續(xù)低Hb組患者是復雜的疾病行為及CD 相關手術的獨立預測因素。此外，CD 患者貧血發(fā)生率高，貧血是最常見的腸外表現［20］。BRMD 等［21］對使用抗腫瘤壞死因子-α制劑治療的64 例CD 患者進行分析發(fā)現，需要轉化治療的CD 患者貧血的發(fā)生率比持續(xù)使用IFX 治療組的貧血發(fā)生率更高。本研究中低Hb 也和繼發(fā)失應答相關，強調改善CD 患者的Hb 及貧血狀態(tài)的重要性。

男性和女性CD 患者在流行病學、臨床表現和治療反應等方面存在差異。性別和失應答的關系暫有爭議。有學者發(fā)現，男性患者IFX 體內清除率高，因而IFX 治療失應答發(fā)生率高。但也有研究發(fā)現，女性患者的臨床癥狀往往比男性更嚴重，更容易出現治療相關的不良反應，合并腸外表現也比男性更常見，治療依從性更差，以上原因導致女性患者更容易出現IFX 治療失應答［22］。本研究發(fā)現，女性CD 患者更易出現IFX 治療繼發(fā)失應答。本研究樣本量少，需要更大樣本量的研究證實這一結論。

總之，CD 患者IFX 治療失應答不可避免，臨床上應密切監(jiān)測狹窄或穿透型、CDAI＞220 分及女性CD 患者的應答情況，改善患者的營養(yǎng)狀況、聯合腸內營養(yǎng)及糾正貧血有助于減少IFX 治療失應答的發(fā)生。下一步應著重建立IFX 治療失應答患者的臨床預測模型，并探討IFX治療失應答患者的治療。