成人顱內(nèi)結(jié)核抗結(jié)核治療過程中矛盾反應(yīng)的診斷及處理

趙燕燕，李雨欣，姜有珠，呂盛銀，徐德友，李冠宇，王緯

1 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第二醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科；2 南京中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院

結(jié)核病是由結(jié)核桿菌感染引起的慢性傳染病，可侵入人體全身各器官。而顱內(nèi)結(jié)核主要多由肺部結(jié)核分枝桿菌經(jīng)血流播散至腦膜和腦實(shí)質(zhì)，是一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病。在中國，結(jié)核病患者中約1% 會發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病，顱內(nèi)結(jié)核占所有結(jié)核病相關(guān)死因的1.5%～3.2%［1］。經(jīng)抗結(jié)核治療后，部分結(jié)核病的患者病情仍有可能會惡化，這種現(xiàn)象被稱為矛盾反應(yīng)［2］。據(jù)報(bào)道有6%～30%［3］的顱內(nèi)結(jié)核患者抗結(jié)核治療中可發(fā)生矛盾反應(yīng)，甚至可高達(dá)50% 以上［4-5］，主要表現(xiàn)為抗結(jié)核治療后好轉(zhuǎn)的患者再發(fā)原有結(jié)核病變惡化和（或）出現(xiàn)新病變，癥狀和體征會反常性惡化，從而導(dǎo)致病死率和致殘率增加。在臨床中，我們對顱內(nèi)結(jié)核患者抗結(jié)核治療中出現(xiàn)矛盾反應(yīng)的表現(xiàn)缺乏足夠的認(rèn)識并且低估了它的發(fā)生率，同時矛盾反應(yīng)治療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。我們觀察了11例人類免疫缺陷病毒（HIV）陰性的非耐藥性顱內(nèi)結(jié)核抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)矛盾反應(yīng)的時間、臨床表現(xiàn)、腦脊液及頭顱MRI 的動態(tài)變化，總結(jié)其有效的診斷及治療方法，以進(jìn)一步提高臨床醫(yī)師對顱內(nèi)結(jié)核患者抗結(jié)核治療過程中矛盾反應(yīng)的診斷及治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年3月—2020年11月從南京市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科臨床確診的顱內(nèi)結(jié)核患者56 例，患者年齡16～87（50.11 ± 19.08）歲，男31 例，年齡（41.10 ± 20.82）歲；女25 例，年齡（61.28 ±7.23）歲。男∶女=1.2∶1。納入標(biāo)準(zhǔn)：本組患者的臨床診斷均符合顱內(nèi)結(jié)核“臨床診療指南”及文獻(xiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6-8］。參照結(jié)核相關(guān)免疫重建炎癥綜合征（IRIS），矛盾反應(yīng)診斷如下［4，9］：抗結(jié)核治療一段時間后結(jié)核相關(guān)臨床表現(xiàn)和（或）影像學(xué)表現(xiàn)有所改善；抗結(jié)核治療至少1 個月后原發(fā)部位或新部位的結(jié)核病的臨床表現(xiàn)和（或）影像學(xué)表現(xiàn)出現(xiàn)矛盾惡化；排除影響抗結(jié)核藥物療效的情況，如抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)、藥物吸收不佳和（或）依從性差等；矛盾反應(yīng)無法用其他原因解釋。56 例患者抗結(jié)核治療后出現(xiàn)矛盾反應(yīng)的患者為11 例，男6 例、女5 例，年齡16～67（48.09 ± 18.43）歲。根據(jù)英國感染學(xué)會指南和中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病的診療指南［10-12］。56例入選患者均采用標(biāo)準(zhǔn)化HRZE抗結(jié)核治療方案：異煙肼（H）0.6～0.9 g/d、利福平（R）0.45～0.60 g/d（體質(zhì)量＜50 kg，0.45 g/d，體質(zhì)量≥50 kg，0.60 g/d）、吡嗪酰胺（Z）1.5 g/d、乙胺丁醇（E）0.75 g/d + 潑尼松60 mg/d，3～4周后逐漸減量至停藥。

1.2 分析方法 回顧性分析11 例成人顱內(nèi)結(jié)核出現(xiàn)矛盾反應(yīng)的時間、以及入院時和出現(xiàn)矛盾反應(yīng)時的臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查結(jié)果、影像學(xué)特點(diǎn)、治療方案。

2 結(jié)果

2.1 顱內(nèi)結(jié)核抗結(jié)核治療中出現(xiàn)矛盾反應(yīng)的時間及臨床表現(xiàn) 患者出現(xiàn)矛盾反應(yīng)的時間：治療1～2個月有4 例（36%），2～3 個月有3 例（27%），3～4 個月有2例（18%），9個月1例。

11 例患者入院時與出現(xiàn)矛盾反應(yīng)時臨床表現(xiàn)：11 例患者顱內(nèi)結(jié)核入院時臨床表現(xiàn)：出現(xiàn)發(fā)熱和（或）頭痛的患者有8 例（72%），其中伴意識障礙者4例（50%）；單純意識障礙起病者2 例（18%）；反應(yīng)遲鈍者1 例（9%）。出現(xiàn)矛盾反應(yīng)時臨床表現(xiàn)：發(fā)熱和（或）頭痛5例（45%），反應(yīng)遲鈍3例（27%），偏癱1例（9%），肢體抽搐1例（9%），頭暈、言語含糊伴視物重影1例（9%）。

2.2 顱內(nèi)結(jié)核抗結(jié)核治療中出現(xiàn)矛盾反應(yīng)患者的腦脊液檢查結(jié)果 11 例患者入院時腦脊液檢查結(jié)果：腦脊液常規(guī)和生化異常者10 例（91%），腦脊液蛋白升高10 例（91%），其中腦脊液蛋白≥1 g/L者8 例（80%）、腦脊液葡萄糖降低者9 例（82%）、腦脊液氯化物降低者10 例（91%）、顱內(nèi)壓＞180 mmH2O 者7 例（64%）。出現(xiàn)矛盾反應(yīng)時腦脊液檢查結(jié)果：腦脊液常規(guī)和生化再次異常7 例（64%），其中腦脊液白細(xì)胞較前升高者3 例（27%）、蛋白較前升高者6 例（55%）、葡萄糖降低者3 例（27%）、氯化物降低者4 例（36%）、顱內(nèi)壓＞180 mmH2O 者3 例（27%）。

2.3 顱內(nèi)結(jié)核抗結(jié)核治療中出現(xiàn)矛盾反應(yīng)患者的影像學(xué)檢查結(jié)果 11 例顱內(nèi)結(jié)核入院時影像學(xué)檢查結(jié)果：腦膜結(jié)核4 例（36%），腦實(shí)質(zhì)結(jié)核1 例（9%），混合型腦結(jié)核6 例（55%）。發(fā)生矛盾反應(yīng)時腦膜結(jié)核為2 例，腦實(shí)質(zhì)結(jié)核2 例（見圖1），混合型腦結(jié)核1 例（見圖2），出現(xiàn)新發(fā)急性腦梗死病灶4 例（36%），新發(fā)腦積水1例，無變化者1例。

圖1 1例顱內(nèi)結(jié)核患者抗結(jié)核治療中出現(xiàn)矛盾反應(yīng)前后及服藥2個月后核磁共振圖像

圖2 1例顱內(nèi)結(jié)核患者抗結(jié)核治療中出現(xiàn)矛盾反應(yīng)前后及服藥2個月后核磁共振圖像

2.4 顱內(nèi)結(jié)核抗結(jié)核治療中出現(xiàn)矛盾反應(yīng)患者的治療及效果 10 例患者采用HRZE 抗結(jié)核藥物（異煙肼0.6～0.9 g/d、利福平0.45～0.60 g/d、吡嗪酰胺1.5 g/d、乙胺丁醇0.75 g/d）基礎(chǔ)上加用潑尼松60 mg/d + 左氧氟沙星0.5 g/d + 利奈唑胺0.6～1.2 g/d 繼續(xù)治療1 個月，其中1 例重癥結(jié)核患者同時聯(lián)合鞘內(nèi)注射（異煙肼100 mg + 地塞米松5 mg 鞘內(nèi)注射，每周2 次）治療；同時合并急性腦梗死的患者給予加用阿司匹林100 mg/d 抗血小板聚集；大腦中動脈狹窄患者給予加用潑尼松抗血管炎治療；1例合并靜脈竇血栓形成的患者給予急性期低分子肝素4000 IU皮下注射，2次/天，穩(wěn)定期換用達(dá)吡加群酯110 mg 口服，2次/天，療程6個月。1例顱內(nèi)結(jié)核合并矛盾反應(yīng)患者，出現(xiàn)再發(fā)頭痛合并腦脊液異常改變，但頭顱MRI無明顯加重，故HRZE 治療方案不變，延長HRZE強(qiáng)化療程1個月。

9 例患者病情及影像學(xué)均得到緩解，1 例腦積水患者經(jīng)藥物強(qiáng)化治療及鞘內(nèi)注射效果改善不明顯，最終經(jīng)側(cè)腦室—腹腔引流手術(shù)后腦積水及臨床表現(xiàn)好轉(zhuǎn)。1例患者因突發(fā)急性心衰而死亡。

3 討論

結(jié)核病中的矛盾反應(yīng)通常是在抗結(jié)核治療過程中，既有臨床癥狀的加重和（或）影像學(xué)進(jìn)展，也可以是出現(xiàn)新發(fā)病變。發(fā)病機(jī)制主要是宿主對結(jié)核桿菌產(chǎn)生的過度炎性反應(yīng)或超敏反應(yīng)。本研究中56 例顱內(nèi)結(jié)核治療過程中出現(xiàn)矛盾反應(yīng)11例，矛盾反應(yīng)發(fā)生率在19%，與文獻(xiàn)報(bào)道［3］的矛盾反應(yīng)發(fā)生率在6%～30% 相符合。說明矛盾反應(yīng)的發(fā)生率較高，及早識別、積極干預(yù)顱內(nèi)結(jié)核治療過程中出現(xiàn)的矛盾反應(yīng)，可以降低患者的病死率和致殘率。

在眾多結(jié)核相關(guān)矛盾反應(yīng)研究中，抗結(jié)核治療后發(fā)生矛盾反應(yīng)的時間仍未統(tǒng)一［5，13-14］，2 周到3年不等，在有效抗結(jié)核藥物治療后1 個月內(nèi)發(fā)生臨床和影像學(xué)改變及腦脊液改變十分常見，但不一定提示矛盾反應(yīng)［15］。根據(jù)CARVALHO 等［16］的研究，我們將矛盾反應(yīng)發(fā)生時間確定在1 個月后，結(jié)果顯示顱內(nèi)結(jié)核患者抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)矛盾反應(yīng)的時間從1 個月到9 個月不等，主要集中在1～2 個月內(nèi)。矛盾反應(yīng)發(fā)生與早期給予有效抗結(jié)核治療后大量結(jié)核分枝桿菌釋放導(dǎo)致超敏反應(yīng)有關(guān)。

結(jié)核相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)矛盾反應(yīng)表現(xiàn)多為發(fā)熱、頭痛、精神障礙、癲癇發(fā)作、顱神經(jīng)麻痹及顱內(nèi)結(jié)核瘤、腦積水等相關(guān)癥狀［17-19］。矛盾反應(yīng)是否引起臨床表現(xiàn)與顱內(nèi)病灶的大小、結(jié)核瘤和滲出液的解剖位置有關(guān)，本研究中的顱內(nèi)結(jié)核患者抗結(jié)核治療中出現(xiàn)矛盾反應(yīng)的臨床表現(xiàn)有再發(fā)發(fā)熱和（或）頭痛5 例（45%），反應(yīng)遲鈍3 例（27%），出現(xiàn)肢體無力、肢體抽搐1例及頭暈、言語含糊伴視物重影的患者各1例（9%），發(fā)生矛盾反應(yīng)時患者的臨床表現(xiàn)比入院時更加復(fù)雜多樣化，除了相同的發(fā)熱、頭痛、抽搐表現(xiàn)外，還出現(xiàn)了反應(yīng)遲鈍、肢體無力、頭暈、言語含糊及視物重影等臨床表現(xiàn)。

11 例顱內(nèi)結(jié)核治療過程中出現(xiàn)矛盾反應(yīng)患者的腦脊液矛盾發(fā)生率為64%，腦脊液變化以蛋白升高為主，與ANURAG 等［20］和SHARON 等［5］報(bào)道相一致，這與矛盾反應(yīng)出現(xiàn)時大量結(jié)核分枝桿菌破壞導(dǎo)致血腦屏障通透性增高、炎性分泌物黏連、蛛網(wǎng)膜顆粒吸收減少、循環(huán)阻塞等有關(guān)。其次為腦脊液細(xì)胞數(shù)升高和糖水平降低。

顱內(nèi)結(jié)核抗結(jié)核治療中出現(xiàn)矛盾反應(yīng)患者影像學(xué)檢查結(jié)果顯示，11 例患者中影像學(xué)矛盾反應(yīng)發(fā)生率為91%，說明影像學(xué)矛盾反應(yīng)發(fā)生率明顯高于我們的認(rèn)知，提示在臨床工作中仍需重視影像學(xué)的定期復(fù)查。本研究中發(fā)現(xiàn)5 例（45%）顱內(nèi)結(jié)核病灶增大或新發(fā)，主要原因是抗結(jié)核藥物有效治療后釋放大量結(jié)核蛋白和胞壁產(chǎn)物，引發(fā)超敏反應(yīng)及炎性反應(yīng)，從而造成原本不活躍的結(jié)核病灶擴(kuò)大。

本研究中顱內(nèi)結(jié)核患者抗結(jié)核治療中出現(xiàn)矛盾反應(yīng)時新增腦膜結(jié)核病灶和腦實(shí)質(zhì)結(jié)核病灶均有2例，多于混合型結(jié)核患者。由于本研究樣本太少，無法區(qū)分矛盾反應(yīng)時結(jié)核病灶更易侵犯的部位，以往研究中也未作相關(guān)顱內(nèi)結(jié)核分型，需增大樣本分析來進(jìn)一步明確。急性腦梗死是神經(jīng)影像學(xué)矛盾反應(yīng)中第二常見的表現(xiàn)，其發(fā)生可能與結(jié)核導(dǎo)致的血管炎有關(guān)。本研究中急性腦梗死的發(fā)生率為36%（4例），大腦中動脈區(qū)梗死明顯多于后循環(huán)腦梗死，高于ANURAG 等［19］報(bào)道的3% 和SHARON 等［5］報(bào)道的29%。其原因可能與本研究樣本量小有關(guān)。全腦血管造影僅發(fā)現(xiàn)1 例血管炎導(dǎo)致的大腦中動脈M2 段狹窄，其余未見明顯血管炎或血管痙攣，考慮與病程中未復(fù)查血管造影有關(guān)。

目前顱內(nèi)結(jié)核患者抗結(jié)核治療中出現(xiàn)矛盾反應(yīng)的治療方案缺乏統(tǒng)一且有效的標(biāo)準(zhǔn)，有報(bào)道指出可以適當(dāng)延長抗結(jié)核療程［21］或加用類固醇皮質(zhì)激素及二線抗結(jié)核藥物［22-23］。矛盾反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制［24-25］主要考慮為宿主對結(jié)核桿菌產(chǎn)生的過度的炎性反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素可以有效改善矛盾反應(yīng)，但考慮到長期應(yīng)用大劑量的糖皮質(zhì)激素可使不良反應(yīng)增加。本研究中有10例患者中給予潑尼松60 mg/d + 喹諾酮類抗生素+ 噁唑烷酮類抗生素以及重癥患者鞘內(nèi)注射異煙肼+ 地塞米松治療，取得較好療效，以上方案均可以快速透過血腦屏障，減輕腦膜炎癥滲出，促進(jìn)炎癥吸收以及防止組織黏連，從而降低病死率及減少后遺癥。1 例腦積水最終經(jīng)側(cè)腦室—腹腔引流術(shù)也取得良好的治療效果。以上治療經(jīng)驗(yàn)提示結(jié)核病抗結(jié)核治療中出現(xiàn)的矛盾反應(yīng)經(jīng)及早診斷、強(qiáng)化抗結(jié)核藥物（包含鞘內(nèi)注射治療）治療后總體治療效果佳。本研究因樣本量少而無法區(qū)分矛盾反應(yīng)時加用類皮質(zhì)激素和二線抗結(jié)核藥物哪種方案更佳，故未來可增大樣本量來進(jìn)一步研究。

綜上所述，當(dāng)顱內(nèi)結(jié)核患者在抗結(jié)核治療1 個月以上，無明顯藥物不良作用、依從性差或拒服藥等情況下再發(fā)頭痛或發(fā)熱及其他神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)、腦脊液指標(biāo)再次升高、頭顱影像學(xué)發(fā)現(xiàn)新發(fā)結(jié)核病灶或腦梗死、腦積水等，均支持矛盾反應(yīng)的發(fā)生。故了解矛盾反應(yīng)的發(fā)生時間、臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)特點(diǎn)，提高對矛盾反應(yīng)的認(rèn)識，早期診斷及積極給予足量抗結(jié)核藥物+ 激素+ 鞘內(nèi)注射治療，可以明顯降低患者的病死率和致殘率。但本研究樣本量小且為單中心、回顧性研究，仍有待進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本研究驗(yàn)證。