替吉奧聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期胃癌療效分析

劉艷波，張寶成，孫國志

(1.佳木斯大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154007；2.牡丹江市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，黑龍江 牡丹江 157000)

胃癌是我國發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，胃癌的病因與遺傳、病毒感染以及日常生活習(xí)慣等因素有關(guān)[1]?；颊甙l(fā)病初期并不存在典型癥狀，通常以惡心嘔吐、上腹部疼痛為主要表現(xiàn)，很容易誤診為消化不良。由于患者對疾病缺乏認知，很容易忽視病情，造成病情的延誤[2]。一旦出現(xiàn)明顯癥狀時胃癌患者多數(shù)已處于疾病晚期。胃癌可按照腫瘤是否局限于粘膜層分為早期胃癌及進展期胃癌。早期胃癌指局限于粘膜或粘膜下層的癌，無論是否伴有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移及范圍大小。進展期胃癌指腫瘤生長突破了粘膜層，侵入肌層及以上胃壁。晚期胃癌是指對于無手術(shù)根治機會或轉(zhuǎn)移性胃癌[3]。目前公認的治療方式是以全身藥物治療為主的綜合治療。

在臨床上藥物化療是治療晚期胃癌的主要方法。臨床中靜脈注射奧沙利鉑、氟尿嘧啶以及多西他賽等取得了一定的治療效果，但是受長期靜脈輸注的影響，患者很容易產(chǎn)生一定的副作用如靜脈炎等，影響患者依從性和耐受性，降低其生活質(zhì)量。當(dāng)前，貝伐珠單抗、替吉奧在臨床中獲得了廣泛應(yīng)用，其中前者為分子靶向抗腫瘤藥物治療效果明顯，但是單一用藥治療效果較差，需要將其和其他藥物聯(lián)合應(yīng)用[4]。后者為復(fù)方制劑化療藥物，其在各種惡性腫瘤化療中有著較為普遍的應(yīng)用。若將兩者聯(lián)合應(yīng)用，則可以起到更為顯著的治療效果。本次研究采取替吉奧聯(lián)合貝伐珠單抗治療對胃癌晚期治療效果包括：糖類抗原199(Carbohydrate antigen199，CA199)、癌胚抗原(Carcinoembryonic Antigen，CEA)及血清金屬蛋白酶9(Matrix Metallopeptidase 9，MMP-9)；患者EORTC-QLQ-C30生活質(zhì)量問卷，不良事件(Adverse Event，AE)發(fā)生率進行分析。

1 資料和方法

1.1 一般資料收集本院2019年1月至2021年12月間住院治療的胃癌IV期的患者。收集入組患者的一般情況，包括患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史等資料。將入組94例患者隨機分成兩組，對照組47例，觀察組47例。觀察組中男性患者26例，女性患者21例，年齡47～78歲，年齡均值為(62.33±1.59)歲；對照組中男性患者25例，女性患者22例，年齡47～78歲，年齡均值為(62.86±1.76)歲。兩組患者一般資料對比無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)具有可比性。臨床試驗開始前均已向受試者提供詳細情況進行知情同意告知，受試者自愿參加臨床試驗且有權(quán)在臨床試驗任何階段退出。

1.2 納入和排除標準納入標準：(1)選取確診為胃癌IV期的患者為研究對象，ECOG評分0～1分，預(yù)計生存期大于等于3個月；(2)所有參與研究的患者均知曉并同意本次研究，簽署知情同意書；(3)研究對象不存在精神疾病以及治療禁忌癥，不存在影響本次研究結(jié)果的因素，可以配合本次研究工作；(4)本次研究已經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審批。排除標準：(1)既往接受過抗腫瘤治療；(2)妊娠期及哺乳期女性患者；(3)合并嚴重肝腎、心肺功能損傷患者；(4)合并心血管疾病患者；(5)免疫系統(tǒng)疾?。?6)存在藥物過敏史患者。

1.3 藥品及試劑替吉奧膠囊(批準文號：國藥準字H20100135；規(guī)格:20mg×12粒/盒；廠商：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)用藥劑量：若體表面積<1.25 m2，則用藥劑量為80 mg/d；若體表面積為1.25～1.5 m2，則用藥劑量為100 mg/d；若體表面積>1.5 m2，則給藥劑量為120 mg/d；貝伐珠單抗(批準文號：國藥準字S20190040；規(guī)格:100 mg：4 mL，1支/盒；廠商：齊魯制藥有限公司)用藥劑量：7.5 mg/kg。

1.4 治療方法對照組：該組給予單藥替吉奧化療治療，依照患者體表面積確定替吉奧膠囊用量，于用餐后服用，2次/d，每21 d為1個周期，化療6個周期。觀察組：該組實行聯(lián)合用藥。餐后服用替吉奧同時，使用7.5 mg/kg貝伐珠單抗靜脈注射，每21 d為1個周期，化療6個周期。

1.5 觀察指標檢測患者治療前后外周血的CA199、CEA及MMP-9變化情況；分析患者的EORTC-QLQ-C30生活質(zhì)量問卷，包括社會功能、心理功能、軀體疼痛、物質(zhì)生活；并對其胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、惡心嘔吐等AE發(fā)生率進行詳細記錄。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料用“均數(shù)±標準差”表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以百分數(shù)(%)表示，采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組CA199 、CEA、MMP-9的水平結(jié)果顯示，治療后與對照組相比，觀察組CA199、CEA、MMP-9表達水平顯著降低(P<0.05)；治療前兩組無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組CA199 、CEA、MMP-9水平

2.2 兩組生活質(zhì)量評分情況結(jié)果顯示，治療后，與對照組相比，觀察組社會功能、心理功能、軀體疼痛、物質(zhì)生活四項生活質(zhì)量各項評分顯著升高(P<0.05)，治療前兩組無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組生活質(zhì)量評分

2.3 兩組不良事件情況結(jié)果顯示，與對照組(23.40%)相比，觀察組AE發(fā)生率(4.26%)顯著降低(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組AE發(fā)生率對比[n(%)]

3 討論

胃癌是我國發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，根據(jù)發(fā)病程度和癌細胞的轉(zhuǎn)移擴散情況分為早期胃癌、中期胃癌和晚期胃癌[5]。當(dāng)癌癥已出現(xiàn)遠端轉(zhuǎn)移、擴散，無手術(shù)根治機會時為晚期胃癌。

貝伐珠單抗是一個抗腫瘤血管生成的靶向藥物，在臨床上應(yīng)用較廣泛。貝伐珠單抗可與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)結(jié)合，阻礙VEGF與其受體在內(nèi)皮細胞表面相互作用[6]，可導(dǎo)致內(nèi)皮細胞增殖和新生血管形成[7]，減少微血管的生長并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，進而實現(xiàn)延緩病情進展、減輕臨床癥狀、改善患者預(yù)后[8]。但與此同時貝伐單抗也存在一定的不良反應(yīng)，包括：鼻出血、頭痛、高血壓、鼻炎、蛋白尿、味覺改變、皮膚干燥、直腸出血、易流淚、背痛和剝脫性皮炎等。替吉奧是一種全新的化療藥物，組成成分包括替加氟、奧替拉西鉀及吉美嘧啶[9]，其在晚期胃癌患者的治療中取得了明顯成效?；颊呖诜盟幒?，替加氟會在機體中逐漸轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，可以對胸苷酸合成酶進行有效抑制[10]，阻滯脫氧鳥苷酸向脫氧胸苷酸的轉(zhuǎn)化，阻礙DNA合成，進而實現(xiàn)抗腫瘤作用[11]。

以上兩種藥物都具有抗腫瘤效果，但單一使用時對胃癌晚期患者治療效果并不明顯。貝伐珠單抗可減少或抑制血管內(nèi)皮生長因子，與腫瘤血管內(nèi)皮表面受體的結(jié)合，進一步抑制腫瘤血管內(nèi)皮細胞的有絲分裂，使其在組織、血液中的水平下降。替吉奧可在機體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，抑制胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸轉(zhuǎn)化為脫氧胸苷酸，使DNA的合成受阻，維持氟尿嘧啶在腫瘤組織中較高而穩(wěn)定的血藥濃度，提升抗腫瘤活性[12]。本次研究結(jié)果顯示觀察組的CEA、CA199、MMP-9低于對照組，觀察組聯(lián)合治療方案對調(diào)節(jié)血清腫瘤標志物水平的積極作用?？赡茉蚴翘婕獖W可發(fā)揮良好的生物利用度，具有較長的藥效作用時間，可減少貝伐珠單抗導(dǎo)致的不良反應(yīng)。因此兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，可使其發(fā)揮出協(xié)同作用。CEA、CA199、MMP-9為廣泛的腫瘤標志物，由腫瘤細胞的基因表達而合成、分泌、釋放，或是由機體對腫瘤細胞反應(yīng)異常而產(chǎn)生或升高，能反應(yīng)腫瘤發(fā)生、發(fā)展，監(jiān)測腫瘤對治療反應(yīng)的一類物質(zhì)。一般在機體中呈現(xiàn)為低水平表達或者是不表達，在惡性腫瘤中則為高水平表達[13]。MMP-9可以對細胞外基質(zhì)進行有效分解，能夠降解細胞外基質(zhì)當(dāng)中的蛋白，對組織學(xué)屏障造成破壞，加快腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移、浸潤，進而加重病情[14]。貝伐珠單抗聯(lián)合替吉奧治療具有顯著的抑制腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移作用，其主要原因可能在于貝伐珠單抗可抑制血管內(nèi)皮生長因子，對患者內(nèi)皮細胞的有絲分裂過程產(chǎn)生抑制作用，進一步促使腫瘤血管發(fā)生退化，從而抑制生成新生血管，最終達到防止腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的目的。本研究通過聯(lián)合用藥，顯著抑制了上述腫瘤標志物的表達，并且與單一用藥相比，生活質(zhì)量各項評分顯著升高，同時降低了不良事件的發(fā)生率。其原因可能是貝伐珠單抗聯(lián)合替吉奧治療中晚期胃癌有利于改善患者的免疫功能。因此，在臨床治療過程中貝伐珠單抗聯(lián)合替吉奧治療胃癌晚期患者，可以緩解臨床癥狀以及提高生活質(zhì)量。

綜上所述，臨床治療中，貝伐珠單抗聯(lián)合替吉奧的應(yīng)用，可以抑制胃癌患者腫瘤發(fā)展[15]。改善患者生活質(zhì)量以及降低不良事件發(fā)生率，可提高患者的臨床治療效果，為臨床藥物的治療提供新的依據(jù)。