子宮腺肌癥與GNRH拮抗劑相關(guān)研究進(jìn)展

王超慧，李 鑫，劉 言，韓雙玉，閆景弟，肖 倩，楊寶麗

(牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院婦產(chǎn)科，黑龍江 牡丹江 157011)

子宮腺肌癥(adenomyosis，AD)是一種特殊類(lèi)型的子宮內(nèi)膜異位癥，由內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵犯子宮肌層，呈彌漫性增長(zhǎng)，導(dǎo)致子宮增大，引發(fā)AD[1]。誘發(fā)AD的因素主要是雌激素過(guò)高和內(nèi)膜損傷[2]。表現(xiàn)為月經(jīng)量增加、周期延長(zhǎng)、日益加劇的痛經(jīng)、子宮體積的增大以及性生活質(zhì)量下降,這些不僅影響女性的生殖功能，還會(huì)對(duì)患者日常的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響。因此，有效降低雌激素水平，減輕AD相關(guān)癥狀，可縮小病灶和改善患者的生活質(zhì)量。為此，本文主要探討促性腺激素釋放激素拮抗劑治療AD方面的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 AD的病因

AD的發(fā)病率一般為20%～30%，常見(jiàn)于35～50歲年齡段的婦女中，與產(chǎn)次、感染、流產(chǎn)造成的子宮內(nèi)膜基底層損傷和體內(nèi)高雌激素水平密切相關(guān)，隨著核磁、超聲等影像技術(shù)的普及,AD患者增多且年輕化[3]。AD的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，研究發(fā)現(xiàn)主要與性類(lèi)固醇激素異常、炎癥、纖維化和神經(jīng)、異常血管生成等有關(guān)，最普遍的說(shuō)法是子宮內(nèi)膜受損、內(nèi)陷并伴有子宮肌層附近平滑肌肥大，這可能是由蠕動(dòng)過(guò)度引起的微損傷和隨之而來(lái)的局部雌激素水平升高引起的惡性循環(huán)的結(jié)果。病理上將AD分為4種亞型：局灶性的，即腺肌瘤，定義為子宮肌層內(nèi)發(fā)現(xiàn)的腺肌瘤；彌漫性的，為廣泛散在子宮肌層的腺肌瘤組織；其他不常見(jiàn)的類(lèi)型包括息肉樣腺肌瘤和特殊類(lèi)型的AD[4]。

2 GNRH拮抗劑的作用機(jī)制

促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GNRH)分為GNRH1和GNRH2兩種，是弓狀核分泌的一種十肽氨基酸激素，可誘導(dǎo)垂體分泌促性腺激素，它控制著性腺功能和正常的卵巢生長(zhǎng)周期，可直接通過(guò)垂體門(mén)脈系統(tǒng)將激素運(yùn)送到垂體，調(diào)節(jié)中樞軸對(duì)促性腺激素的合成與釋放[5]。促性腺激素釋放激素拮抗劑(gonadotropin-releasing hormone antagonist，GNRH-A)是體外人工合成一種新型類(lèi)似促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GNRH-a)的化學(xué)合成物。GnRH激動(dòng)劑的生理機(jī)制與天然GNRH相似，具有抑制K+通道、阻滯哺乳類(lèi)交感神經(jīng)節(jié)M電流，但其效應(yīng)較天然GNRH強(qiáng)，高達(dá)數(shù)百倍，可協(xié)助傳統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行迅速傳導(dǎo)，從而發(fā)揮作用，但其可迅速升高黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)，產(chǎn)生“點(diǎn)火效應(yīng)”，不良反應(yīng)明顯。而GNRH拮抗劑，可直接競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合到中樞軸內(nèi)的GnRH受體，從而阻斷GnRH信號(hào)通路，同時(shí)，在不發(fā)揮任何內(nèi)在活性的情況下，阻礙內(nèi)源性GnRH的結(jié)合，從而抑制下丘腦-垂體軸釋放的黃體生成素、和雌激素(E2)水平，并直接作用于卵巢，加速黃體溶解，抑制卵巢內(nèi)源性類(lèi)固醇生成，可逆性地減少卵巢的激素如雌性激素、孕激素等的分泌，進(jìn)而影響體內(nèi)激素水平，同時(shí)降低黃體生成素受體MRN(LHRH-RMRN)和黃體生成素受體蛋白的反應(yīng)，導(dǎo)致繼發(fā)性閉經(jīng)[6]。

研究發(fā)現(xiàn)GNRH-A可顯著改善患有輕、中重度AD相關(guān)疼痛，有預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的作用。其長(zhǎng)期使用對(duì)育齡婦女AD相關(guān)盆腔疼痛、異常子宮出血和不孕等均有療效，而且GNRH拮抗劑在治療婦科疾病及前列腺癌、促排卵方面也取得了進(jìn)一步的進(jìn)展，但還需要進(jìn)一步的研究評(píng)估。所以，GNRH拮抗劑治療AD療效可靠，可臨床推廣應(yīng)用。

3 GNRH拮抗劑的劑型和種類(lèi)

最初的GNRH拮抗劑必須通過(guò)皮下長(zhǎng)效釋放溶液，發(fā)揮其作用，因?yàn)樗鼈兛烧T導(dǎo)組胺釋放，誘發(fā)患者過(guò)敏反應(yīng)和水腫，所以往往需要醫(yī)療護(hù)理。目前這些藥物的使用僅限于輔助生殖技術(shù)(ART)，治療范圍較窄，阻礙了這些化合物的臨床開(kāi)發(fā)。近些年推出多種新一代GNRH拮抗劑藥物，其中包括在2018年7月在美國(guó)上市、2019年在日本上市的厄拉戈利(elagolix)，還有利亞戈利 (linzagolix)、瑞盧戈利(relugolix)等目前正在進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)[7-8]。其中厄拉戈利、瑞盧戈利藥物已批準(zhǔn)用于子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位等臨床治療，安全性和有效性較高[9]。其給藥方式包括肌內(nèi)注射，皮下，陰道內(nèi)，或通過(guò)宮內(nèi)裝置途徑等,可以術(shù)前給藥縮小腺肌癥子宮體積,也可以術(shù)后給藥進(jìn)行維持性治療。給藥劑量和間隔時(shí)間不一，有40 mg，75 mg，150 mg，200 mg和300 mg口服劑量,現(xiàn)經(jīng)過(guò)研究推薦劑量：在日本批準(zhǔn)的relugolix(40 mg，1次/d)用于治療子宮肌瘤；美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的elagolix(150 mg，1次/d，200 mg，2次/d)不同的兩種劑量用于治療子宮內(nèi)膜異位癥和300 mg，2次/d治療未絕經(jīng)女性子宮肌瘤所致異常出血；linzagolix(75～200 mg，1次/d)用于治療婦科內(nèi)分泌疾病[10]。

3.1 利亞戈利利亞戈利(linzagolix)是另一種小分子，非肽類(lèi)GnRH拮抗劑的家族成員，化學(xué)上它是一種3-{5-[(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲氧基]-2-氟-4-甲氧基苯基}-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氫噻吩[3,4-d]嘧啶-5-羧酸，藥效學(xué)變異性低，給藥方式為口服藥物，在垂體性腺軸上表現(xiàn)出劑量依賴性和快速可逆作用；現(xiàn)口服劑量150 mg、200 mg均能達(dá)到主要療效，在相關(guān)的研究中表明，最終選擇150 mg治療異位的內(nèi)膜組織和子宮肌瘤，且出現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀較輕，而不良反應(yīng)與傳統(tǒng)的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRHa)類(lèi)似，主要為潮熱、頭痛、惡心、性交困難等[11]。在Donnez[12]研究中，發(fā)現(xiàn)100 mg/d的利亞戈利治療AD 24周后，沒(méi)有觀察到骨密度的顯著下降。相關(guān)研究，也評(píng)估了口服200 mg拮抗劑，對(duì)確診彌漫性腺肌癥療效顯著[13]。

利亞戈利從2004年開(kāi)始進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，已通過(guò)了多中心雙盲、隨機(jī)、對(duì)照研究。利亞戈利是近十幾年來(lái)首次獲得FDA批準(zhǔn)治療子宮內(nèi)膜異位引起的中、重度盆腔痛及女性生殖激素依賴性疾病的口服藥物，該藥物可迅速的作用于垂體，通過(guò)劑量依賴性的方式降低患者體內(nèi)雌激素水平，緩解痛經(jīng)、減少經(jīng)血量、性交困難，又不用擔(dān)心骨質(zhì)流失的風(fēng)險(xiǎn)[12]。該藥的原研制公司為日本Kissei制藥，2015年ObsEva從Kissei引入該品種，獲得除亞洲外的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)力。利亞戈利的半衰期時(shí)間較長(zhǎng)，為15～18 h，口服有較高生物利用度，分配量小，食物影響較小，與CYP3A4酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑相互作用，在加反療法中藥物與藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較低。有關(guān)臨床試驗(yàn)中,利亞戈利，1次/d，劑量75 mg、100 mg和200 mg均可顯著降低癥狀，改善生活質(zhì)量。多項(xiàng)研究表明，75 mg/d利亞戈利改善癥狀較明顯，同時(shí)保證使骨密度損失最小，還可部分抑制血清雌二醇，這與Barbieri的雌激素閾值假說(shuō)一致[14]。最終得出75 mg劑量適合內(nèi)膜異位性疼痛的慢性治療，而不需要同時(shí)進(jìn)行激素反向添加治療。

3.2 厄拉戈利厄拉戈利(Elagolix)，化學(xué)名稱為4-[[(1R)．2．[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3．[[2．氟-6-(氟甲基)苯基]甲基]-3，6-二氫一4-甲基-2，6-二氧代-1(2．嘧啶基]-1．苯乙基]氨基]丁酸，厄拉戈利主要通過(guò)CYP2A介導(dǎo)代謝，半衰期較短，約4～6 h，平均血漿半衰期為2.4～6.3 h，維持高劑量血漿濃度時(shí)需2次/d給藥，才達(dá)到完全抑制雌激素的目的。

最近有研究表明，口服厄拉戈利對(duì)肌瘤相關(guān)出血和改善生活質(zhì)量有效，短期使用的安全性是可以接受的，但脂質(zhì)代謝受到影響。厄拉戈利作為單藥治療和激素反向添加治療，在減少患者的經(jīng)量方面有效，多個(gè)國(guó)家正在進(jìn)行擴(kuò)展研究有關(guān)治療機(jī)制的III期臨床試驗(yàn)。從相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道得知，厄拉戈利150 mg，1次/d或200 mg，2次/d，均可抑制E2，顯著改善痛經(jīng)、非月經(jīng)期盆腔疼痛和性交困難，但較高劑量可引起明顯的潮熱和骨密度下降[15]。而在Nader等[16]的研究中表明厄拉戈利對(duì)垂體-性腺軸的作用是劑量依賴性的，能夠立即抑制垂體功能，不需要任何初始刺激，對(duì)循環(huán)過(guò)程的黃體生成素(LH)水平不會(huì)造成嚴(yán)重的抑制，同時(shí)，具有雌激素波動(dòng)小的優(yōu)點(diǎn)。由于卵巢功能往往在治療結(jié)束后兩周內(nèi)恢復(fù)，因此其效果很快可以逆轉(zhuǎn)。而性腺激素類(lèi)似物激動(dòng)劑，如醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林等，主要通過(guò)下調(diào)GNRH受體導(dǎo)致雌激素顯著降低至絕經(jīng)后水平造成藥物性絕經(jīng)。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)可知GnRH激動(dòng)劑相比于性腺激素拮抗劑的使用是時(shí)限在6個(gè)月，這與骨丟失和嚴(yán)重的血管舒縮癥狀有關(guān)[10]。

3.3 瑞盧戈利瑞盧戈利(relugolix)化學(xué)名稱為N-(4-(1-(2,6-二氟芐基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N-甲氧基脲,是促黃體生成素釋放激素的類(lèi)似物，屬于口服活性的非肽類(lèi)GnRH受體拮抗劑，由武田和ASKA制藥公司開(kāi)發(fā)，用于治療性激素相關(guān)疾病，其半衰期為37～42 h，該藥劑在歐美等國(guó)正進(jìn)行針對(duì)內(nèi)膜異位癥引起的疼痛和前列腺癌療效方面的研究，而瑞盧戈利，用于治療子宮內(nèi)膜異位癥已完成Ⅱ期試驗(yàn)，正在開(kāi)展Ⅲ期試驗(yàn)[17]。近期在日本瑞盧戈利已被批準(zhǔn)，用于治療有癥狀的肌瘤婦女[18]。該藥物的作用機(jī)制是持續(xù)性抑制垂體-卵巢軸，從而抑制黃體生成素(LH)的釋放，使雌激素分泌減少，子宮內(nèi)膜萎縮，是一種耐受性良好的安全藥物；與目前標(biāo)準(zhǔn)的GnRH激動(dòng)劑治療相比，它能誘導(dǎo)性減少有效劑量依賴性的月經(jīng)期大出血(HMB)、更大程度上縮小肌瘤體積和改善子宮肌瘤相關(guān)的疼痛與生活質(zhì)量[19]。研究結(jié)果表明通過(guò)改變用藥劑量，明顯降低面部發(fā)熱、潮紅、出汗、情緒改變、頭痛、性欲下降陰道干燥、骨密度等不良反應(yīng)，說(shuō)明瑞盧戈利的開(kāi)發(fā)具有里程碑意義，未來(lái)有望是一種治療AD的保守性藥物。根據(jù)現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)結(jié)果得知，孕婦等嚴(yán)重肝損傷的特殊人群需謹(jǐn)慎用藥。

4 GNRH拮抗劑聯(lián)合LNG-IUS治療子宮腺肌癥

GNRH拮抗劑可有效緩解腺肌癥的癥狀，并縮小子宮體積，但使用期限不易過(guò)長(zhǎng)，一般不超過(guò)24周，可以考慮聯(lián)合宮內(nèi)節(jié)育器用藥。左炔諾孕酮釋放宮內(nèi)節(jié)育裝置(Levonorgestre intrauterine system，LNG-IUS)，是一種宮腔內(nèi)緩慢釋放激素的T型環(huán)支架，現(xiàn)全世界有4種，我國(guó)投放使用的是曼月樂(lè)，平均10 μg～20 μg/d的黃體酮衍生物在宮腔內(nèi)緩慢釋放，作用機(jī)理主要是通過(guò)抑制腦垂體內(nèi)促性腺激素釋放，直接作用于子宮存活在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜組織，進(jìn)而引起子宮內(nèi)膜和其它組織的蛻膜化、萎縮、剝脫，甚至閉經(jīng)。療效性和安全性已進(jìn)行過(guò)臨床研究，對(duì)輕、中度AD療效較為顯著[20]。是一種經(jīng)濟(jì)有效、可逆的治療AD相關(guān)盆腔疼痛的方法。臨床主要用于治療月經(jīng)量過(guò)多、子宮內(nèi)膜異位和避孕等宮腔病變[21-22]。缺點(diǎn)是曼月樂(lè)時(shí)限為5年，不適用于子宮或?qū)m頸內(nèi)口較大的女性。事實(shí)上，一份有趣的病例報(bào)告得知，GNRH拮抗劑在治療腺肌癥上，不但可縮小子宮體積和核磁特征、改善盆腔痛，而且其不良反應(yīng)較激動(dòng)劑少，聯(lián)合曼月樂(lè)可是一種新型考慮的方向。

5 子宮腺肌癥與生育

根據(jù)文獻(xiàn)得知，由于子宮腺肌癥使子宮肌層結(jié)構(gòu)改變從而降低了胚胎著床的概率。此外，本病女性子宮環(huán)境中存在異常高水平的自由基，會(huì)對(duì)胚胎發(fā)育造成不利的環(huán)境，從而增加早期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。最近的一項(xiàng)meta分析證明，流產(chǎn)和妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加似乎也與AD有關(guān)[23]。鑒于GnRH受體存在于腺肌癥病變中，在子宮肌層內(nèi)發(fā)揮直接的抗增殖和低雌激素作用，可促進(jìn)生殖。實(shí)際上，GnRH拮抗劑的一個(gè)重要用途是在輔助生殖方面。在陳巧莉等[24]人研究中，提出在促排卵前使用GnRH拮抗劑，可直接抑制了排卵前的內(nèi)源性LH過(guò)早激峰，大大提高40歲以上高齡患者的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)和妊娠率，因促性腺激素(gonadotropin，Gn)使用時(shí)間短，患者依從性較高，能達(dá)到較為預(yù)期的效果，同時(shí)，可降低卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；目前，已越來(lái)越廣泛地應(yīng)用于輔助生殖臨床領(lǐng)域。從一項(xiàng)研究中得知，靈活運(yùn)用GnRH拮抗劑治療方案，可通過(guò)控制腺肌癥患者的卵巢刺激，促進(jìn)卵泡成熟并排卵[25]。雖然目前沒(méi)有GnRH拮抗劑在治療AD生育方面的成熟實(shí)驗(yàn)研究，但拮抗劑可誘導(dǎo)腺肌癥內(nèi)膜細(xì)胞凋亡，減少炎癥和血管生成，大大改善了腺肌癥的癥狀。此外，GnRH的長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用會(huì)造成低雌激素環(huán)境可誘導(dǎo)子宮肌層連接區(qū)改變，從而大大增加胚胎著床的機(jī)會(huì)，減少子宮體積和恢復(fù)部分扭曲的子宮內(nèi)膜功能。因此， AD和內(nèi)異位癥的有效治療可能對(duì)整個(gè)生殖產(chǎn)生重大的影響。

6 總結(jié)與展望

由于近年AD年輕化趨勢(shì)越來(lái)越被重視，因此，積極治療AD尤為重要。GNRH拮抗劑是一種有潛力，且能克服促GNRH激動(dòng)劑局限性的創(chuàng)新藥物。它們的特點(diǎn)是沒(méi)有點(diǎn)火效應(yīng)引起的血清雌激素快速、持續(xù)和劑量依賴性下降，從而避免了激素反向添加治療。其臨床療效安全性，還需進(jìn)行更多、更可靠的深入研究。本文對(duì)GNRH拮抗劑在治療AD及促進(jìn)生育方面上新興治療方法的潛力進(jìn)行了綜述，同時(shí)探討了聯(lián)合左炔諾孕酮治療腺肌癥上的進(jìn)展。顯然，AD的治療方法仍有很大的醫(yī)學(xué)需求未得到滿足。

本文為要求保留子宮進(jìn)行非手術(shù)治療的女性提供了更多選擇，給婦產(chǎn)科醫(yī)生提供了重要的臨床診療思路。此外，GNRH拮抗劑是否能夠結(jié)合曼月樂(lè)來(lái)治療女性子宮腺肌病及促生育方面不排除也是一種新型思路。