卡瑞利珠單抗一線維持治療局部晚期食管癌的臨床研究

張建國(guó)，李志宏,譚玉敏，任 宇，王 冰，溫 馨，劉艷輝，王耀輝,劉 剛

(牡丹江市腫瘤醫(yī)院,黑龍江 牡丹江 157009)

在全球范圍內(nèi)食管癌發(fā)病率居全部惡性腫瘤第 8位，死亡率居第6位。中國(guó)是食管癌的高發(fā)國(guó)家,發(fā)病和死亡例數(shù)約占全球50%位居世界首位，而且我國(guó)的食管癌病理分型90%以上為鱗癌，超過90%的食管癌患者確診時(shí)為中晚期，總體5年生存率僅為5%～7%。近20年來(lái)食管癌的綜合治療沒有突破性進(jìn)展，同步放化療仍是不能手術(shù)的局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，但是根治性同步放化療后出現(xiàn)局部區(qū)域性復(fù)發(fā)或未控高達(dá)50%[1-2],因此亟需尋求局部晚期食管癌新的綜合治療模式，以期提高局控率和遠(yuǎn)期療效。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)治療作為一種免疫治療,近年來(lái)受到全球的廣泛關(guān)注，腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑是通過阻止腫瘤激活免疫細(xì)胞表面的免疫檢査點(diǎn)的蛋白受體，阻止腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，使自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。程序性死亡受體1(Programmed death protein-1,PD-1)和程序性死亡受體配體(Programmed death ligand-1,PD-L1)被發(fā)現(xiàn)以來(lái),大量的PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)的研究很好的推動(dòng)了腫瘤免疫治療的快速發(fā)展。國(guó)內(nèi)外目前已經(jīng)有多個(gè)針對(duì)PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑被批準(zhǔn)用于多個(gè)瘤種的抗腫瘤治療，在肺癌、頭頸部鱗癌、腎癌、黑色素瘤等瘤種中顯示出了較好的抗腫瘤作用?？ㄈ鹄閱慰?人源化PD-1單克隆抗體)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移食管鱗癌一線治療及晚期食管鱗癌二線治療適應(yīng)癥在日前發(fā)布的《2022 CSCO食管癌診療指南》中被列為I級(jí)專家推薦方案,而卡瑞利珠單抗用于局部晚期食管癌同步放化療后一線維持治療方面的研究國(guó)內(nèi)外尚未見報(bào)道。

基于免疫治療在晚期食管癌二線治療中取得的突破性療效，本研究對(duì)于局部晚期不能手術(shù)的食管癌在標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療的基礎(chǔ)上一線聯(lián)合卡瑞利珠單抗維持治療方案,現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究項(xiàng)目預(yù)先通過了牡丹江市腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)的審査，選取牡丹江市腫瘤醫(yī)院于2020年1月至2021年7月間收治的符合研究條件的局部晚期(T3、T4期)食管癌患者63例,以抽簽法隨機(jī)分為同步放化療+卡瑞利珠單抗維持治療組(實(shí)驗(yàn)組)32例和單純同步放化療組(對(duì)照組)31例。全組年齡55～82歲，中位年齡67歲；男性46例，女性17例;鱗癌59例，腺癌4例，臨床分期Ⅱ(A、B)期(T3N0M0)8例、ⅢB期(T3N1～2M0,T4aN0～1M0)45例，Ⅳ A期(T4aN2M0,T4bN0～2M0)10例。兩組患者年齡、性別、病變部位及大小、病理分型、腫瘤分期、PD-L1表達(dá)等分布均衡無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1。

表1 兩組患者的一般情況

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn):局部晚期不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的初治食管癌(TNM分期T3、T4)患者，或者術(shù)后局部復(fù)發(fā)但無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)放化療史者，同時(shí)滿足：(1)年齡>20歲；(2)ECOG評(píng)分0～2；(3)臨床分期(AJCC第8版)Ⅱ(A、B)、ⅢB、ⅣA期；(4)有明確的病理診斷;(5)有明確的可測(cè)量病灶；(6)PD-L1表達(dá)不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)ECOG評(píng)分≥3；(2)影像學(xué)有明顯的食管穿孔征像或已有食管穿孔；(3)心肺肝腎功能差預(yù)計(jì)不能耐受治療；(4)有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移；(5)預(yù)計(jì)不能按計(jì)劃完成標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療者。

1.3 治療方法對(duì)照組給予食管及淋巴引流區(qū)調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity modulated radiotherapy,IMRT)DT 50.4 Gy/28 f+同步化療;實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，同步放化療結(jié)束后給予免疫維持治療。

1.3.1 根治性放療 醫(yī)用電子直線加速器6M-X線調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity modulated radiotherapy,IMRT)，放療靶區(qū)范圍危及器官劑量限制參考《胸部腫瘤放療規(guī)范和靶區(qū)定義》(王維虎主編,2020年3月第一版)，臨床靶體積(CTV)由大體腫瘤體積(GTV)進(jìn)行外擴(kuò),近端和遠(yuǎn)端分別外擴(kuò)3 cm,水平方向外擴(kuò)1 cm(胃粘膜區(qū)域水平外擴(kuò)3 cm)，計(jì)劃靶體積(PTV)為CTV基礎(chǔ)上外擴(kuò)0.5 cm,影像學(xué)判定區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者加淋巴結(jié)累及野照射，放療總劑量為PTV 50.4 Gy/28 f。危及器官放療劑量限制:肺V20<20%,平均劑量<20 Gy；心臟V50<40%,平均劑量<34 Gy；脊髓D max<45 Gy。

1.3.2 同步化療 洛鉑注射液30 mg/m2d1,雷替 曲塞2.5 mg/m2d1,每3周一次，共3個(gè)周期，放化療期間監(jiān)測(cè)患者狀態(tài)、心電、血象、肝腎功等,必要時(shí)對(duì)癥治療。

1.3.3 免疫維持治療 實(shí)驗(yàn)組在標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療治療結(jié)束后42 d內(nèi)，給予卡瑞利珠單抗注射液200 mg d1,每3周一次，共17個(gè)周期。

1.4 隨訪實(shí)驗(yàn)組卡瑞利珠維持治療結(jié)束時(shí)評(píng)價(jià)療效并進(jìn)入隨訪。對(duì)照組同步放化療結(jié)束后進(jìn)入觀察隨訪，一年后應(yīng)用CT、MR及食管鏡等檢査評(píng)價(jià)療效。2組患者均依據(jù)WHO實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)評(píng)價(jià)客觀療效，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)；依據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)腫瘤治療常見不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 5.0)評(píng)價(jià)治療過程中的毒副反應(yīng)，包括放射性食管炎、骨髓抑制、消化道反應(yīng)、乏力、放射性肺炎等;依據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)免疫檢査點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南(2021)評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)組的免疫相關(guān)不良反應(yīng),包括免疫性肺炎、心功能、RCCEP、甲狀腺功能等。最后將2組數(shù)據(jù)進(jìn)行療效及安全性對(duì)照分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法患者基線數(shù)據(jù)中年齡采用中位數(shù)進(jìn)行匯總分析;統(tǒng)計(jì)學(xué)分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，行卡方檢驗(yàn)，以P<0.05判定為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 研究結(jié)果

2.1 近期療效63例患者均順利完成治療。實(shí)驗(yàn)組完全緩解(CR)7例，部分緩解(PR)19例,疾病穩(wěn)定(SD)6例，疾病進(jìn)展(PD)0例。對(duì)照組CR2例，PR13例，SD6例，PD10例。實(shí)驗(yàn)組客觀緩解率(ORR)為 81.3%(26/32),高于對(duì)照組的 48.4%(15/31)；實(shí)驗(yàn)組疾病控制率(DCR,CR+PR+SD)達(dá)100%(32/32)，高于對(duì)照組的67.7%(21/31),兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者近期療效比較

2.2 不良反應(yīng)治療結(jié)束后評(píng)價(jià)兩組患者的安全 性，采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)腫瘤治療常見不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 5.0)評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)免疫檢査點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南(2021)評(píng)價(jià)免疫相關(guān)不良反應(yīng)。兩組患者最常見的不良反應(yīng)主要為放射性食管炎(100%,63/63)、骨髓抑制(79.4%,50/63)、消化道反應(yīng)(74.6%,47/63)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)組免疫相關(guān)的不良反應(yīng)僅見反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥(RCCEP,56.3%,18/32)及甲狀腺功能減低(28.1%,9/32)。見表3。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)

3 討論

我國(guó)是食管癌高發(fā)國(guó)家,全球約50%的食管癌 發(fā)生在中國(guó)。2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，食管 癌在中國(guó)惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)中居第6位,死亡人 數(shù)居第4位。與歐美國(guó)家不同的是我國(guó)食管癌的病 理分型以鱗狀細(xì)胞癌為主(占90%以上)，而歐美國(guó) 家食管癌病理類型主要是腺癌，因此治療原則及預(yù) 后上可能存在差異。

目前手術(shù)治療仍是治愈食管癌最重要手段，但食管癌患者就診時(shí)多為晩期，失去根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，只有大約25%的患者初診時(shí)能進(jìn)行根治性手術(shù)。盡管國(guó)內(nèi)外做了多項(xiàng)術(shù)前新輔助治療的嘗試獲得了陽(yáng)性結(jié)果，但遠(yuǎn)期生存率卻沒有取得突破性進(jìn)展[2-3]。

體外放療是局部晚期不能手術(shù)或拒絕手術(shù)患者的主要治療手段。美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組(Radiotherapy Oncology Group,RTOG)8501研究結(jié)果顯示:局部晚期不能手術(shù)的食管癌患者同步放化療療效顯著優(yōu)于單純放療，因此目前初治的局部晚期不可手術(shù)切除的食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療仍然是同步放化療，然而，食管癌的5年總生存率仍然不足25%[4]。

局部晚期食管癌的治療多年來(lái)一直沒有突破性進(jìn)展，標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療2年生存率(OS)僅40%[2]，因此迫切需要新的綜合治療方案來(lái)改善局部晚期食管癌的預(yù)后。近年來(lái)許多國(guó)內(nèi)外學(xué)者加入了對(duì)腫瘤免疫治療基礎(chǔ)與臨床研究，大量的研究表明，免疫治療作為一種新的藥物治療手段使許多癌種治療的療效有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，成為腫瘤治療的里程碑事件,特別是PD-1、PD-L1、CTLA-4等單抗的研發(fā)并應(yīng)用于腫瘤臨床治療，開啟了腫瘤免疫治療的新時(shí)代[5]。在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中,T淋巴細(xì)胞表面的PD-1受體與腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)PD-L1配體結(jié)合,阻止了T細(xì)胞活化和增殖并誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，從而使腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，反向促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖增長(zhǎng)[6-7],免疫檢查點(diǎn)抑制劑就是阻止PD-1受體與PD-L1配體結(jié)合而發(fā)揮特異的抗腫瘤作用。免疫治療在肺癌、頭頸部鱗癌、黑色素瘤、腎癌、淋巴瘤等領(lǐng)域已經(jīng)取得了很好的療效,在消化道惡性腫瘤尤其是食管癌的治療正在探索中。Kudo等[8]報(bào)道了納武利尤單抗治療64例三線治療的食管鱗癌患者，中位生存時(shí)間10.8個(gè)月，0RR 17%,DCR達(dá)42%。黃鏡等[9]報(bào)道了卡瑞利珠單抗單藥后線治療難治性晚期食管鱗癌數(shù)據(jù)，提示晚期食管癌患者仍可以從卡瑞利珠單抗的后線治療中獲益。卡瑞利珠單抗用于局部晚期食管癌同步放化療后的一線維持治療國(guó)內(nèi)外尚未見報(bào)道。

對(duì)于局部晚期的食管癌患者，順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶同步體部放療50.4 Gy是指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)方案或者選用順鉗聯(lián)合紫杉醇或多西他賽的方案，二者對(duì)于食管鱗癌患者的療效相當(dāng)。本研究采取了三種療法(放療、化療和免疫治療)并用,可能會(huì)有副作用疊加的可能，而且近年食管癌患者明顯地向高齡化發(fā)展,導(dǎo)致患者耐受性下降，故本研究選擇了副作用較小的洛鉗代替順鉗，雷替曲塞代替氟尿嘧啶,實(shí)驗(yàn)證明是可行的。

本研究采用了放療+同步化療+卡瑞利珠單抗維持治療的三聯(lián)方案治療局部晚期食管癌,取得了較好的近期療效,ORR為81.3%(26/32),DCR為100%(32/32),明顯高于標(biāo)準(zhǔn)的單純同步放化療的48.4%(15/31)及67.7%(21/31),二者均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而總體治療毒性兩組無(wú)顯著差異(P>0.05)。實(shí)驗(yàn)組免疫相關(guān)的RCCEP是卡瑞利珠單抗特有的不良反應(yīng),本研究發(fā)生率為56.3%,與文獻(xiàn)報(bào)道相近,發(fā)病均為輕度,小劑量抗血管藥物治療后均可好轉(zhuǎn),沒有中斷治療計(jì)劃。甲狀腺功能減低(9例,發(fā)生率28.1%),均為輕度，經(jīng)甲狀腺素補(bǔ)充治療后未影響后續(xù)抗腫瘤治療。

綜上所述,盡管本研究病例數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，但還是看到了局部晚期不能手術(shù)的食管癌患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療后加卡瑞利珠單抗一線維持治療在沒有明顯增加副作用的前提下獲得了良好的近期療效,有望看到遠(yuǎn)期療效的進(jìn)一步提高,值得臨床進(jìn)一步觀察遠(yuǎn)期療效及多中心大樣本臨床研究，進(jìn)一步探索該方案的有效性和安全性。期待該方案能夠成為局部晚期食管癌的新標(biāo)準(zhǔn)治療。