哮喘相關(guān)炎癥介質(zhì)研究現(xiàn)狀*

王珊珊, 石慧莉, 范海婷, 李溦, 黃永蓮, 楊一民△

1福建中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院(福建福州 350122)； 2福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)B門市中醫(yī)院兒科(福建廈門 361009)

哮喘，又稱支氣管哮喘，是一種由多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的，以氣道炎癥、氣道重塑及氣道高反應(yīng)性為特征的免疫變態(tài)反應(yīng)性疾病[1]。近年來(lái)，哮喘的發(fā)病率逐漸升高，已成為最常見的慢性呼吸道疾病之一，其誘因多樣，變應(yīng)原多為吸入性，以幼兒及兒童為多發(fā)人群，臨床上以反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、胸悶、氣促等癥狀為主要表現(xiàn)。目前多認(rèn)為炎癥介質(zhì)在哮喘發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中對(duì)影響慢性氣道炎癥、高反應(yīng)狀態(tài)及氣道重塑有著重要作用，有研究[2-3]表明，哮喘發(fā)病以氣道炎癥為主要特征，而T淋巴細(xì)胞活化后的效應(yīng)T細(xì)胞因其是啟動(dòng)和擴(kuò)大氣道炎性反應(yīng)的直接因素，也成為哮喘發(fā)病的關(guān)鍵，故多種炎癥介質(zhì)通過(guò)調(diào)節(jié)Th1和Th2細(xì)胞的分化，引起Th2細(xì)胞功能亢進(jìn)，Th1細(xì)胞功能抑制，從而導(dǎo)致Th1/Th2細(xì)胞水平失衡，成為哮喘急性發(fā)作的重要原因之一?，F(xiàn)綜述近年來(lái)哮喘相關(guān)炎癥介質(zhì)研究現(xiàn)狀如下，以期為哮喘的防治及科研提供思路和參考。

1 細(xì)胞因子

1.1 白細(xì)胞介素(interleukin, IL) IL是指在白細(xì)胞或免疫細(xì)胞間相互作用的淋巴因子，可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，同時(shí)作用于多種細(xì)胞，在傳遞信息，激活與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，介導(dǎo)T、B細(xì)胞活化及炎癥反應(yīng)中起重要作用[4]。在哮喘的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，部分IL參與促進(jìn)哮喘的發(fā)生，亦有部分IL抑制其發(fā)病，這些IL相互作用，共同參與哮喘的發(fā)生、發(fā)展。

1.1.1 IL-4與IL-13 IL-4與IL-13在哮喘發(fā)病時(shí)均具有促進(jìn)氣道炎癥的作用,其作用途徑基本相同。IL-4是Th2細(xì)胞的代表性細(xì)胞因子，是一種多功能炎性介質(zhì)，主要參與變態(tài)反應(yīng)和支氣管平滑肌的收縮,可促進(jìn)B細(xì)胞增殖活化，同時(shí)促使Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化，刺激機(jī)體生成炎癥介質(zhì)并釋放，促進(jìn)IgE的產(chǎn)生和嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，加重哮喘的炎癥反應(yīng)[5-7]。IL-4亦可作用于肥大細(xì)胞，肥大細(xì)胞是組胺等炎癥介質(zhì)的重要來(lái)源，是介導(dǎo)Ⅰ型超敏反應(yīng)的重要效應(yīng)細(xì)胞，IL-4可通過(guò)促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖、分化，釋放組胺，進(jìn)而啟動(dòng)并促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集和趨化[8-9]。同時(shí)，IL-4對(duì)免疫球蛋白的合成、炎癥細(xì)胞的趨化和浸潤(rùn)也有一定的促進(jìn)作用，故在哮喘發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，IL-4也可通過(guò)以上機(jī)制進(jìn)而導(dǎo)致炎癥細(xì)胞在氣道內(nèi)聚集，增加氣道的高反應(yīng)性。而IL-13是一種多效能細(xì)胞因子，在人體內(nèi)可以作用于上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，直接促進(jìn)IgE的合成，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性、小氣道結(jié)構(gòu)重建和黏液產(chǎn)生。有研究[10-11]表明，大量的IL-13作用于肺部，會(huì)引起炎癥細(xì)胞大量增加，其中以巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞尤為明顯，而大量的嗜酸性粒細(xì)胞在氣道內(nèi)聚集、浸潤(rùn)，會(huì)引起并加重氣道炎癥，甚至導(dǎo)致炎癥的反復(fù)遷延。

1.1.2 IL-6與IL-5 IL-6是目前發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)活性最廣泛的細(xì)胞因子，有抗病毒活性，同時(shí)具有促炎和抗炎作用，是哮喘發(fā)病過(guò)程中氣道炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)介質(zhì)，可誘導(dǎo)Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-5，進(jìn)而誘導(dǎo)B細(xì)胞分泌IgE，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)全身的急性炎癥因子釋放，參與哮喘急性期反應(yīng)[12-15]。IL-6還可抑制上皮細(xì)胞的合成，進(jìn)而導(dǎo)致氣道黏膜受損，引起慢性氣道炎癥，導(dǎo)致哮喘發(fā)作[16]。IL-5是嗜酸性粒細(xì)胞分化和生存的關(guān)鍵性細(xì)胞因子，而嗜酸性粒細(xì)胞是哮喘發(fā)生時(shí)重要的炎癥細(xì)胞。IL-5能調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞的功能，誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞增殖、活化，促進(jìn)其聚集到氣道黏膜，引起黏膜損傷，導(dǎo)致氣道發(fā)生炎性反應(yīng)[2]。尤其在小兒哮喘的氣道炎性反應(yīng)中，IL-5可刺激呼吸道上皮細(xì)胞，從而釋放炎性介質(zhì)，引起喘息。同時(shí)IL-5可以使嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)浸潤(rùn)，促進(jìn)其他炎癥細(xì)胞聚集，并與IL-4協(xié)同作用刺激B細(xì)胞產(chǎn)生IgE，引起氣道高反應(yīng)性[17-18]。

1.1.3 IL-10與IL-12 IL-10是一種抗炎性細(xì)胞因子，具有抑制促炎細(xì)胞因子的作用，主要來(lái)源于血中單核細(xì)胞和組織中的巨噬細(xì)胞。喻昌利等[19]研究顯示，在哮喘的發(fā)病過(guò)程中，IL-10起負(fù)向調(diào)節(jié)作用，即通過(guò)抑制IgE的生成，進(jìn)而抑制炎癥的發(fā)生、發(fā)展，從而抑制哮喘的發(fā)作。IL-12是Th1型細(xì)胞因子，主要由單核巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞產(chǎn)生，同IL-10，具有抗炎的作用，主要參與介導(dǎo)細(xì)胞免疫，可以誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡和肥大細(xì)胞的活化，使炎性細(xì)胞的釋放減少，從而減輕氣道的炎性反應(yīng)[20]。高毅云等[21]臨床研究發(fā)現(xiàn)IL-12能夠抑制Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞的分化，同時(shí)促進(jìn)Th0細(xì)胞分化成Th1細(xì)胞，使Th1型細(xì)胞因子的分泌增多，增加機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，進(jìn)而改善哮喘患者細(xì)胞失衡的現(xiàn)象。王袁等[22]通過(guò)研究IL-12對(duì)哮喘小鼠發(fā)病的影響發(fā)現(xiàn)，IL-12能夠抑制哮喘小鼠炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)和氣道高反應(yīng)性，同時(shí)降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IgE等的表達(dá)，促進(jìn)抗炎因子IL-10的表達(dá)。因此，IL-10、IL-12在哮喘發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中均起著重要的負(fù)向調(diào)節(jié)作用，這兩種細(xì)胞因子的缺乏是引起哮喘的重要因素之一。

1.1.4 IL-18與IL-2 IL-18和IL-2均由 Th1細(xì)胞分泌，其中IL-18具有多種生物學(xué)活性，可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，造成免疫失調(diào)。目前已發(fā)現(xiàn)，IL-18可以誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分泌IL-2、γ干擾素(IFN-γ)等細(xì)胞因子，其中IL-2作為T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，可以抑制Th2細(xì)胞分泌和IgE產(chǎn)生，進(jìn)而達(dá)到抑制哮喘發(fā)作的作用。IL-18也能誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分泌其他多種細(xì)胞因子，使血管活性物質(zhì)釋放，引起血管痙攣，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，進(jìn)而導(dǎo)致哮喘發(fā)作[13]。汪玲等[11]用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定哮喘患者急性發(fā)作期治療前后的血清濃度與健康對(duì)照者血清濃度相比，提示IL-18在哮喘發(fā)作的病理機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。然而根據(jù)目前研究現(xiàn)狀來(lái)看，IL-18在哮喘中具有復(fù)雜的作用，其作用機(jī)制尚不明確。李燕等[23]研究顯示,哮喘患者的血清中IL-18水平較正常人升高，且與IL-13水平呈正相關(guān)，提示IL-18能夠加強(qiáng)Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答，導(dǎo)致Th1/Th2細(xì)胞水平失衡，促進(jìn)或加重哮喘發(fā)生。但近年來(lái)，我國(guó)有學(xué)者[24]研究發(fā)現(xiàn)，IL-18具有抑炎作用，能夠減輕哮喘的發(fā)作。

1.1.5 IL-17與IL-8 IL-17主要由近年來(lái)被新命名的一類輔助性CD4+T 細(xì)胞Th17分泌，是T細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)因子，對(duì)中性粒細(xì)胞具有強(qiáng)大的趨化作用，可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞，使其分泌多種細(xì)胞因子，進(jìn)而參與炎癥反應(yīng)，擴(kuò)大炎癥效應(yīng)[25]。Wong等[26]研究表明，在哮喘患者中外周血活化的Th17細(xì)胞增加。施宇衡等[27]研究也發(fā)現(xiàn)，過(guò)敏性哮喘患者外周血Th17細(xì)胞增加，且與IL-17水平呈正相關(guān)，并主要存在于中重度患者中，提示IL-17可能是加重哮喘癥狀的關(guān)鍵因素之一。同時(shí)，IL-17還可以促進(jìn)支氣管各類細(xì)胞的活化，使IL-6、IL-8、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)等細(xì)胞因子高表達(dá)，其中IL-8是中性粒細(xì)胞的趨化因子，而IL-6和G-CSF則可促進(jìn)中性粒細(xì)胞增殖，幾者共同作用，在哮喘的慢性氣道炎癥中發(fā)揮重要作用[27]。另一方面，IL-8還可誘導(dǎo)合成其他IL，促進(jìn)炎癥因子的大量合成，作用于氣道，使氣道黏膜脫落，黏液分泌增加和毛細(xì)血管通透性增加，加重哮喘發(fā)作[16]。故IL-17與IL-8協(xié)同作用，可促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，加重炎癥反應(yīng)，引起氣道高反應(yīng)性，誘導(dǎo)和加重哮喘癥狀。

1.1.6 其他 目前報(bào)道的IL已有30余種，除上述IL外，還有部分IL與哮喘發(fā)作有密切關(guān)系，但因其主要作用機(jī)制尚不明確，存有一定爭(zhēng)議。如IL-9可作用于多種炎癥細(xì)胞，增加哮喘發(fā)病時(shí)的氣道高反應(yīng)性[28]；IL-33可誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子分泌，促進(jìn)血管活性物質(zhì)的釋放，引起氣管痙攣，增加氣道高反應(yīng)性[29]；IL-35能抑制細(xì)胞因子的表達(dá)，減輕哮喘發(fā)病的炎癥反應(yīng)[30]；IL-25可以調(diào)節(jié)氣道炎癥，改變肺結(jié)構(gòu)，參與哮喘發(fā)病過(guò)程中的氣道重塑[30]等。

1.2 干擾素(interferon, IFN) IFN分為兩型，Ⅰ型具有抗病毒作用，而在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用的則是Ⅱ型IFN，其中參與哮喘發(fā)生、發(fā)展的主要以IFN-γ為主。楊國(guó)玉等[31]臨床研究發(fā)現(xiàn)，rIFN-γ能夠降低血清中總IgE濃度，阻止氣道的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，提示IFN-γ在哮喘發(fā)作中發(fā)揮了重要作用。IFN-γ為Th1細(xì)胞分泌的代表性細(xì)胞因子，是一種氣道的炎性介質(zhì)，主要介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，能抑制IL-4的合成，減少IgE的合成，促進(jìn)IgG的生成，同時(shí)調(diào)控嗜酸性粒細(xì)胞的活化、聚集，抑制炎癥細(xì)胞，在哮喘發(fā)作時(shí)起保護(hù)作用[24]。

1.3 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF) TNF是一種使腫瘤細(xì)胞直接壞死的細(xì)胞因子，根據(jù)其來(lái)源與結(jié)構(gòu)的不同，可分為TNF-α和TNF-β，近年來(lái)多項(xiàng)研究顯示，TNF-α與哮喘發(fā)作關(guān)系更為密切，主要由單核巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等分泌[32]。TNF-α參與誘導(dǎo)炎癥因子及其相關(guān)酶和受體的合成，通過(guò)刺激呼吸道血管內(nèi)皮細(xì)胞，釋放血小板活化因子，促進(jìn)炎癥細(xì)胞在氣道內(nèi)聚集、活化，引起氣道炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致哮喘的發(fā)病。其本身亦可分泌并釋放炎癥介質(zhì)，引起氣道痙攣、毛細(xì)血管通透性增加和氣道黏膜水腫，加重炎癥反應(yīng)，增加氣道的高反應(yīng)性，誘導(dǎo)哮喘的急性發(fā)作和持續(xù)發(fā)展[9,11,13]。

1.4 集落刺激因子(colony-stimulating factor, CSF) CSF可促進(jìn)不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞增殖、分化，根據(jù)其作用范圍不同，可分為G-CSF、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF)和多集落刺激因子(multi-CSF，又稱IL-3)4類[32]。其中G-CSF主要由T淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌，可促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞向肺內(nèi)聚集并成熟、分化，進(jìn)而釋放炎性遞質(zhì)，引起氣道內(nèi)皮損傷，血管滲透性增高及氣道黏膜水腫等一系列病理反應(yīng)，導(dǎo)致氣道反應(yīng)性增高，參與哮喘發(fā)作[33]。GM-CSF是一種多向性和多效性細(xì)胞因子，主要來(lái)源于T、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，可以促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生、成熟和活化，增加嗜酸性粒細(xì)胞的黏附性和浸潤(rùn)能力，亦有助于巨噬細(xì)胞的成熟和分化，對(duì)哮喘氣道炎癥的發(fā)生發(fā)展具有重要作用[34]。

1.5 趨化因子(chemokines) 趨化因子在炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答中起著非常重要的作用，對(duì)炎性細(xì)胞具有趨化作用，其中CXC和CC兩大類與哮喘發(fā)病密切相關(guān)，可以誘導(dǎo)炎性細(xì)胞遷移至氣道炎癥部位聚集浸潤(rùn)，導(dǎo)致氣道黏液增多，氣道高反應(yīng)性增加[9]。其中CCL19及CCL21是趨化因子中的重要組成部分，可使呼吸道樹突狀細(xì)胞傳遞抗原信號(hào)至Th細(xì)胞，引起Th細(xì)胞分化及大量炎性因子釋放，加劇氣道炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致哮喘癥狀加重[35]。

1.6 生長(zhǎng)因子(growth factor, GF) GF廣泛存在于機(jī)體內(nèi)各組織，是一種刺激細(xì)胞生長(zhǎng)活性的細(xì)胞因子，可通過(guò)自分泌或旁分泌的方式分泌，調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、分化，其中在哮喘發(fā)病過(guò)程中主要有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)起到主要作用。張如幸等[2]研究發(fā)現(xiàn)，在哮喘急性發(fā)作期時(shí)，TGF-β1水平明顯升高，提示TGF-β1水平失衡可能在哮喘發(fā)病的過(guò)程中發(fā)揮作用。TGF-β1是強(qiáng)力致纖維化細(xì)胞因子，主要參與哮喘發(fā)病過(guò)程中的氣道重塑過(guò)程，但其水平變化在哮喘發(fā)病中的影響尚不明確。VEGF是刺激血管生成的重要信號(hào)蛋白，可增加血管的通透性，促進(jìn)血管再生和內(nèi)皮細(xì)胞增殖，引起氣道發(fā)生重構(gòu)，亦可促進(jìn)IL-8的表達(dá)，加重氣道炎癥反應(yīng)，影響哮喘的反復(fù)發(fā)作[36]。

2 脂類炎癥介質(zhì)

2.1 白三烯 白三烯是哮喘發(fā)病過(guò)程中重要的炎癥介質(zhì)，由花生四烯酸代謝產(chǎn)生，其受體廣泛分布于人體氣道，可促進(jìn)氣道黏液分泌，支氣管平滑肌收縮，毛細(xì)血管通透性升高，引起氣管痙攣，氣道高反應(yīng)性增加，導(dǎo)致氣道阻塞，亦可增加炎性細(xì)胞在氣道內(nèi)浸潤(rùn)，這些作用共同導(dǎo)致哮喘發(fā)病過(guò)程中氣道的可逆性阻塞和炎癥的長(zhǎng)期存在[6，37]。

2.2 脂聯(lián)素與瘦素 脂肪組織能分泌產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子，引起氣道炎癥的加重,其主要細(xì)胞因子包括脂聯(lián)素、瘦素等。脂聯(lián)素是一種多肽類的激素，可抑制TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子，具有抗炎作用，而瘦素可以作用于人體多部位的各種細(xì)胞，能夠調(diào)節(jié)能量平衡，促進(jìn)Th1型細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在哮喘發(fā)生時(shí)發(fā)揮作用[13,38]。

3 補(bǔ)體

補(bǔ)體是一組存在于人和動(dòng)物體液及細(xì)胞表面的血清蛋白質(zhì)，經(jīng)活化后具有生物活性，具有炎癥介質(zhì)、殺菌、免疫等作用，可介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)，其中補(bǔ)體C3和C4在血清中含量明顯高于其他補(bǔ)體分子，是補(bǔ)體系統(tǒng)的核心[39]。補(bǔ)體C3、C4可刺激大量炎癥介質(zhì)形成，增強(qiáng)免疫損傷效應(yīng)，參與氣道炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)和加重哮喘癥狀；亦可引起氣管平滑肌損傷，誘發(fā)支氣管痙攣，導(dǎo)致氣道重塑[40]。

4 其他炎癥介質(zhì)

除上述炎癥介質(zhì)外，尚有一些報(bào)道和研究較少的炎癥介質(zhì)可能也參與了哮喘的發(fā)病。如P物質(zhì)和神經(jīng)激肽A可引起氣道黏液分泌和氣道平滑肌收縮，擴(kuò)大哮喘的炎癥反應(yīng)，使哮喘癥狀加重[41]；肥大細(xì)胞在多種細(xì)胞因子作用下釋放的組胺，可引起炎癥細(xì)胞聚集、血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮等，誘發(fā)和加重哮喘[8]；黏附分子可促進(jìn)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)及活化，而致氣道高反應(yīng)性增加[10]等。

5 結(jié)語(yǔ)

各種炎癥介質(zhì)相互作用，通過(guò)影響炎癥反應(yīng)、氣道重塑、細(xì)胞修復(fù)與再生等不同機(jī)制，共同參與哮喘的發(fā)生、發(fā)展，但目前仍有許多炎癥介質(zhì)參與哮喘發(fā)病的主要致病機(jī)制尚不明確，需要今后不斷深入研究，以為哮喘防治藥物的開發(fā)和方案的制定提供依據(jù)。

利益相關(guān)聲明：本文所有作者聲明無(wú)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說(shuō)明：王珊珊進(jìn)行了起草論文，王珊珊和石慧莉進(jìn)行了文獻(xiàn)查閱和論文修改，范海婷對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，王珊珊、李溦和黃永蓮對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了提取、刪失及標(biāo)化處理，楊一民進(jìn)行了對(duì)論文的修改和指導(dǎo)。