酒精性心肌損傷的中西醫(yī)治療研究進(jìn)展

董曉娜，李夢婷，谷慧陽，顧 翔，3

隨著社會和經(jīng)濟(jì)發(fā)展，酒精的全球消費量及與之相關(guān)的身體危害均有增加。酒精濫用已納入常見的、可預(yù)防和改變的主要非傳染性疾病危險因素之一[1]。飲酒對人體的影響與個體體質(zhì)和酒精濃度、飲酒量等有關(guān)。盡管中醫(yī)學(xué)關(guān)于心的范疇不能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的心血管系統(tǒng)簡單等同，但二者在酒精性心肌損傷的認(rèn)識和診治方面具有相通、互補(bǔ)之處。過量飲酒可能增加心血管疾病發(fā)病率、死亡率，多項研究顯示，適量的飲酒可能降低冠心病等心血管疾病風(fēng)險，飲酒量與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險關(guān)系呈“J”型曲線[2-3]。然而，飲酒對心血管系統(tǒng)的獲益和危害之間的權(quán)衡與多種因素有關(guān)。一般認(rèn)為經(jīng)常性及不定期大量飲酒的危害大于有益的影響[4]。過量酒精攝入可能增加心律失常、心肌梗死和心力衰竭風(fēng)險，即使輕中度飲酒量也可能增加心房顫動風(fēng)險[5-7]。飲酒可影響心房顫動病人預(yù)后，增加發(fā)生不良事件風(fēng)險[8]。由長期酗酒導(dǎo)致的酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy，ACM)是一種特異性擴(kuò)張型心肌病[9]，認(rèn)為是酒精細(xì)胞毒性的直接結(jié)果[3]，主要表現(xiàn)為心功能不全、心室增大和心律失常，嚴(yán)重者進(jìn)展為心力衰竭[10]。有研究表明，在出現(xiàn)明顯的酒精性心肌病之前，高于平均水平的飲酒可促使心房顫動發(fā)生[11]。中醫(yī)學(xué)將飲酒失宜對人體造成的損傷統(tǒng)稱為酒傷，又稱酒病[12]。飲酒所致的心肌損傷需要戒酒和及時診治，其效果取決于病程發(fā)展程度的可逆性和病人的依從性。以中醫(yī)辨證論治結(jié)合西醫(yī)抗心律失常、心功能不全的對癥治療，酒精性心肌損傷的防治已取得了顯著成效。然而，許多藥物的不良反應(yīng)、術(shù)后復(fù)發(fā)率和病人依從性影響了治療效果。同時，重視飲酒這一危險因素并及早給予干預(yù)有助于心血管疾病的防治。

1 中醫(yī)對酒精性心肌損傷的認(rèn)識

明末許浚在《東醫(yī)寶鑒·雜病篇·卷四》中以“酒傷”概括飲酒失宜導(dǎo)致的病證。人體虛損是發(fā)病的內(nèi)在基礎(chǔ)，同時影響了酒邪從化的性質(zhì)、證型[12]。飲酒導(dǎo)致的心臟病歸屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”“水腫”“喘證”等范疇。針對酒邪致病，“節(jié)飲”觀念被提出[13]?！鹅`樞·論勇》記載：“酒者，水谷之精，熟谷之液也，其氣慓悍，其入于胃中則胃脹，氣上逆，滿于胸中，肝浮膽橫?！本茪馊胛竸t胃脘脹滿，氣機(jī)不暢則胸悶。《素問·五藏生成》記載：“白，脈之至也，喘而浮，上虛下實，驚，有積氣在胸中，喘而虛，名曰肺痹，寒熱，得之醉而使內(nèi)也?！毙姆瓮由辖?，病人多因胸悶、氣喘、乏力等心功能不全表現(xiàn)而就醫(yī)。隋代巢元方《諸病源候論》記載：“人有性嗜酒，飲酒既多，而食谷常少，積久漸瘦……名為酒瘕也”，提出了酒瘕、酒注、酒痔、留飲、肺疽等病名，并指出病人脾胃不能受納腐熟水谷，運化失職而表現(xiàn)為納差[14]。《諸病源候論·卷之十二·黃病諸候》記載：“夫虛勞之人，若飲酒多，進(jìn)谷少者，則胃內(nèi)生熱?！泵鞔_了酒傷發(fā)病的內(nèi)在基礎(chǔ)是內(nèi)傷虛損?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩疲骸耙跃茷闈{，以妄為常，醉以入房，以欲竭其精，以耗散其真……故半百而衰也?！贝罅匡嬀茖?dǎo)致身體早衰，耗傷精氣。西晉王叔和《脈經(jīng)》提出“酒病”之脈為短疾而滑。明代萬全所著《萬氏家傳點點經(jīng)》專門論述酒傷五臟證治[15]。元代朱丹溪《格致余論·醇酒宜冷飲論》記載飲酒不當(dāng)可導(dǎo)致喘哮、癲癇、臌脹、消渴等病證[16]，并提出酒為辛甘濕熱之品，飲無節(jié)制則酒邪流竄于臟腑經(jīng)絡(luò)，發(fā)為酒傷[12]。

晉代葛洪《肘后備急方》中提出葛根、葛花具有解酒功效。金元時期李東垣《脾胃論》根據(jù)“論飲酒過傷”提出酒傷的治療原則：“若傷之，止當(dāng)發(fā)散，汗出則愈矣；其次莫如利小便，二者乃上下分消其濕”。酒是濕熱之邪，可用發(fā)散法、利小便法治療酒傷，且用藥應(yīng)中病即止以防損傷正氣[17]。古代解酒方出現(xiàn)頻率高的15味藥物與李東垣所創(chuàng)葛花解酲湯的藥物組成相似，符合“上下分消其濕”的治療原則。中醫(yī)學(xué)關(guān)于酒傷相關(guān)病證的論述為酒精性心肌損傷奠定了重要的理論基礎(chǔ)和臨床基礎(chǔ)[18]。

由于“有諸內(nèi)者，必形諸外”，通過分析酒精性心肌損傷的臨床證候得出，酒毒蘊積體內(nèi)，阻滯氣機(jī)，濕熱內(nèi)蘊，痰瘀互結(jié)，日久臟腑虛損，病機(jī)為以心氣、心陽虧虛為主，酒毒、濕熱、瘀血、痰飲內(nèi)蘊為標(biāo)的虛實夾雜證。臨床分型不同，證候表現(xiàn)不同，并根據(jù)核心病機(jī)進(jìn)行辨證論治。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對酒精性心肌損傷發(fā)病機(jī)制的研究

2.1 飲酒是心律失常的危險因素 急性大量飲酒和長期飲酒可能導(dǎo)致心律失常發(fā)生[19]。急性過量飲酒導(dǎo)致心房顫動是假日心臟綜合征的基礎(chǔ)[20]。心房顫動是以心悸、胸悶、黑朦、乏力、眩暈等為主要臨床癥狀，長期發(fā)展導(dǎo)致心功能下降，嚴(yán)重者引起心力衰竭，甚至猝死[21]。病人若繼續(xù)飲酒，可能較快地從陣發(fā)性心房顫動進(jìn)展到持續(xù)性心房顫動，且血栓栓塞等不良事件發(fā)生率較高[21]。男性和女性飲酒的發(fā)病風(fēng)險比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[6]。酒精的類型可能影響發(fā)病的風(fēng)險，白酒的相對風(fēng)險最高，其次是葡萄酒，而啤酒與心律失常的發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)，這可能是由于酒精濃度、飲酒總量、飲酒模式不同導(dǎo)致的[22]。然而，就降低心律失常風(fēng)險而言，不飲酒是最有利的[23]。

飲酒后，乙醇主要在肝臟代謝。首先，乙醇經(jīng)乙醇脫氫酶、過氧化氫酶的作用生成乙醛。繼而，乙醛經(jīng)乙醛脫氫酶作用生成乙酸，在線粒體中參與三羧酸循環(huán)，最終分解為水和二氧化碳。心臟和腦等器官中存在乙醇脫氫酶及乙醛脫氫酶，乙醇及乙醛蓄積導(dǎo)致這些器官損傷[24]。乙醇具有直接的細(xì)胞毒性作用，乙醛是一種強(qiáng)有力的心臟毒素和酒精代謝物[25]。有研究表明，部分人群對酒精攝入帶來的傷害相對易感，可能是這部分人存在乙醇或乙醛代謝酶的突變[26]。

飲酒會導(dǎo)致心房重構(gòu)，形成心律失常發(fā)生和維持的電生理環(huán)境[27]。心房電重構(gòu)主要指心臟內(nèi)鈉離子、鉀離子和鈣離子通道的改變；結(jié)構(gòu)重構(gòu)的基礎(chǔ)為間質(zhì)纖維化、心房擴(kuò)張[28-29]。鈉電流是影響心臟組織傳導(dǎo)速度的重要因素，抑制選擇性晚期鈉通道電流的抗心律失常效果已得到證實[20]。異常的細(xì)胞內(nèi)鈣電流處理可能在心房顫動發(fā)作的啟動和細(xì)胞重塑過程中發(fā)揮作用，從而推動心房顫動的進(jìn)展[30]。慢性心房顫動病人延遲后除極的基礎(chǔ)是肌漿網(wǎng)鈣滲漏增強(qiáng)和鈉-鈣交換功能增強(qiáng)[31]。有研究表明，乙醇、乙醛可使大鼠心房乙酰膽堿敏感鉀通道(Kir3.1)蛋白表達(dá)上調(diào)[32]。

氧化應(yīng)激和炎癥在心房顫動的電重構(gòu)過程中發(fā)揮著重要作用。酒精的利尿作用通過升高抗利尿激素和醛固酮，引起電解質(zhì)紊亂，從而導(dǎo)致心律失常[19]。有研究認(rèn)為，富含鎂和B族維生素的飲食可能降低心房顫動的發(fā)生風(fēng)險[33]。有研究顯示，心房顫動的發(fā)病機(jī)制與髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)相關(guān)[34]。

2.2 長期酗酒導(dǎo)致酒精性心肌病 每日攝入超過80 g酒精5年以上可增加罹患酒精性心肌病的風(fēng)險，但具體酒精濫用量根據(jù)性別、遺傳背景和地理位置有所不同[35]。酒精性心肌病主要表現(xiàn)為左室擴(kuò)大、心室收縮功能障礙及左心室大小和質(zhì)量增加，病程過長則進(jìn)展為心力衰竭[10]。病人發(fā)生心源性猝死的風(fēng)險及心房顫動的概率均有所增加。早期發(fā)現(xiàn)心功能降低對酒精性心肌病病人的診治具有重要的臨床意義[36]。心電圖、超聲心動圖等檢查技術(shù)有助于該疾病的診斷和預(yù)后判斷。B型利鈉肽(BNP)/N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、6 min步行距離可作為判斷心力衰竭嚴(yán)重程度和治療效果的指標(biāo)。

酒精性心肌病的發(fā)生與心臟重構(gòu)有關(guān)。酒精性心肌病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制與多種分子機(jī)制密切相關(guān)，包括細(xì)胞死亡、氧化應(yīng)激、脂肪酸代謝異常、線粒體功能異常[37]、蛋白質(zhì)合成受損及蛋白質(zhì)分解代謝加快等[9]。細(xì)胞凋亡或細(xì)胞死亡、細(xì)胞線粒體和肌質(zhì)網(wǎng)功能受損已在許多慢性酒精濫用動物模型和酒精性心肌病人類標(biāo)本中得到證實。鈣穩(wěn)態(tài)失衡可能是收縮功能障礙的潛在細(xì)胞機(jī)制[38-39]。酒精性心肌病病人心肌活檢的病理改變?yōu)樾募〖?xì)胞腫脹或丟失、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體水腫、白細(xì)胞浸潤、肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞、不同程度的纖維化等，類似于擴(kuò)張型心肌病[40]。酒精性心肌病的動物模型研究顯示：心肌細(xì)胞改變和功能障礙包括心肌脂質(zhì)浸潤、心肌細(xì)胞肥大、肌原纖維紊亂、肌細(xì)胞收縮力降低、心肌細(xì)胞電穩(wěn)定性降低，鈣穩(wěn)態(tài)改變和纖維化[6]。這些結(jié)構(gòu)和功能的改變與心肌細(xì)胞收縮蛋白表達(dá)的減少及凋亡通路的激活有關(guān)。酒精性心肌病的重要發(fā)病機(jī)制為腎素-血管緊張素系統(tǒng)[41]。接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)的治療有助于改善心肌重塑，減少病人心房顫動的發(fā)生或復(fù)發(fā)[42]。

雖然酒精對心肌細(xì)胞影響的研究取得了重大進(jìn)展，但關(guān)于飲酒誘導(dǎo)的心律失常、心功能障礙作用機(jī)制仍然亟待進(jìn)一步探討。

3 酒精性心肌損傷的治療

中醫(yī)辨證論治結(jié)合西醫(yī)抗心律失常，糾正心功能不全的對癥治療酒精性心肌損傷有顯著療效[43]。中西醫(yī)聯(lián)合應(yīng)用有助于緩解癥狀，延緩病程，提高療效，改善病人的生存質(zhì)量。

3.1 西醫(yī)治療 對于心房顫動等心律失常，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采用藥物和介入手術(shù)治療。藥物治療主要包括節(jié)律控制、心室率治療、抗凝治療、預(yù)防治療[28]。抗心律失常藥物通過影響心肌細(xì)胞膜的離子通道，影響細(xì)胞的電生理特性，改變傳導(dǎo)速度，抑制自律性，觸發(fā)活動，從而抑制心律失常發(fā)生。胺碘酮等藥物對心房顫動有明顯的抑制作用，其作用較大程度是由于頻率依賴性地降低興奮性，延長有效不應(yīng)期[44]。另有研究顯示，阿托伐他汀可抑制快速心房起搏心房顫動模型大鼠的心房重構(gòu)[34]。部分抗心律失常藥物對肺、肝、腎、甲狀腺等器官有損害，且可能導(dǎo)致新的觸發(fā)活動、折返而發(fā)生心律失常?？鼓幬锇ㄈA法林和新型抗凝藥物等，有助于預(yù)防心房顫動相關(guān)的血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生。目前，心導(dǎo)管消融術(shù)治療效果優(yōu)于抗心律失常藥物，但存在術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險和復(fù)發(fā)的問題。藥物治療是酒精性心肌病心力衰竭的重要方法，如ACEI與ARB、β受體阻滯劑、利尿劑的使用證實可改善心肌重塑。但嚴(yán)重心力衰竭病人需要接受心臟起搏器植入治療。

3.2 中西醫(yī)結(jié)合治療 在完全戒酒基礎(chǔ)上，以中醫(yī)辨證論治結(jié)合西醫(yī)抗心律失常，糾正心功能不全的對癥治療，從整體出發(fā)，將扶正祛邪貫穿始終，可調(diào)節(jié)機(jī)體臟腑功能，改善病人癥狀。中西醫(yī)聯(lián)合應(yīng)用發(fā)揮增效減毒的協(xié)同作用受到了越來越多關(guān)注。

有研究顯示，中藥聯(lián)合西藥治療心房顫動，可提高療效，改善預(yù)后，減輕藥物不良反應(yīng)[45]。參松養(yǎng)心膠囊是根據(jù)定心湯、生脈散加減組成，可益氣養(yǎng)陰、清心安神、活血通絡(luò)，具有“整合調(diào)律，快慢兼治”作用[46-47]。參松養(yǎng)心膠囊對心臟功能及電生理發(fā)揮了綜合效應(yīng)，包括抗心律失常和改善心臟功能[48]。參松養(yǎng)心膠囊與胺碘酮治療心力衰竭并發(fā)室性心律失常的療效和安全性得到了證實[49]。治療陣發(fā)性心房顫動，參松養(yǎng)心膠囊維持竇性心律的療效與普羅帕酮相當(dāng)，且具有相對更佳的安全性[50]。有研究表明，穩(wěn)心顆粒治療室性心律失常療效明顯[51]。芪藶強(qiáng)心膠囊的應(yīng)用可提高左室射血分?jǐn)?shù)，增加6 min步行距離，降低血清BNP水平，從而改善心功能不全病人的癥狀及預(yù)后[52]。吳芳[53]運用活血化瘀湯，黃瑞霞等[13]采用西藥加自擬益氣活血解毒法治療酒精性心肌病，均取得了良好療效。文學(xué)蘭等[54]以葶藶大棗瀉肺湯加減合用參芪注射液，結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭藥物診治1例酒精性心肌病病人，除了辨證論治、組方選藥之外，結(jié)合中藥的現(xiàn)代藥理研究結(jié)果選擇具有特定療效的藥物?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，一些中藥具有心血管保護(hù)作用和較好的安全性[13]。葛根、葛花、枳椇子等常用藥對治療酒精性心肌損傷有一定的療效[55]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實，葛花具有解酒、保護(hù)心肌、保肝的作用[56]。

酒精性心肌損傷的中醫(yī)治療需要通過臨床實踐進(jìn)一步闡明疾病證候的本質(zhì)和分型的標(biāo)準(zhǔn)化。

3.3 基礎(chǔ)研究 中藥治療疾病的主要特點之一是多成分、多靶點，但藥物的作用機(jī)制對客觀評價藥物的有效性和安全性至關(guān)重要?；A(chǔ)研究是進(jìn)一步細(xì)化進(jìn)而深入闡明中醫(yī)藥治療優(yōu)勢的重要方法。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)有助于開發(fā)一些經(jīng)大量研究證實的藥物和療法，包括復(fù)方、單味藥、效應(yīng)成分、成分組合、中西藥物相互作用機(jī)制等[57]。

有研究顯示，一些中藥注射劑可提高心律失常治療的有效率[58]?，F(xiàn)代藥理研究顯示，人參低聚肽可加速酒精代謝，改善酒精所致的行為異常，對急性酒精中毒大鼠有保護(hù)作用[59]。人參皂苷通過影響鉀離子、鈣離子通道發(fā)揮抗心律失常的作用[60]。人參二醇組皂苷[61]、薯蕷皂苷和薯蕷皂苷元[62]對心臟有潛在的保護(hù)作用。酸棗仁皂苷A證實可抑制大鼠心室肌細(xì)胞L-型鈣通道[63]，并減輕心肌細(xì)胞凋亡[64]。一些中藥成分和中藥復(fù)方具有抗心律失常作用，其機(jī)制包括抑制鈉離子通道電流，下調(diào)心肌細(xì)胞鈉離子通道的基因表達(dá)等，類似于Ⅰ類抗心律失常藥物的作用機(jī)制[65]，在抗心律失常藥物的研發(fā)中具有重要價值。

諸多實驗表明，中藥單體、復(fù)方對酒精引起的心肌損傷在動物模型上均有一定的潛在療效，可將其推廣至臨床以提供新的治療方法亟待發(fā)掘。以復(fù)方、中藥的藥效物質(zhì)和作用機(jī)制為基礎(chǔ)，基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的系統(tǒng)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的藥物研發(fā)模式可助力具有多靶向系統(tǒng)性調(diào)節(jié)和干預(yù)的藥物研發(fā)[57]。

4 小 結(jié)

酒精濫用可能增加心律失常、酒精性心肌病等心血管疾病的風(fēng)險。對酒精性心肌損傷，中醫(yī)和西醫(yī)運用有效的治療手段和藥物可減輕酒精的損害，控制心律，改善心臟結(jié)構(gòu)和功能，逆轉(zhuǎn)病程。通過綜合策略，關(guān)注高危人群，從可控的危險因素方面預(yù)防酒精性心肌損傷的發(fā)生和進(jìn)展具有臨床意義。中西醫(yī)對酒精性心肌損傷的認(rèn)知和診治已積累了大量經(jīng)驗，對提高病人的生活質(zhì)量和改善預(yù)后具有重要意義。

對酒精性心肌損傷的發(fā)病機(jī)制、診療標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證分型仍需進(jìn)一步研究。疾病證候和病理生理學(xué)基礎(chǔ)復(fù)雜，目前對該病的辨證分型不統(tǒng)一，辨證不同，采用的基礎(chǔ)方和隨證加減藥物有差異，組方異質(zhì)性強(qiáng)，為廣泛性的中藥療效評價造成了困難。本研究梳理了酒精性心肌損傷的研究現(xiàn)狀并建議從以下幾方面加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合在該病中的應(yīng)用和發(fā)展：①將傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)理論與現(xiàn)代技術(shù)方法有機(jī)結(jié)合，進(jìn)一步加強(qiáng)酒精性心肌損傷辨證規(guī)律的研究，以期將證型規(guī)范化，并提供具體的診療方案。同時借助中藥組分測序技術(shù)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、生物信息工程學(xué)等多種現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)行研究。②關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合治療酒精性心肌損傷有效性和安全性的研究和臨床應(yīng)用決策有待于更多設(shè)計合理、大樣本量、方法學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)恼鎸嵤澜缪芯孔C據(jù)支持。③慢性疾病易誘發(fā)心理障礙，心理障礙同時加重器質(zhì)性病變。酒精成癮可能加重心血管疾病病人的主觀感覺癥狀并難以嚴(yán)格戒酒。中西醫(yī)結(jié)合治療酒精性心肌損傷應(yīng)以整體觀念為指導(dǎo)，兼顧身心健康，全面認(rèn)識疾病，綜合指導(dǎo)臨床治療和康復(fù)[66]。心理精神和穴位貼敷、針灸、推拿等傳統(tǒng)特色療法對酒精性心肌損傷的治療及研究期待得到更多的重視。④酒精導(dǎo)致心肌損傷乃至全身性損傷的機(jī)制復(fù)雜，易受到遺傳、營養(yǎng)、種族等因素的影響。因此，致力于酒精毒性作用機(jī)制的研究將促進(jìn)診斷新依據(jù)和治療新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)。

值得肯定的是，以病人為中心，強(qiáng)調(diào)詢問飲酒史，早期識別酒精攝入這一心肌損傷的相關(guān)危險因素并積極給予戒酒和中西醫(yī)結(jié)合診治，可提高臨床治療效果，體現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢互補(bǔ)。中西醫(yī)結(jié)合的健康理念和醫(yī)療實踐有助于提高人民健康水平，推進(jìn)老齡化健康社會的發(fā)展。