生物可吸收支架在冠心病介入治療中的應(yīng)用研究進展

曹 楊，范春雨，馮昱銘

近40年的心血管疾病診療發(fā)展史中，經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是重大的成就，冠狀動脈支架經(jīng)歷了興起、爭議、改進到目前常規(guī)治療手段，藥物洗脫支架已成為應(yīng)用廣泛的冠狀動脈支架種類，但仍面臨終極問題：永久存留的金屬支架在血管內(nèi)可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，長期造成晚期支架失敗、支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)，部分病人因支架導(dǎo)致冠狀動脈舒張不足引起癥狀也多有文獻報道。自金屬支架研發(fā)之日，無置入概念已萌生，在材料學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展的今天，生物可吸收支架因可降解的特性，引起冠狀動脈介入領(lǐng)域的廣泛關(guān)注，被稱為PCI治療領(lǐng)域的第4次變革，理論上避免了藥物洗脫支架的不足?，F(xiàn)從生物可吸收支架在介入治療中不同場景下的應(yīng)用情況及生物可吸收支架存在的問題進行綜述，分析生物可吸收支架的應(yīng)用前景。

1 生物可吸收支架的應(yīng)用背景

目前，藥物洗脫支架是PCI治療冠心病首選，雖然歷經(jīng)了數(shù)十年的更新迭代，但由于永久性保留在體內(nèi)，導(dǎo)致了血管的慢性炎癥，繼而引發(fā)血管的收縮和舒張功能障礙，發(fā)生ISR、支架內(nèi)血栓等晚期心血管事件[1-2]。在此背景下，生物可吸收支架因無置入的特性應(yīng)運而生，既可為血管提供徑向支撐力，又可在2～3年內(nèi)完全被人體吸收[3]，消除支架殘留對血管功能的影響。由于生物可吸收支架生物效應(yīng)的優(yōu)勢，使得其越來越多地應(yīng)用于冠心病的介入治療中。

1.1 生物可吸收支架在急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)中的應(yīng)用 藥物洗脫支架是治療ACS病人的主要選擇，生物可吸收支架因生物特性的優(yōu)勢，可作為ACS病人替代選擇。有研究表明，生物可吸收支架可能實現(xiàn)新生內(nèi)膜發(fā)育、有效密封和穩(wěn)定高危斑塊[4]。以ACS斑塊易損性為特征的疾病，生物可吸收支架可能是一種潛在的有利治療方式。相關(guān)研究表明，生物可吸收支架可能對ACS病人是安全有效的[5]。一項研究納入了165例病人，進行了12.4個月隨訪，結(jié)果顯示，病人靶病變血運重建(target lesion revascularization，TLR)和靶血管血運重建(target vessel revascularization，TVR)發(fā)生率分別為2.65%、7.95%，這一概率相較于藥物洗脫支架組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[6]，表明ACS病人置入生物可吸收支架是可行且安全的，手術(shù)成功率高，圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率相對較低。另一項前瞻性隨機AIDA試驗[7]得到相似的結(jié)論。Tamburino等[8-9]研究顯示，ACS病人無論置入藥物洗脫支架還是生物可吸收支架，1年內(nèi)缺血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。一項薈萃分析顯示，生物可吸收支架組有較高的血栓事件發(fā)生率[10]。目前認(rèn)為發(fā)生這一現(xiàn)象的原因可能是多方面的：與傳統(tǒng)的藥物洗脫支架相比，生物可吸收支架的支架梁更厚，可能增加血小板聚集風(fēng)險；不恰當(dāng)?shù)膲毫U張導(dǎo)致結(jié)構(gòu)僵硬的支架梁斷裂，從而誘發(fā)血栓形成[11]；生物可吸收支架置入可激活急性、慢性炎癥反應(yīng)路徑[12]，同時在ST段抬高型心肌梗死(STEMI)背景下血小板反應(yīng)性增強，這些因素進一步導(dǎo)致支架置入后支架內(nèi)血栓形成[13]。由于生物可吸收支架的結(jié)構(gòu)、材料特性及操作技術(shù)等各方面的因素，限制了其在ACS病人中的進一步應(yīng)用?？傊?，ACS病人無論是應(yīng)用藥物洗脫支架還是生物可吸收支架治療，病人短期預(yù)后及主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但需防止置入生物可吸收支架后的延遲血栓形成風(fēng)險。關(guān)于2代生物可吸收支架在ACS病人中應(yīng)用的研究正在進行，今后有更多高質(zhì)量的試驗證實其效果。

1.2 生物可吸收支架在ISR中的應(yīng)用 ISR的最佳治療策略尚未明確，是冠心病介入治療中的一個難題。第2代藥物洗脫支架、第3代藥物洗脫支架、藥物涂層球囊、旋磨術(shù)等多種治療方法已在臨床廣泛應(yīng)用[14]，但效果不佳，生物可吸收支架的出現(xiàn)為ISR的治療提供了新思路[15]。一項前瞻性、多中心觀察性研究顯示，對116例病人進行為期15個月的隨訪，結(jié)果表明，相較于藥物涂層球囊或第2代藥物洗脫支架，ISR臨床不良事件發(fā)生率可能更低[16]。一項關(guān)于生物可吸收支架置入治療ISR的安全性和有效性研究顯示，TLR、支架血栓形成(SCT)、心肌梗死和死亡等復(fù)合終點事件發(fā)生率較低，表明對ISR病人行生物可吸收支架治療是可行的[17]。上述研究評估了生物可吸收支架治療IRS的短期結(jié)局，長期結(jié)果尚未得到系統(tǒng)評估。一項評估生物可吸收支架治療ISR病人的長期結(jié)局研究表明，雖然第1年設(shè)備導(dǎo)向的復(fù)合終點(DOCE)發(fā)生率較低，但支架置入后1～5年，DOCE發(fā)生率大幅升高，導(dǎo)致這一比例升高的原因可能是多方面的[18]。盡管該研究從長期層面評估了生物可吸收支架置入治療ISR的安全性和有效性，仍有較多局限性，如單中心研究、隊列相對較小、試驗設(shè)計不足等。一項薈萃分析表明，無明確支架置入禁忌證情況下，重復(fù)置入第2代藥物洗脫支架可能是首選的方法；避免額外支架層或出血嚴(yán)重的情況下，藥物涂層球囊血管成形術(shù)可能是一個合理的替代方案[19]。總之，受限于該系列的研究數(shù)據(jù)相對較少，在ISR的治療中，不能判斷哪種方式是更優(yōu)的選擇，今后需要更多多中心、前瞻性研究佐證生物可吸收支架在IRS治療中的價值。

1.3 生物可吸收支架在冠狀動脈分叉病變中的應(yīng)用 冠狀動脈介入治療中，分叉病變的處理是一個難題[20]。藥物洗脫支架研究已證實，可降低再狹窄率及靶病變重建率，然而其在分叉病變應(yīng)用中的臨床預(yù)后不佳[21]。在此背景下，生物可吸收支架因可吸收的特性理論上是分叉病變治療的優(yōu)選。相關(guān)研究使用合成的冠狀動脈模型在分叉處進行了支架置入術(shù)，包括主血管支架置入術(shù)和邊支球囊擴張，T型支架置入術(shù)、Crush技術(shù)和Culotte技術(shù)的多種術(shù)式，結(jié)果顯示，使用生物可吸收支架干預(yù)冠狀動脈分叉病變在理論上是可行的[22]。一項評估依維莫司可吸收支架治療冠狀動脈分叉病變的可行性、早期安全性和有效性的研究，通過對46例病人進行為期6個月隨訪，結(jié)果表明，使用生物可吸收血管支架(BVS)治療冠狀動脈分叉病變是可行的[23]。Iwańczyk等[24]對生物可吸收支架治療冠狀動脈分叉病變的長期安全性和有效性進行了評估，結(jié)果表明，使用生物可吸收支架治療中低度復(fù)雜性冠狀動脈分叉病變是可行的，急性期效果滿意，但與藥物洗脫支架組比較，生物可吸收支架組死亡率和主要不良心臟事件發(fā)生率更高。上述研究多為觀察性研究，仍需更多大型隨機對照研究進行全面評估。一項薈萃分析評估了生物可吸收支架在冠狀動脈分叉病變病人短期(6個月)和中期(1年)臨床結(jié)局，結(jié)果表明，生物可吸收支架治療冠狀動脈分叉病變的療效尚可，但支架血栓發(fā)生率較高，分析原因可能與生物可吸收支架增加了支柱厚度、更易伸入側(cè)支并堵塞有關(guān)[25]。Muramatsu等[26]研究也得到相似結(jié)論。因此，在冠狀動脈分叉病變的治療中應(yīng)謹(jǐn)慎選擇生物可吸收支架。針對不同類型的冠狀動脈分叉病變，常有多種不同的術(shù)式選擇，需找到最優(yōu)選擇。一項研究詳細(xì)闡述了使用生物可吸收支架治療冠狀動脈分叉病支的各種技術(shù)及該技術(shù)在不同情況的優(yōu)缺點，并簡要介紹了具有挑戰(zhàn)性的亞組和可能的并發(fā)癥，為冠狀動脈分叉病變的生物可吸收支架的應(yīng)用提供了基于經(jīng)驗的見解和實踐指導(dǎo)[27]?？傊?，今后在冠狀動脈分叉病變中廣泛應(yīng)用生物可吸收支架，需進一步完善生物可吸收支架的材料、結(jié)構(gòu)及其他方面的諸多問題。

1.4 生物可吸收支架在慢性完全閉塞病變(chronic total occlusion，CTO)中的應(yīng)用 冠狀動脈CTO是冠心病介入治療中的另一個難題。生物可吸收支架由于自身的特性理論上可能成為CTO病變治療的優(yōu)選。目前的循證證據(jù)來自一些小型單中心觀察性研究，評估了生物可吸收支架在CTO病變應(yīng)用中的安全性及有效性。相關(guān)研究對2013年1月—2014年12月接受生物可吸收支架治療的41例CTO病變病人進行了分析，證實在CTO病變中置入生物可吸收支架是可行的，但該研究僅在不太復(fù)雜的CTO病變中置入了生物可吸收支架[28]，因此不具有強烈的說服力。Fam等[29]研究評估了在復(fù)雜CTO病變中置入生物可吸收支架的可行性，該研究共納入105例病人，J-CTO的平均得分為2.61分(≥2分定義為困難或非常困難)，6個月隨訪中，共報道了3例事件，1例病人發(fā)生圍術(shù)期心肌梗死，1例病人發(fā)生晚期支架血栓形成，1例病人發(fā)生靶病變血運重建；結(jié)果表明，在病灶準(zhǔn)備充分和擴張情況下，生物可吸收支架置入復(fù)雜CTO病變的可行性，具有良好的急性血管造影結(jié)果和中期臨床結(jié)局。Mitomo等[30]回顧性分析來自多中心登記處的生物可吸收支架治療的65例CTO病人，表明在適當(dāng)?shù)臈l件下為CTO病人置入生物可吸收支架是可行和安全的。相關(guān)研究對病人進行2年隨訪發(fā)現(xiàn)，生物可吸收支架組和藥物洗脫支架組靶血管失敗、心因性死亡、靶病變血運重建等事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[31]。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，接受生物可吸收支架治療的CTO病人，進行1年隨訪及長期隨訪，病人靶病變血運重建發(fā)生率率較低，表明CTO病變開通后，生物可吸收支架是可接受的選擇[32]。上述研究存在樣本量有限、多數(shù)為觀察性研究、未隨訪病人遠(yuǎn)期預(yù)后等不足。CTO病變的復(fù)雜程度和手術(shù)者的操作水平可一定程度對病人的預(yù)后產(chǎn)生影響。生物可吸收支架在CTO病變中的應(yīng)用仍需深入研究。

2 小結(jié)與展望

生物可吸收支架存在吸收周期較長、支架厚度較傳統(tǒng)藥物洗脫支架較大等問題[33]，過去藥物洗脫支架的安全性備受質(zhì)疑，在數(shù)十年間，通過技術(shù)革新、設(shè)備升級、調(diào)整臨床治療方案等，藥物洗脫支架成為介入治療的優(yōu)選。今后通過大樣本量研究、長期隨訪、設(shè)備與技術(shù)的更新升級，生物可吸收支架將廣泛用于冠心病病人，以期帶來長期的獲益。