芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)地高辛血藥濃度影響的可能機(jī)制

張 璇，黃 燕，賈壯壯，王賢良，毛靜遠(yuǎn)

地高辛是由毛花洋地黃提純制得的中效強(qiáng)心苷，臨床用于治療各種急慢性心力衰竭[1]，但其治療量和中毒量相差較小，極易蓄積導(dǎo)致洋地黃中毒，臨床應(yīng)用中監(jiān)測(cè)血藥濃度十分必要。芪藶強(qiáng)心膠囊是由益氣溫陽(yáng)藥與蟲(chóng)類(lèi)通絡(luò)藥配伍而成，具有益氣溫陽(yáng)、活血通絡(luò)、利水消腫之功效[2]。有研究顯示，在心力衰竭規(guī)范西藥基礎(chǔ)上聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊治療，可進(jìn)一步降低病人血漿N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，改善臨床癥狀和生活質(zhì)量[3]，廣泛用于心力衰竭的治療。臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，存在規(guī)范服用地高辛的病人聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊后可檢出地高辛血藥濃度升高的情況，對(duì)本藥的加載應(yīng)用造成安全困擾。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)對(duì)聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊后出現(xiàn)地高辛血藥濃度升高的可能機(jī)制進(jìn)行分析，以期為安全合理用藥提供參考。

1 聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)地高辛血藥濃度的影響

多項(xiàng)研究顯示，聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊導(dǎo)致地高辛血藥濃度升高。李琳等[4]對(duì)23例聯(lián)合服用地高辛和芪藶強(qiáng)心膠囊后出現(xiàn)洋地黃過(guò)量的病人進(jìn)行分析，73.92%的病人服藥1周內(nèi)可監(jiān)測(cè)出洋地黃過(guò)量，其中7例出現(xiàn)視覺(jué)障礙、消化系統(tǒng)癥狀、頻發(fā)期前收縮等不良反應(yīng)，停用或減量芪藶強(qiáng)心膠囊后上述癥狀均減輕或消失，提示可能與芪藶強(qiáng)心膠囊有關(guān)。葉小春等[5]對(duì)2016年—2017年采用酶聯(lián)免疫放大法進(jìn)行地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)的381例心力衰竭病人進(jìn)行分析，其中聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊病人血藥濃度高于單用地高辛病人(P<0.05)，考慮可能與芪藶強(qiáng)心膠囊含有多種強(qiáng)心苷成分有關(guān)。年國(guó)俠[6]將120例心力衰竭病人隨機(jī)分為地高辛組、芪藶強(qiáng)心膠囊組及地高辛聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊組，規(guī)律服藥4周后，采用化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定地高辛血藥濃度并進(jìn)行臨床觀察，結(jié)果顯示，聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊可導(dǎo)致病人地高辛血藥濃度升高，甚至達(dá)到中毒劑量，但未出現(xiàn)明顯中毒癥狀，初步判斷可能是芪藶強(qiáng)心膠囊某些成分影響了地高辛血藥濃度的檢測(cè)。

2 芪藶強(qiáng)心膠囊中的強(qiáng)心苷成分

強(qiáng)心苷來(lái)源于植物，屬一級(jí)強(qiáng)心苷，經(jīng)提取后生成二級(jí)苷，二級(jí)苷加酸解脫成苷元，如地高辛、洋地黃毒苷等[7]。芪藶強(qiáng)心膠囊是由黃芪、附子、人參、丹參、葶藶子、澤瀉、紅花、玉竹、陳皮、桂枝、香加皮11味中藥組成?，F(xiàn)代研究表明，高濃度黃芪皂苷與毒毛花苷K作用相似，通過(guò)抑制心肌細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性，發(fā)揮正性肌力作用[8]；去甲烏藥堿作為附子的核心有效成分，濃度稀釋至10-9g/mL時(shí)，可增強(qiáng)離體蟾蜍心臟的收縮力[9]。張碧華等[10]進(jìn)一步通過(guò)分子集構(gòu)建，對(duì)比分析芪藶強(qiáng)心膠囊與地高辛、洋地黃毒苷、西地蘭3種洋地黃制劑的理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示，芪藶強(qiáng)心膠囊中與地高辛結(jié)構(gòu)相似度>45%的中藥分子有4個(gè)，與洋地黃毒苷結(jié)構(gòu)相似度>45%的中藥分子有15個(gè)，其中黃芪苷Ⅴ與洋地黃毒苷的相似度達(dá)59%，而20R人參皂苷Rg3和人參皂苷Rg3與地高辛和洋地黃毒苷的相似度>48%。相關(guān)藥理實(shí)驗(yàn)顯示，香加皮具有顯著的強(qiáng)心苷樣作用，有效成分杠柳苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用均與毒花毛苷相似，具有一定的蓄積毒性，治療劑量即可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀，劑量過(guò)大導(dǎo)致多源性室性期前收縮、心房顫動(dòng)、房室傳導(dǎo)阻滯等心律失常表現(xiàn)[11]。葶藶子含毒毛旋花子配基、葶藶苷、糖芥苷、伊夫單苷和伊夫雙苷等多種強(qiáng)心苷成分，與地高辛抗體發(fā)生交叉反應(yīng)[12]。

3 中藥制劑對(duì)內(nèi)源性洋地黃樣物質(zhì)的影響

Fishman[13]研究發(fā)現(xiàn)豚鼠腦組織中有類(lèi)似洋地黃樣物質(zhì)。Gruber等[14]從犬血漿中分離出可抑制Na+-K+-ATP酶活性的低分子蛋白質(zhì)，具有強(qiáng)心、利鈉、利尿和縮血管作用，與地高辛抗體交叉結(jié)合，在免疫學(xué)上表現(xiàn)為類(lèi)似洋地黃的抗原性，稱(chēng)為內(nèi)源性洋地黃樣物質(zhì)(EDLS)。相關(guān)研究表明，心力衰竭病人血藥濃度與心功能呈負(fù)相關(guān)，EDLS分泌的相對(duì)或絕對(duì)不足促進(jìn)了心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，也是洋地黃類(lèi)藥物治療心力衰竭的理論基礎(chǔ)[15-16]。

目前，尚無(wú)芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)EDLS影響的報(bào)道，但毛靜遠(yuǎn)教授團(tuán)隊(duì)關(guān)注常用中藥制劑對(duì)地高辛代謝的影響，開(kāi)展了中西醫(yī)結(jié)合藥動(dòng)學(xué)研究[17]。通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)生脈注射液可刺激心力衰竭病人血清EDLS的分泌與釋放，這種作用與給藥劑量和次數(shù)呈一定的量效關(guān)系和積累效應(yīng)[18]。建立多種心力衰竭模型，開(kāi)展相關(guān)研究，結(jié)果證實(shí)，參附注射液可提高心力衰竭大鼠血清EDLS濃度，給藥即刻起效[19]，作用維持至少8 h；參麥注射液可增加心力衰竭犬血清、腎上腺、下丘腦及心肌EDLS濃度，給藥7 d后血清EDLS濃度-時(shí)間曲線(xiàn)趨于平坦，體內(nèi)EDLS水平達(dá)到穩(wěn)態(tài)[20]。中藥制劑對(duì)EDLS水平的影響可能是藥物直接刺激和促進(jìn)EDLS分泌和釋放的結(jié)果，亦可能是多途徑改善心功能的繼發(fā)改變。

4 不同方法檢測(cè)地高辛血藥濃度的差異

地高辛血藥濃度檢測(cè)主要包括免疫分析法與色譜法，常用的有微粒子酶聯(lián)免疫法(MEIA)、酶聯(lián)免疫放大法(EMIT)與液相串聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS/MS)等[21]，由于抗體識(shí)別能力差異與分析體系不同，同一樣本由不同方法測(cè)定可能得到不同的檢驗(yàn)結(jié)果[22]。白萬(wàn)軍等[23]分別采用MEIA與LC-MS/MS法對(duì)10份已知質(zhì)量濃度的質(zhì)控樣品及50份接受地高辛治療病人的穩(wěn)態(tài)谷濃度血漿樣品進(jìn)行地高辛濃度測(cè)定，結(jié)果顯示，兩種方法檢測(cè)質(zhì)控樣品地高辛濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)MEIA法測(cè)定的病人血漿地高辛濃度高于LC-MS/MS法(P<0.01)，進(jìn)一步篩選MEIA法檢測(cè)>2.0 ng/mL而LC-MS/MS法檢測(cè)<0.8 ng/mL的血漿樣品14份，結(jié)合病人臨床表現(xiàn)，14例病人均未出現(xiàn)地高辛中毒反應(yīng)，與LC-MS/MS法檢測(cè)結(jié)果一致。董占軍等[24]收集了75例接受地高辛治療病人的血漿樣本，分別采用EMIT法和LC-MS/MS法進(jìn)行地高辛濃度測(cè)定，參照EMIT法測(cè)定結(jié)果分為低質(zhì)量濃度(<0.8 ng/mL)24例、中質(zhì)量濃度(0.8～2.0 ng/mL)26例及高質(zhì)量濃度(>2.0 ng/mL)25例，結(jié)果顯示，低質(zhì)量濃度時(shí)兩種方法檢測(cè)結(jié)果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，中質(zhì)量濃度、高質(zhì)量濃度時(shí)EMIT法檢測(cè)結(jié)果高于LC-MS/MS法(P<0.001)，兩種方法表現(xiàn)出的差異在聯(lián)用去乙酰毛花苷時(shí)更顯著。魏世杰等[25]分別在獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室使用EMIT和LC-MS/MS法檢測(cè)質(zhì)控樣品和臨床生物樣本血漿中的地高辛濃度，結(jié)果顯示，LC-MS/MS法具有較強(qiáng)的特異性，檢測(cè)結(jié)果接近病人實(shí)際情況，而EMIT法受到地高辛樣免疫活性物質(zhì)的干擾。

5 討 論

心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)和晚期階段，隨著藥物治療的不斷優(yōu)化，冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建及器械治療的發(fā)展，心力衰竭病人生存率及預(yù)后得到進(jìn)一步改善[26]，中醫(yī)藥在改善病人心功能、穩(wěn)定病情、提高生存質(zhì)量等方面有優(yōu)勢(shì)，可廣泛用于心力衰竭的治療[27]。芪藶強(qiáng)心膠囊作為益氣溫陽(yáng)活血的中藥復(fù)方制劑，常與西藥搭配使用，但與地高辛聯(lián)用后可能會(huì)出現(xiàn)地高辛血藥濃度升高的現(xiàn)象，一定程度對(duì)安全用藥造成困擾。

相關(guān)研究顯示，聯(lián)用芪藶強(qiáng)心膠囊可出現(xiàn)地高辛血藥濃度升高的現(xiàn)象，但出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因需加以鑒別分析：①芪藶強(qiáng)心膠囊是由11味中藥制成，本身含有多種強(qiáng)心苷成分，口服芪藶強(qiáng)心膠囊后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化過(guò)程中產(chǎn)生類(lèi)地高辛樣免疫活性物質(zhì)，或同時(shí)調(diào)動(dòng)機(jī)體EDLS以改善病人心功能，從而對(duì)地高辛血藥濃度的測(cè)定造成干擾。②MEIA與EMIT均屬免疫分析法，通過(guò)抗原抗體結(jié)合的定量檢測(cè)方法，芪藶強(qiáng)心膠囊導(dǎo)致外源性和/或內(nèi)源性地高辛樣免疫活性物質(zhì)，均可與地高辛抗體發(fā)生交叉反應(yīng)，從而使檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)增高的假象[28]?？紤]到藥物與血漿蛋白的結(jié)合率較恒定，而藥物產(chǎn)生的臨床作用主要與游離部分有關(guān)，故利用離心超濾法檢測(cè)游離型藥物可避免EDLS對(duì)免疫分析法測(cè)定地高辛血藥濃度造成的干擾[29]，或直接采用LC-MS/MS等色譜法進(jìn)行檢測(cè)，從而對(duì)地高辛血藥濃度進(jìn)行準(zhǔn)確定量[30]。③有實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)地高辛血藥濃度升高同時(shí)伴有洋地黃中毒臨床癥狀的研究報(bào)道，明確芪藶強(qiáng)心膠囊是否影響或延遲地高辛代謝，需進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)研究加以證明。