中醫(yī)藥治療免疫性血小板減少性紫癜的研究進(jìn)展

孔德鳳，胡曉陽

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040）

原發(fā)免疫性血小板減少性紫癜（immundogic thrombocytopenic purpara，ITP）是一種以皮膚黏膜出血、外周血小板計(jì)數(shù)減少、骨髓巨核細(xì)胞正?；蛟龆酁橹饕R床表現(xiàn)的獲得性自身免疫性疾病，既往被稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜，是臨床常見的出血性疾病，嚴(yán)重者可引發(fā)內(nèi)臟出血、腦出血等疾病，甚則危及生命［1?2］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于ITP 的治療主要包括：一為皮質(zhì)類固醇、免疫球蛋白等，二為脾切除術(shù)、血小板生成素受體激動劑（TPO－RA）、利妥昔單抗、口服艾曲波帕等，三為免疫抑制劑等療法［3?4］。這些方法雖能在ITP治療中取得一定的療效，一定程度上緩解病情，但是長期應(yīng)用會對患者產(chǎn)生副作用，并且其中一些治療藥物價格昂貴，且停藥后存在較高的復(fù)發(fā)率，給患者造成了極大的心理壓力及困擾［5］。而中醫(yī)學(xué)在整體觀、辨證觀指導(dǎo)下，能夠針對患者身體狀況和疾病特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整，在ITP 治療中不僅具有較好的療效，且復(fù)發(fā)率較低，預(yù)后良好?，F(xiàn)就中醫(yī)藥治療ITP 的相關(guān)研究綜述如下。

1 中醫(yī)病名

中醫(yī)古籍中雖無免疫性血小板減少性紫癜的病名記載，但對本病癥狀表現(xiàn)有所記錄，通過整理發(fā)現(xiàn)，本病可歸屬于以下范疇。

1.1 肌衄

“肌衄”是血證中的一種，是指皮膚表面出現(xiàn)瘀斑瘀點(diǎn)，乃是離經(jīng)之血泛溢于肌膚所致?！蹲C治針經(jīng)》言：“皮膚出血曰肌衄”，《醫(yī)宗金鑒》言：“膚出肌衄齒牙宣”。當(dāng)ITP 患者以皮膚出現(xiàn)瘀斑瘀點(diǎn)為主要臨床表現(xiàn)時，可將其歸屬于肌衄的范疇［6］。

1.2 葡萄疫

皮膚上出血點(diǎn)的形態(tài)大小為青紫斑點(diǎn)，色若葡萄，被稱為“葡萄疫”?！锻▓@醫(yī)書》中言：“大小青紫斑點(diǎn)，狀若葡萄”。明代陳實(shí)功在《外科正宗·卷之四·雜瘡毒門·葡萄疫》中載：“葡萄疫多生小兒……色若葡萄，發(fā)在遍體頭面”，而兒童及成人ITP 患者急性發(fā)病期的臨床表現(xiàn)與其描述極為相似，故可按“葡萄疫”命名［7］。目前臨床常將葡萄疫與過敏性紫癜等同，但是據(jù)典籍中對葡萄疫臨床表現(xiàn)的描述，過敏性紫癜只是“葡萄疫”的一種疾?。?］。

1.3 虛勞

ITP 患者在有自發(fā)性出血癥狀的同時，常伴有乏力動輒益甚、面黃、易疲勞、頭暈及腰膝酸軟等臨床癥狀，依據(jù)這些癥狀，ITP 也可歸屬于“虛勞”的范疇。《外科正宗》中指出此病“久則虛人”，表明若未及時治療，病久便會損傷人體的正氣。多數(shù)長期病患都會出現(xiàn)“虛勞”的臨床表現(xiàn)?！秲?nèi)經(jīng)》中也言：“精氣奪則虛”，《諸病源候論》中言：“血則妄行……皆由傷損極虛所致也?！盜TP 的患者，未經(jīng)治療往往會致使臟腑、氣血、陰陽虧損，故可歸屬虛勞范疇［9］。

1.4 發(fā)斑

《臨證指南醫(yī)案》記載：“斑者……或布于胸腹，或見于四肢。”這與現(xiàn)代ITP 的臨床表現(xiàn)極為一致。吳又可在《瘟疫論》中言：“伏邪不得外透而為斑”，指出了血分“發(fā)斑”的病因病機(jī)，當(dāng)ITP 中醫(yī)辨證歸屬此范疇時，便可參考“發(fā)斑”治療［10］。

1.5 血證

血證又稱血病、出血，血證在《傷寒雜病論》中首次提出，在《諸病源候論》中單列血證一門進(jìn)行論述［11］。狹義的血證泛指所有通過人體孔竅、皮膚出血的疾患，如衄血、溺血、便血、嘔血等［12］。

由于中醫(yī)古籍中ITP 的病名繁多，為確?，F(xiàn)代中醫(yī)對疾病診斷的準(zhǔn)確性和普遍適用性，免疫性血小板減少性紫癜（ITP）按國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及專家共識［13?14］，沿用1993 年頒布的《中醫(yī)病證分類編碼》中脾系病類“紫癜病”作為參考范疇［15?16］。

2 病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病病位主要涉及肝、脾、腎三臟，外感六淫、先天不足、內(nèi)傷飲食以及毒邪為主要致病因素。本病基本性質(zhì)以實(shí)證為主，日久漸虛，實(shí)邪乃以火熱為主，兼有瘀血、毒邪，虛證乃以氣血虛衰為主，兼有陰傷、陽虛。《素問·六元正紀(jì)大論》中載：“熱至……鼽衄頭痛……血溢、血泄……之病生矣”，其中“鼽衄”“血溢”“血泄”皆為火邪居于陰血中，擾動血液，致使血液妄行所致；《丹溪心法》中言：“內(nèi)傷斑者，熱之病發(fā)于外，微汗以散之”，言明斑證乃熱所致，且應(yīng)散其熱以為正治；《景岳全書》言：“血本陰精……動則為病……蓋動者，多由于火，火盛則逼血妄行”。此皆認(rèn)為血行異常，不循經(jīng)而走可由火邪引發(fā)，血溢于脈外，而為離經(jīng)之血，故發(fā)為本?。?7?18］?！吨T病源候論》中言：“凡榮衛(wèi)大虛，臟腑傷損，血脈空竭……致令腠理開張……故九竅出血”，其中“榮衛(wèi)大虛”為氣血虛損，乃病程纏綿日久所致，損傷人體正氣；《血證論》中言：“去血既多，陰無有不虛者矣……久且陽隨而亡。”血液為陰精，血液損傷較多，導(dǎo)致陰血不足，獨(dú)陽不長，致使陽隨陰傷而傷。此皆為病程日久，氣血陰陽虛衰所致［19］。

隨著現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)對于ITP 認(rèn)識的不斷深入，多認(rèn)為“熱”“瘀”“虛”“濕”雜合而發(fā)病為主要病因病機(jī)。蔡小平認(rèn)為［20］，ITP 病因以火毒為主，但應(yīng)分虛實(shí)，一為火邪偏盛，迫血妄行，二為陰虛火旺，氣虛失攝，血不歸經(jīng)，且火應(yīng)分為肝火、脾火、相火，其中肝火為致病之要。張永?。?1］認(rèn)為，此病主要病機(jī)為“火盛”“氣傷”兩方面，且兼有“瘀血”，氣虛不能行血致瘀，血熱灼傷津液致瘀，故而熱盛、氣傷往往伴發(fā)瘀血，虛、瘀、熱相互為病。此外，本病通常纏綿難愈，張教授認(rèn)為此多與濕邪圍困有關(guān)，濕邪重濁黏滯，導(dǎo)致病勢纏綿［21］。李鐵［22?23］認(rèn)為，ITP 根本的病機(jī)在于《素問·至真要大論》中提出的“陰陽失調(diào)”，ITP 發(fā)病除了“熱”“瘀”“虛”是主要的病機(jī)變化外，濕毒也常為此病致病因素，濕熱互結(jié)，津液氣化不利，水濕內(nèi)蘊(yùn)，氣機(jī)受阻，無力行血，瘀阻經(jīng)脈，發(fā)為本病。徐瑞榮［24］認(rèn)為，ITP 可按病情進(jìn)程分為早期與后期，早期多屬實(shí)證，多為熱邪偏盛，灼傷血絡(luò)，使脈中之血溢出；后期多為虛實(shí)夾雜，并漸漸由疾病早期的實(shí)證向虛證轉(zhuǎn)變，多以氣虛、陰虛、血虛等為主，病久入絡(luò)，致使血不循經(jīng)而溢出脈外。

3 中醫(yī)藥治療ITP的相關(guān)機(jī)制研究

近年來，對于ITP 的發(fā)病機(jī)制，眾多專家與學(xué)者展開了深入的研究，大多認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，可能與體液免疫、細(xì)胞免疫、血小板的生成減少和破壞增加等方面相關(guān)，現(xiàn)筆者從細(xì)胞免疫（T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞）和體液免疫等方面進(jìn)行概述。

3.1 細(xì)胞免疫

3.1.1 T淋巴細(xì)胞

在細(xì)胞免疫中，以T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞異常為本病的主要發(fā)病機(jī)制。在復(fù)雜的免疫細(xì)胞中，T 淋巴細(xì)胞的免疫失調(diào)被認(rèn)為是ITP 發(fā)生的中心環(huán)節(jié)［25］。T 淋巴細(xì)胞亞群主要包括CD4+及CD8+兩大亞群細(xì)胞，其中CD4+淋巴細(xì)胞主要分化輔助性T 淋巴細(xì)胞、抑制性T 淋巴細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞。其中，輔助性T 淋巴細(xì)胞主要包括Th1、Th2 及Th17 等細(xì)胞，調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞主要包括Treg 細(xì)胞。CD8+淋巴細(xì)胞主要分化抑制性T 細(xì)胞和細(xì)胞毒性T 細(xì)胞。權(quán)學(xué)蓮等［26］發(fā)現(xiàn)，加用大菟絲子飲后患者血小板數(shù)升高，PA IgG 水平降低，IL－2 的水平顯著降低，同時IL－2/IL－4的比值也顯著降低。Th1 細(xì)胞主要分泌細(xì)胞因子IFN－γ、TNF－α 和IL－2 等參與免疫應(yīng)答，而Th2 細(xì)胞則主要分泌細(xì)胞因子IL－4、IL－6 和IL－10 等參與免疫應(yīng)答［27］，因此上述結(jié)果表明加用大菟絲子飲有效降低了ITP患者血小板相關(guān)抗體，改善了免疫功能，對于ITP的作用機(jī)制可能與IL－2、IL－2/IL－4的比值相關(guān)。張小亮等［28］發(fā)現(xiàn)不同劑量的加味四君子湯均可使患病小鼠的IL－10、TGF－β 水平升高，IL－6、IL－17 和IL－22水平下降，且Treg 陽性細(xì)胞百分比明顯增加，Th17 陽性細(xì)胞百分比明顯減少，由于Th17細(xì)胞可分泌細(xì)胞因子IL－17、IL－6 和IL－22 等參與免疫應(yīng)答，Treg 細(xì)胞可分泌細(xì)胞因子IL－10 和TGF－β 等參與免疫應(yīng)答，而既往研究發(fā)現(xiàn)ITP 患者可出現(xiàn)Th17/Treg 比例失衡，表現(xiàn)為Treg 細(xì)胞被下調(diào)，Th17 細(xì)胞被上調(diào)，經(jīng)過加味四君子湯治療后，Th17/Treg 的比例失衡被改善，免疫功能的紊亂也得到了糾正。吳俠［29］研究發(fā)現(xiàn)，服用歸脾湯后的ITP 小鼠的外周血Treg 細(xì)胞含量顯著增加，Th17 細(xì)胞含量顯著降低，其機(jī)制可能是通過提高Treg細(xì)胞含量，降低Th17 細(xì)胞，提高TGF－β 水平，來抑制T 細(xì)胞激活，調(diào)節(jié)Th17/Treg 細(xì)胞使其盡量保持在平衡狀態(tài)下，避免了向炎癥方向的進(jìn)一步發(fā)展，在有效防止抗血小板抗體生成的同時，有效地防治了ITP。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)檢測血小板抗體陰性的ITP 患者可檢測到異常的CD8+細(xì)胞，說明CD8+細(xì)胞可誘導(dǎo)ITP 患者血小板數(shù)量的減少。王海燕等［30］在探究通脈止血方對ITP 患兒T 淋巴細(xì)胞亞群的影響中，在為期3 個月的觀察與治療后，發(fā)現(xiàn)經(jīng)通脈止血方治療后，CD3+和CD4+都顯著升高，CD8+則明顯降低。可見，含有通脈止血方的治療組促進(jìn)了T 淋巴細(xì)胞亞群的恢復(fù)，減輕了血小板的負(fù)擔(dān)，起到了升血小板的作用，最終改善了患兒的癥狀。

3.1.2 B淋巴細(xì)胞

B 淋巴細(xì)胞異常可導(dǎo)致抗血小板自身抗體的產(chǎn)生，引起血小板的破壞，繼而發(fā)病。也可通過調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞（Breg）分泌的一系列細(xì)胞因子，如IL－10、TGF－β 等引起發(fā)病，研究發(fā)現(xiàn)，未切除脾的患者Breg減少，且Breg 分泌的IL－10 減少，活化的B 細(xì)胞對單核細(xì)胞TNF－α 的抑制降低，單核細(xì)胞活化減弱，說明ITP患者的B淋巴細(xì)胞受損，抑制單核細(xì)胞的活化能力降低，可見B 淋巴細(xì)胞的異常也是引發(fā)ITP 的機(jī)制之一［31］。宋濱陽等［32］采用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行B細(xì)胞及亞群分析，其中CD19+和CD27+作為記憶B 細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記，CD19+、CD24+和CD38+作為調(diào)節(jié)B 細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ITP 患者B 淋巴細(xì)胞比例明顯高于正常組；在檢測槐耳清膏對B淋巴細(xì)胞的增殖影響及其亞群的變化情況時，發(fā)現(xiàn)槐耳清膏可以較好地抑制B 細(xì)胞的增殖，CD19+和CD27+以及CD19+、CD24+和CD38+比例下降，即記憶B 細(xì)胞和調(diào)節(jié)B 細(xì)胞比例下降。王明鏡等［33］選取42 例ITP 患者和26 例健康者觀察其Th1、Th2、Th17、Treg 和Breg 細(xì)胞表達(dá)情況，結(jié)果輕、中、重三組的Breg 細(xì)胞表達(dá)均被有效降低，Th1 細(xì)胞表達(dá)及Th1/Th2 比值均明顯升高，表明其發(fā)病機(jī)制主要是因?yàn)锽reg 細(xì)胞分泌不足，不能有效抑制該細(xì)胞，導(dǎo)致Th1細(xì)胞過度分泌，從而使Th1/Th2 比值出現(xiàn)失衡，引起了細(xì)胞免疫的變化。狄正霞等［34］為了分析ITP 患者CD19+、外周血Breg 細(xì)胞分泌的IL－10 mRNA 以及TGF－β1 mRNA 的表達(dá)情況，采用流式細(xì)胞術(shù)和RTPCR 檢測法對相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)治療前ITP 組CD19+表達(dá)率較對照組高，Breg 細(xì)胞表達(dá)水平較對照組低，治療后IL－10 mRNA 水平明顯高于治療前，TGF－β1 mRNA 水平明顯低于治療前，說明患者CD19+表達(dá)被增強(qiáng)，免疫反應(yīng)被過度激活，且Breg 細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子IL－10 發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用，表明ITP 的發(fā)病機(jī)制可能與Breg 細(xì)胞對于淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)相關(guān)聯(lián)。

3.2 體液免疫

ITP 患者在自身免疫缺陷的基礎(chǔ)上，感受到抗原刺激后，會產(chǎn)生血小板相關(guān)抗體（IgA、IgG 及IgM 等），同時認(rèn)為抗血小板自身抗體的產(chǎn)生為體液免疫的重要機(jī)制之一［35］。研究發(fā)現(xiàn)ITP 患者的B 細(xì)胞在體內(nèi)產(chǎn)生抗血小板自身抗體（IgG）后，與血小板相結(jié)合，最終在肝臟和脾臟中發(fā)現(xiàn)血小板被吞噬分解［36］。B 淋巴細(xì)胞活化因子（BAFF）為腫瘤壞死因子（TNF）家族成員之一，BAFF 可以與B 淋巴細(xì)胞進(jìn)行特異性結(jié)合，之后誘導(dǎo)B 淋巴細(xì)胞增生、成熟、分化等，在體液免疫中起到了十分重要的作用［37］。倪蔚文等［38］通過檢測ITP 患兒體液免疫及細(xì)胞免疫相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)ITP 組患兒血清IgG 明顯高于健康對照組，CD4+/CD8+比值、NK細(xì)胞水平、CD4+和Treg 細(xì)胞水平明顯低于健康對照組，B細(xì)胞水平明顯高于健康對照組。說明ITP患兒均存在著細(xì)胞免疫與體液免疫異常，可能與ITP 的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。尹鳳雷等［39］發(fā)現(xiàn)，對照組（100 例健康者）外周血CD40、CD40L表達(dá)及BAFF水平均明顯低于觀察組（80 例ITP 患者），治療后的觀察組治療反應(yīng)組患者外周血CD40、CD40L 表達(dá)及BAFF 水平均明顯低于觀察組治療無反應(yīng)組患者，說明了ITP 的發(fā)病與CD40、CD40L 及BAFF 有著緊密聯(lián)系，且這3 項(xiàng)指標(biāo)與療效呈負(fù)相關(guān)。仲玉強(qiáng)等［40］研究發(fā)現(xiàn)，ITP 患兒與健康兒童相比較，ITP 患兒的外周血BAFF、IgG、IgA 和IgM 水平均高于健康兒童，但PLT 計(jì)數(shù)低于健康兒童，所有患兒的BAFF 含量與IgG、IgA 和IgM 的含量呈正相關(guān)，與血小板計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)，說明BAFF 在ITP 的發(fā)生、發(fā)展中起到了一定的作用，BAFF 表達(dá)的提高可能是ITP 發(fā)病的重要機(jī)制之一，BAFF 含量的多少也可說明血小板計(jì)數(shù)和血小板抗體含量的多少，這為今后ITP 的進(jìn)一步診斷及預(yù)后的判斷提供了參考指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，在補(bǔ)氣消癜方聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的治療中，聯(lián)合治療比單純的激素治療能明顯改善患者的血小板計(jì)數(shù)，TLR2 mRNA 的含量與TNF－α 及IL－6 的含量呈正相關(guān)，實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明了補(bǔ)氣消癜方可能通過降低TLR2 mRNA 的水平，參與體液調(diào)節(jié)及細(xì)胞調(diào)節(jié)，進(jìn)一步提高患者血小板計(jì)數(shù)，改善其臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量［41］。

4 小結(jié)

本文從中醫(yī)學(xué)角度分析了ITP 的病因病機(jī)，并對其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了進(jìn)一步的闡述，發(fā)現(xiàn)主要與T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子的異常、血小板生成減少和破壞增多有關(guān)。中醫(yī)學(xué)從整體觀念和辨證論治的角度出發(fā)，認(rèn)為本病由于外感六淫、先天不足、內(nèi)傷飲食等因素以致臟腑功能失調(diào)而出血，中醫(yī)藥從整體調(diào)節(jié)了臟腑、氣血、陰陽功能，最終提高血小板的數(shù)量，改善其出血的臨床癥狀，結(jié)合中藥多成分、多靶點(diǎn)、低毒副作用的優(yōu)勢，通過影響人體的多條通路和多個環(huán)節(jié)，起到了協(xié)同治療的作用。中醫(yī)藥彌補(bǔ)了西藥治療副作用大、易反復(fù)、易抗藥的不足，在治療ITP方面有很好的療效?，F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)技術(shù)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可以從血清炎性因子、免疫系統(tǒng)等諸多方面對ITP 發(fā)揮作用，這對今后ITP 的治療及發(fā)病機(jī)制的探尋方向有所啟發(fā)。但目前仍存在作用機(jī)制研究不夠深入、機(jī)理研究不夠透徹、實(shí)驗(yàn)類相關(guān)研究較少的不足，有待于進(jìn)一步改進(jìn)。