抗NMDAR腦炎的藥物治療進(jìn)展

閆 濤

（天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300350）

生物源性的腦損害稱為腦炎，由免疫系統(tǒng)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致的腦損害，稱為自身免疫性腦炎（AE），其發(fā)現(xiàn)是過去10年神經(jīng)學(xué)最關(guān)注的事件之一［1］。AE是一種異質(zhì)性腦炎綜合征，通常包括兩大類：典型的副腫瘤腦炎，與腫瘤神經(jīng)自身抗體相關(guān)；新型的AE，與神經(jīng)元表面或突觸抗原的自身抗體相關(guān)［2-3］。

自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎被發(fā)現(xiàn)以來［4］，一系列抗神經(jīng)元細(xì)胞表面或者突觸蛋白的自身抗體被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)［5］。抗NMDAR腦炎是最常見的自身免疫性腦炎之一［6］，約占AE患者的80%，主要影響兒童和年輕人，尤其是女性［7］。急性期可能非常嚴(yán)重，病死率約為5%，約15%的患者復(fù)發(fā)［8］。一旦確診抗NMDAR腦炎，應(yīng)立即開展治療［9］，包括免疫治療、癲癇發(fā)作和精神癥狀的對癥治療、支持治療、康復(fù)治療，合并腫瘤者進(jìn)行切除腫瘤等抗腫瘤治療。以激素、免疫球蛋白、血漿置換為主的一線免疫治療是首要治療手段，約50%的抗NMDAR腦炎患者經(jīng)早期一線免疫治療病情可有所好轉(zhuǎn)［10］。對治療后臨床癥狀仍未改善的患者，則需予以利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺為主的二線免疫治療［7］。免疫治療效果不佳者可嘗試新的治療方法。本文參閱相關(guān)文獻(xiàn)，就抗NMDAR腦炎治療的臨床研究進(jìn)展做一綜述，供臨床參考。

1 托珠單抗

難治性抗NMDAR腦炎是臨床的一個巨大挑戰(zhàn)，病死率較高。Sveinsson等［11］描述了1例26歲患有極嚴(yán)重難治性抗NMDAR腦炎的女性患者的治療過程。該患者經(jīng)過利妥昔單抗、雙側(cè)卵巢切除術(shù)、重復(fù)大劑量甲潑尼龍沖擊和血漿置換后，病情并未改善。該患者又反復(fù)接受環(huán)磷酰胺、托珠單抗（白細(xì)胞介素-6抑制劑）和硼替佐米（血漿細(xì)胞消耗藥物）的治療，最終在重癥監(jiān)護(hù)室治療204 d后病情緩解。雖然她的認(rèn)知功能仍受到影響，并且神經(jīng)損傷標(biāo)志物NFL（神經(jīng)絲光）仍處于中高水平，但腦萎縮已部分好轉(zhuǎn)，病情逐漸改善。

只有在使用利妥昔單抗治療約1～3個月后未能充分改善的最難治性患者，才應(yīng)考慮升級為靜脈注射托珠單抗。當(dāng)患者體重<30 kg時(shí)，每次給予托珠單抗12 mg/kg；當(dāng)患者體重≥30 kg時(shí)，每次給予托珠單抗8 mg/kg（單次最大量為800 mg），均為每月給藥1次，需持續(xù)使用6個月或更長時(shí)間。

Lee等［12］分析了由畸胎瘤切除（teratoma removal）、類固醇（steroid）、靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）、利妥昔單抗（rituximab）和托珠單抗（tocilizumab）組成的聯(lián)合免疫治療方案（TSIRT）的療效。該研究記錄了接受抗NMDAR腦炎治療的78例患者，每個時(shí)間點(diǎn)的治療方案分為SI（類固醇+靜脈注射免疫球蛋白），SIR（類固醇+靜脈注射免疫球蛋白+利妥昔單抗），SIRT（類固醇+靜脈注射免疫球蛋白+利妥昔單抗+托珠單抗）加/不加畸胎瘤切除（T）。在線性混合模型分析中，使用SIRT方案在降低病例評分方面比SIR或SI方案更有效。與在1個月內(nèi)使用其他方案或?qū)⒒チ鲅舆t切除1個月以上的患者相比，在發(fā)病后1個月內(nèi)完成TSIRT方案可使病例評分和改良Rankin評分更好。由此得出結(jié)論，早期應(yīng)用由TSIRT組成的聯(lián)合免疫治療抗NMDAR腦炎的療果更好。

托珠單抗是免疫球蛋白IgG1亞型的重組人源化抗人白介素6（IL-6）受體單克隆抗體［13］，可以特異性結(jié)合可溶性及膜結(jié)合的IL-6受體（sIL-6R和mIL-6R），并抑制sIL-6R和mIL-6R介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，抑制B細(xì)胞活化和細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化，產(chǎn)生IL-17的Th17細(xì)胞增殖以及促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化［14］。IL-6是一個多功能細(xì)胞因子，由多種類型的細(xì)胞產(chǎn)生，其具有局部的旁分泌功能，可以調(diào)節(jié)全身的生理和病理過程，如誘導(dǎo)分泌免疫球蛋白和肝臟急性反應(yīng)蛋白，刺激紅細(xì)胞生成［15］。漿細(xì)胞需要IL-6才能存活，而托珠單抗可以耗盡IL-6介導(dǎo)的漿細(xì)胞存活。因此，同時(shí)使用SIRT方案可能會使每個藥物之間產(chǎn)生協(xié)同作用，從而全面抑制激活的自身免疫級聯(lián)反應(yīng)［16］。

2 硼替佐米

Turnbull等［17］報(bào)道，1例女性患者因出現(xiàn)上肢癲癇樣活動被收入急診治療。治療第6日，血清中的NMDAR受體檢測為陽性，腦脊液中抗NMDAR滴度為1∶128，確診為抗NMDAR腦炎。該患者病情因躁動加劇、精神病發(fā)作、癲癇發(fā)作、肌張力障礙和伴有陣發(fā)性交感神經(jīng)亢進(jìn)而變得復(fù)雜，于第13日入重癥監(jiān)護(hù)室治療。該患者接受了一線治療，包括甲基強(qiáng)的松龍（靜脈注射1 000 mg/d，持續(xù)5 d）、人免疫球蛋白（每日靜脈注射2 g/kg，持續(xù)10 d）和血漿置換（持續(xù)10 d）。然后每周使用375 mg/m2的利妥昔單抗。由于治療效果未達(dá)到預(yù)期，在咨詢了血液學(xué)和藥理學(xué)等專家后，選擇使用硼替佐米進(jìn)行下一步治療。在患者住院的第40日、第43日、第47日和第50日皮下注射硼替佐米，劑量為1.3 mg/m2。隨著硼替佐米的使用，患者病情改善顯著，在第55日停用鎮(zhèn)靜劑，隨后轉(zhuǎn)出ICU，于第70日出院。在出院后第35日的隨訪中，她繼續(xù)表現(xiàn)出認(rèn)知改善，蒙特利爾認(rèn)知評估（MOCA）為20/30。隨訪3個月后，腦脊液中抗NMDAR滴度降至1∶64。在難治性自身免疫疾病的情況下，抗體反應(yīng)可能由長壽命漿細(xì)胞介導(dǎo)。由于這些細(xì)胞不表達(dá)利妥昔單抗靶向的細(xì)胞表面CD20抗原，因此其對傳統(tǒng)免疫抑制療法（如B細(xì)胞去除療法）沒有反應(yīng)，但可能對蛋白酶體抑制劑敏感，這可能是硼替佐米有效的原因。

Shin等［18］連續(xù)記錄了抗NMDAR腦炎患者：所有患者均接受過一線免疫治療［靜脈注射甲潑尼龍（IVMP）和靜脈用免疫球蛋白（IVIG）加或不加血漿置換］；然后進(jìn)行二線免疫治療（利妥昔單抗加或不加環(huán)磷酰胺）；接著使用托珠單抗治療，因意識不清和其他癥狀而臥床至少3個月；并且依據(jù)改良的Rankin量表（mRS）評分，病情沒有改善。對這些嚴(yán)重難治性抗NMDAR腦炎的患者給予硼替佐米治療，一個治療周期約為2周+10 d，具體方法為：每個周期首先皮下注射1.3 mg/m2硼替佐米，再靜脈注射20 mg地塞米松，每周2次，持續(xù)2周，再間歇10 d。在硼替佐米治療期間，所有患者每日均接受伐昔洛韋和復(fù)方磺胺甲惡唑的治療。其中2例對硼替佐米反應(yīng)有限的患者接受了CyBorD方案，該方案包括每周靜脈注射300 mg/m2環(huán)磷酰胺、皮下注射1.5 mg/m2硼替佐米，以及靜脈注射40 mg地塞米松。在硼替佐米連續(xù)治療2個周期后，檢查血清和腦脊液中的抗NMDAR滴度。硼替佐米的治療時(shí)間為5個月。在此期間，3例患者的意識水平有所改善，半數(shù)患者的腦脊液中抗NMDAR滴度降低，所有患者的運(yùn)動癥狀都有所改善，自主神經(jīng)功能障礙的患者病情也有好轉(zhuǎn)。在對其中4例患者的8個月隨訪中，3例患者的意識進(jìn)一步改善。其中2例患者能夠識別和回應(yīng)其護(hù)理者，遵循簡單的命令，說出簡單的話，并表現(xiàn)出微笑和皺眉等情緒反應(yīng)。另1例患者的刻板動作和僵硬程度進(jìn)一步降低。

泛素蛋白酶體通道對調(diào)節(jié)特異蛋白在細(xì)胞內(nèi)的濃度中起到重要作用，以維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)［19］。而26S蛋白酶體是泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解的中心蛋白酶，在細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，是治療神經(jīng)退行性疾病藥物和自身免疫性疾病藥物開發(fā)的重要靶標(biāo)。其中，已經(jīng)批準(zhǔn)用于臨床的藥物包括硼替佐米。硼替佐米是哺乳動物細(xì)胞中26S蛋白酶體的可逆抑制劑［9］。靶向蛋白水解會影響細(xì)胞內(nèi)多級信號級聯(lián)反應(yīng)，這種對正常穩(wěn)態(tài)機(jī)制的破壞會導(dǎo)致細(xì)胞的死亡，而26S蛋白酶體抑制劑硼替佐米可阻止這種靶向蛋白水解［20］。并且，硼替佐米可以抑制核因子jB信號通路，抑制促炎細(xì)胞因子的誘導(dǎo)活化，增殖T細(xì)胞凋亡，這些都有助于臨床癥狀的改善［21］。

硼替佐米用于治療難治性抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾?。?2］，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血小板減少性紫癜和視神經(jīng)脊髓炎等，已顯示出良好的療效［23］。因此，要對硼替佐米治療抗NMDAR腦炎，這種自身免疫性疾病寄予厚望。

3 蛋白A免疫吸附（IA）

Zhang等［24］評估蛋白A免疫吸附（IA）治療對靜脈注射甲潑尼龍（IVMP）和靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）耐藥的抗NMDAR腦炎的有效性和安全性。

10例診斷為抗NMDAR腦炎的患者被納入前瞻性單中心隊(duì)列研究，平均年齡（26.9±10.3）歲，其中5例患者為女性。IA前80%的病例被定義為嚴(yán)重腦炎（mRS評分≥4），所有患者的腦脊液抗NMDAR檢測呈陽性，3例女性患者患有卵巢畸胎瘤。非腫瘤組和腫瘤組之間的抗NMDAR滴度沒有差異。在臨床表現(xiàn)方面，10例患者有行為和精神障礙，8例患者有癲癇發(fā)作和意識障礙，6例患者有不自主運(yùn)動，5例患者以行為和精神障礙為首發(fā)癥狀，3例患者以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀。

3例卵巢畸胎瘤患者行腫瘤切除術(shù)。所有患者均接受了一個療程的IVMP和一個療程的IVIG治療。IVMP的用量為：1 000 mg/d，持續(xù)5 d；500 mg/d，持續(xù)3 d；250 mg/d，持續(xù)2 d；125 mg/d，持續(xù)1 d。IVIG的用量為：每日400 mg/kg，持續(xù)5 d。

接受上述治療后無效的患者，開始3～7個療程的IA治療，1個療程內(nèi)約有3 000～5 400 ml血漿再生，這表明患者的血漿容量增加了1.5～2.7倍。首次IA治療前1周，最后一次IA治療后1周以及隨訪時(shí)，記錄mRS評分，檢測血清和腦脊液的抗NMDAR抗體，同時(shí)還進(jìn)行了腦核磁共振成像和腦電圖檢查。

將mRS評分降低≥1定義為臨床改善。IA治療后，所有患者進(jìn)行3～6個月隨訪，均表現(xiàn)出臨床改善，即在IA治療后mRS評分下降≥1。隨訪時(shí)mRS評分中位數(shù)降至1。其中2例患者完全緩解，mRS評分為0。

治療嚴(yán)重抗NMDAR腦炎，缺乏快速有效的策略，目前治療目標(biāo)多擬定為減少疾病持續(xù)時(shí)間和減少住院時(shí)間。蛋白A是一種葡萄球菌細(xì)胞壁抗原［25］，具有高度生物親和力，其氨基末端的Fc結(jié)合區(qū)可特異性地與血漿中免疫球蛋白（IgA、IgG及IgM）的Fc段結(jié)合，可以從血清中去除IgG自身抗體（包括IgG1和IgG4）和免疫復(fù)合物［26］。因?yàn)椋筃MDAR腦炎的致病性自身抗體主要是IgG1和IgG4。所以，與靜脈注射甲潑尼龍和免疫球蛋白相比，蛋白A免疫吸附能直接清除致病性抗體，并能加速身體恢復(fù)［27］。

4 利妥昔單抗

Dou等［28］回顧性研究包括8例3～12歲患有難治性抗NMDAR腦炎的中國兒童。這些患兒均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①患兒符合抗NMDAR腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②一線免疫治療（IVMP和/或IVIG和/或血漿置換）失敗后接受利妥昔單抗治療的患兒；③年齡在0～18歲的患兒；④患兒符合難治性抗NMDAR腦炎，即至少兩種一線免疫療法治療10 d后，臨床無改善或mRS評分為4。未接受利妥昔單抗治療或可能有病毒性腦炎等其他病因的患兒被排除在研究之外。

該研究收集了利妥昔單抗的臨床數(shù)據(jù)，包括mRS評分、外周血CD19+B細(xì)胞水平和不良反應(yīng)，用于評估該藥的療效和安全性。當(dāng)患兒的mRS在0～2范圍內(nèi)時(shí)，認(rèn)為預(yù)后良好；當(dāng)mRS為0時(shí)，則定義為完全康復(fù)。當(dāng)患兒出現(xiàn)新的癥狀或在疾病穩(wěn)定至少2個月后原有癥狀出現(xiàn)惡化時(shí)，被認(rèn)為是復(fù)發(fā)。當(dāng)外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)<1%，定義為CD19+B細(xì)胞耗竭。同時(shí)記錄輸液過程中發(fā)生的過敏、感染等不良事件。

7例患兒的療程延長，2例患兒在接受利妥昔單抗治療之前有一個復(fù)發(fā)過程，需要進(jìn)行多種免疫抑制治療。在首次輸注利妥昔單抗之前，所有8例患兒均接受一線免疫治療。6例（75%）患兒接受了IVMP［15～30 mg/（kg·d），持續(xù)3～5 d］聯(lián) 合IVIG［400 mg/（kg·d），持續(xù)5 d］治療。1例（12.5%）患兒接受了血漿置換。6例（75%）患兒輸注利妥昔單抗同時(shí)口服潑尼松。2例患兒使用了1 125 mg/m2的利妥昔單抗，6例患兒使用了1 500 mg/m2的利妥昔單抗。1例患兒在接受利妥昔單抗治療時(shí)開始接受持續(xù)預(yù)防性抗生素（復(fù)方新諾明）治療。

使用利妥昔單抗的中位持續(xù)時(shí)間為9.5個月（2.8～26.3個月）。7例患兒（87.5%）的臨床癥狀顯著改善。5例患兒（62.5%）預(yù)后良好（mRS評分≤2），其中4例患兒（50%）完全康復(fù)（mRS評分=0）。只有1例（12.5%）患兒自始至終對利妥昔單抗無反應(yīng)。

其中1例患兒對IVIG和高劑量IVMP只有部分反應(yīng)（癲癇發(fā)作得到控制，不自主運(yùn)動消失），對使用6個周期的環(huán)磷酰胺完全沒有反應(yīng)。但是該患兒對利妥昔單抗有顯著的反應(yīng)。在首次輸注利妥昔單抗18 d后，其語言能力顯著改善；輸注利妥昔單抗2.5個月后，患者所有癥狀都完全消失（mRS=0）；最后一次輸注利妥昔單抗后，其行為障礙逐漸消失?；颊哳^顱MRI和EEG在最后一次隨訪中顯示正常。

6例患兒首次輸注利妥昔單抗，1周內(nèi)CD19+B細(xì)胞迅速耗盡；在利妥昔單抗開始治療4周后，外周血中總淋巴細(xì)胞的CD19+B細(xì)胞計(jì)數(shù)中值為0.04%（0.02%～0.5%）。

用于兒科的二線免疫療法的藥物中只有利妥昔單抗，可以用于一線免疫治療失敗的患者。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合，啟動相應(yīng)免疫反應(yīng)，從而介導(dǎo)B淋巴細(xì)胞溶解，包括補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用和抗體依賴的細(xì)胞毒作用［29］。利妥昔單抗的作用還可能有減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)漿母細(xì)胞向B細(xì)胞前體的供應(yīng)，以阻止前B細(xì)胞成熟為抗體分泌細(xì)胞，并改變CNS中的炎癥環(huán)境［30］。CD20位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞的表面，而造血干細(xì)胞、前B細(xì)胞、正常漿細(xì)胞或其他正常組織不表達(dá)CD20?？乖贵w結(jié)合后，CD20不會發(fā)生內(nèi)在變化，或從細(xì)胞膜上脫落進(jìn)入周圍的環(huán)境。CD20不以游離抗原的形式在血漿中循環(huán)，因此不可能與抗體競爭性結(jié)合［31］。因?yàn)槔孜魡慰咕哂袣鸅細(xì)胞，減少B細(xì)胞分泌抗體的作用，使其成為抗體介導(dǎo)疾病患者的最佳免疫治療選擇［32］。

5 達(dá)雷妥尤單抗

Ratuszny等［33］收治了主訴為頭痛和腹痛的20歲女性患者，經(jīng)過幾日住院治療，患者出現(xiàn)發(fā)燒、幻覺、意識障礙和性格變化等癥狀，頭顱MRI顯示兩個內(nèi)側(cè)顳葉病變，懷疑為皰疹性腦炎，于是使用靜脈注射阿昔洛韋聯(lián)合潑尼松龍治療。由于保護(hù)性反射不足和癲癇發(fā)作，患者在入院當(dāng)日進(jìn)行了插管，同時(shí)加用硫必利、左旋乙拉西坦和托吡酯抗癲癇。

患者的腰椎穿刺顯示淋巴細(xì)胞增多（150 cells/μl）。在腦脊液和血清中發(fā)現(xiàn)抗NMDAR抗體、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體（AMPAR）和抗代謝型谷氨酸受體5（mGLUR5）抗體，可以確定患者正處在抗NMDAR腦炎的典型階段。通過放射學(xué)診斷提示患者右卵巢有畸胎瘤（病理活檢已證實(shí)）。診斷為抗NMDAR腦炎后，立即開始血漿置換聯(lián)合大劑量IVMP，然后使用一個周期的利妥昔單抗。在發(fā)病7周后，患者神經(jīng)狀態(tài)沒有任何改善（mRS=5）。再次進(jìn)行血漿置換，給予IVMP，然后進(jìn)行第二個療程的利妥昔單抗治療，聯(lián)用IVIG和環(huán)磷酰胺加強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)治療。雖然抗NMDAR抗體持續(xù)存在于血液和腦脊液中，但在血清和腦脊液中已檢測不到抗AMPAR和抗mGLUR5抗體了。

由于患者在發(fā)病16周后臨床癥狀沒有改善，因此加用三個周期的硼替佐米（每個周期1.3 mg/m2）。但患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)性尿路感染，敗血癥和巨細(xì)胞病毒（CMV）相關(guān)肺炎，遂中斷硼替佐米治療。

此時(shí)患者大約0.81%的淋巴細(xì)胞為CD19和CD38陽性細(xì)胞，其中36.4%的淋巴細(xì)胞共表達(dá)CD27。參考治療多發(fā)性骨髓瘤的方案，應(yīng)用了抗CD38抗體達(dá)雷妥尤單抗以耗盡這些漿細(xì)胞。在患者發(fā)病28周后，每周期靜脈注射達(dá)雷妥尤單抗16 mg/kg，相當(dāng)于每周期共注射800 mg達(dá)雷妥尤單抗。根據(jù)說明書，前八個周期每周給藥1次，然后將間隔延長至2周。達(dá)雷妥尤單抗溶解于1 000 ml氯化鈉注射液中，并以50 ml/h的速度滴注。在每次使用達(dá)雷妥尤單抗1 h前，給予患者潑尼松龍、氯馬斯汀和對乙酰氨基酚。患者共接受了10次達(dá)雷妥尤單抗的治療。其后的2個月里，患者運(yùn)動障礙減少，意識水平提高，護(hù)理依賴性減輕，運(yùn)動功能改善。在發(fā)病9個月后轉(zhuǎn)入中級護(hù)理，然后進(jìn)行康復(fù)計(jì)劃。

在發(fā)病12個月后，由于病情持續(xù)惡化和抗NMDAR抗體滴度上升，該患者又接受了三個周期的硼替佐米治療。同時(shí)每隔6個月繼續(xù)使用利妥昔單抗（1 000 mg），并給予3 d的IVIG［1～2 g/（kg·d）］。發(fā)病18個月后，患者可自主呼吸，無吞咽困難，但是她的意識狀態(tài)在清醒和嗜睡之間波動?；颊邲]有方向感，只能坐或躺在床上。在使用達(dá)雷妥尤單抗治療9個月后，她能根據(jù)自己的身體和位置進(jìn)行定向，能夠進(jìn)行基本對話，并能獨(dú)立行走。在使用達(dá)雷妥尤單抗17個月后的最后一次隨訪中，患者恢復(fù)自理能力。

根據(jù)指南，免疫抑制對于抗NMDAR腦炎的治療至關(guān)重要。臨床使用治療難治性骨髓瘤的達(dá)雷妥尤單抗，靶向針對漿細(xì)胞，可以使該難治性病例出現(xiàn)積極轉(zhuǎn)機(jī)。達(dá)雷妥尤單抗是一種新型人類免疫球蛋白G1型抗CD38單克隆抗體［34］，該抗體通過重組CD38蛋白和CD38轉(zhuǎn)染的NIH3T3細(xì)胞免疫人類Ig轉(zhuǎn)基因小鼠，產(chǎn)生對骨髓瘤細(xì)胞具有高親和力的抗體［35］。達(dá)雷妥尤單抗通過受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號參與細(xì)胞黏附的調(diào)節(jié)，還能作為胞膜酶催化疊氮基環(huán)磷腺苷二磷酸酯和煙酸腺嘌呤二核苷酸磷酸的代謝，這種新陳代謝是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣傳遞和溶酶體鈣儲存的關(guān)鍵［36］。達(dá)雷妥尤單抗具有較強(qiáng)的抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性作用，抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用和直接的細(xì)胞凋亡作用，并且不受骨髓基質(zhì)細(xì)胞的影響［37］。其單藥或聯(lián)合蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑已被證實(shí)對復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者有較好的療效［38］，今后也可作為抗NMDAR腦炎二線免疫療法藥物的選擇方案。

6 未來的治療藥物

6.1 針對B細(xì)胞的單克隆抗體 奧克雷珠單抗是一種人源化靶向CD20分子的單抗，以高親和力結(jié)合表達(dá)于前B細(xì)胞、成熟B細(xì)胞表面的CD20，通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用［39］，選擇性地耗竭表達(dá)CD20的B細(xì)胞。與利妥昔單抗相比，奧克雷珠單抗具有較少的補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性和更多的抗體依賴性細(xì)胞毒性活性。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)安慰劑對照試驗(yàn)，以確定奧克雷珠單抗對新診斷為自身免疫性腦炎的受試者的療效［40］。

伊尼昔單抗是針對CD19 B細(xì)胞表面抗原的人源化IgG1單抗［41］。與利妥昔單抗相比，伊尼昔單抗不僅能消耗CD20+B細(xì)胞，還能消耗CD20漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞，導(dǎo)致B細(xì)胞受到更廣泛和持續(xù)的抑制。最近完成的治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）研究顯示其非常有效，NMOSD是另一種自身免疫性疾病，其特征是存在抗水通道蛋白-4（AQP4）抗體，與針對表面蛋白的抗NMDAR抗體相似。因此，該藥有望成為抗NMDAR腦炎二線免疫藥物。

6.2 針對IL-6的單克隆抗體 薩特利珠單抗是一種皮下注射的人源化單克隆抗體，可與膜結(jié)合和可溶性IL-6R結(jié)合，并防止IL-6結(jié)合，這導(dǎo)致參與炎癥的IL-6信號通路被阻斷。薩特利珠單抗是在托珠單抗的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)的，采用了一種新的抗體循環(huán)技術(shù)，可以延長抗體循環(huán)的持續(xù)時(shí)間。在Traboulsee等［42］參與的薩特利珠單抗治療視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙的3期臨床試驗(yàn)中，加用薩特利珠單抗的患者復(fù)發(fā)率更低，而用于視神經(jīng)脊髓炎的藥物往往對抗NMDAR腦炎有效。

綜上所述，通過相關(guān)文獻(xiàn)對報(bào)道的抗NMDAR腦炎病例進(jìn)行總結(jié)和分析，對抗NMDAR腦炎有了更深入的認(rèn)識。但部分報(bào)道研究的樣本量小，說服力不夠，希望將來能有更多大規(guī)模、多中心研究，以期提供更多的證據(jù)。