體外膜肺氧合在膿毒癥患者中的應用進展

趙靜文，李軍，文韜，周佩璇，鄧小敏

(1. 右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院急診科，廣西 百色 533000；2. 右江民族醫(yī)學院研究生學院，廣西 百色 533000；3. 右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科，廣西 百色 533000)

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)是一種前沿的心肺支持技術，在臨床工作中能夠有效的為嚴重的、可逆性心肺衰竭患者提供有效的呼吸、循環(huán)支持，改善低氧血癥，增加心輸出量，改善全身組織灌注，維持呼吸、循環(huán)穩(wěn)定，從而為患者心肺功能的恢復及進一步治療提供寶貴時間。近年來，盡管隨著國內外對膿毒癥領域的不斷深入，臨床實踐和證據(jù)不斷增加，但ECMO在膿毒癥患者中的應用一直存在部分爭議。本文就ECMO在膿毒癥患者中的應用進展及可能存在的進一步研究方向做一歸納總結。

1 ECMO的應用

ECMO是一種挽救呼吸或循環(huán)衰竭患者生命的重要干預措施，其通過連接到回路的套管來增強氧合、通氣和/或心輸出量，將回路中的血液通過氧合器后返回到患者體內。幾十年來，ECMO一直用于支持傳統(tǒng)療法難以治愈的心肺疾病。目前全世界[1]已使用ECMO作為一種挽救生命的技術，其已用于治療患有各種心肺疾病的新生兒，包括胎糞吸入性肺炎綜合征(MAS)、新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)、先天性膈疝(CDH)等，這些新生兒對最大藥物治療難以耐受，使用ECMO后總體存活率顯著提高，在新生兒及兒科疾病獲得了較為肯定的療效。但是ECMO仍是一種有爭議的生命支持方式，尤其在成人中。近年，隨著技術的不斷完善和全球經(jīng)驗的不斷豐富，使得ECMO被應用于更廣泛的疾病，而不僅僅是急性呼吸衰竭和心源性休克、膿毒癥[2]不再是體外膜肺的禁忌證，急性呼吸窘迫綜合征和細菌性肺炎是膿毒癥中最常見的情況，可能需要ECMO。同時在某些情況下，膿毒性休克伴頑固性低血壓也可能是一個指征。

BRéCHOT N等[3]發(fā)現(xiàn)針對膿毒癥誘導的心肌病伴心源性休克患者，與未接受ECMO治療的相比，接受VA(Venoarterial)-ECMO治療的嚴重膿毒癥誘導的心源性休克患者的生存率顯著提高。雖然ECMO在休克患者中的應用在世界范圍內不斷增加，但關于這種治療成人感染性休克的研究卻較少見。不同年齡組對嚴重膿毒癥的心血管反應不同，ECMO在嚴重膿毒癥患者的搶救、治療中發(fā)揮作用，否則這些患者會死于低氧血癥或心輸出量不足。一旦決定為ECMO患者插管，需要細致的多器官系統(tǒng)管理。密切監(jiān)測并發(fā)癥也是必要的，其中一些與ECMO有關，另一些繼發(fā)于患者的潛在疾病程度。盡管存在風險，但報告[4]顯示，在某些情況下，需要ECMO治療難治性呼吸衰竭的患者的存活率為70%。隨著ECMO在成人呼吸衰竭患者中的應用不斷擴大，需要進行持續(xù)的討論和研究，以確定ECMO是否仍應作為一種“搶救”療法，或者早期ECMO作為一種肺保護策略是否有益。YANG Y等[5]回顧關于ECMO在成人和兒童難治性休克中的作用得出結論：難治性感染性休克需要ECMO的成人存活率低于兒童。

2 ECMO與治療方案的聯(lián)合使用

2.1 CRRT 對于膿毒癥導致的低血壓或休克，液體復蘇[6]仍是重要的治療方案，對于初始液體復蘇的劑量，雖然最新治療指南推薦意見并未改變，但仍是一個爭議較大的問題，液體超負荷仍是膿毒癥患者常見并發(fā)癥，連續(xù)腎臟替代治療(continuous renal replacement treatmen，CRRT)是針對此并發(fā)癥常用的療法。OSTERMANN M等[7]發(fā)現(xiàn)，ECMO聯(lián)合CRRT能有效改善和預防液體超負荷，清除炎性介質，提高膿毒癥患者生存率[8-9]。開始CRRT的最佳時機應根據(jù)液體超負荷的程度和急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)相關代謝紊亂的嚴重程度而個體化。對于使用ECMO的膿毒癥患者，可通過集成方式(即串聯(lián)血液過濾器或完全集成的CRRT設備)或具有獨立ECMO和RRT回路的并行系統(tǒng)提供CRRT。深入了解由此產(chǎn)生的回路內壓力變化、空氣滯留和溶血的風險以及對超濾和溶質清除的影響至關重要。沒有證據(jù)表明結合ECMO和CRRT的不同方法會影響死亡率。因此，在ECMO的患者中，CRRT可以通過綜合方法提供，也可以通過平行系統(tǒng)獨立提供。

2.2 細胞吸附 在行ECMO的患者中，提出的細胞吸附啟動方案可能是該領域進一步前瞻性研究發(fā)展的良好基礎，最終也可能應用于其他形式的高炎性急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)。實驗[10]發(fā)現(xiàn)在ARDS患者中使用細胞因子吸附與V-V ECMO聯(lián)合治療較單用V-V ECMO患者在72 h內對液體復蘇和升壓藥物支持的需求及乳酸水平顯著下降。而膿毒癥患者誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合征，進一步引起患者肺衰竭是膿毒癥患者的重要死亡因素，那么在膿毒癥患者中使用細胞吸附仍是當下研究的熱點話題。WUNDERLICH-SPERL F等[11]對接受了ECMO治療和/或CRRT治療，并伴有多器官功能衰竭的患者進行實驗，一旦患者已經(jīng)確定(或處于發(fā)展的高風險中)具有顯著的血流動力學不穩(wěn)定或進行性肺衰竭引起膿毒性休克，就開始進行血液吸附，同時測量炎癥標記物水平、升壓藥物需求、氧合和通氣參數(shù)，以及相關結果指標。結果發(fā)現(xiàn)細胞吸附聯(lián)合ECMO治療和/或CRRT治療的患者的炎癥介質顯著減少、血流動力學穩(wěn)定、 血管活性藥物的需求減少，并使肺功能和對通氣支持的需求的顯著改善，治療似乎安全且耐受性良好。在這一系列因ARDS而入住重癥監(jiān)護病房的肺炎感染患者中，白細胞介素6(IL-6)得到有效清除，去甲腎上腺素需求減少和肺功能得到改善。

針對細胞吸附療法與ECMO聯(lián)合應用這一治療方案。有類似研究[12-13]在患有嚴重膿毒癥并伴有全身炎癥的重癥患者中應用了高流量VV-ECMO和細胞吸附聯(lián)合法(連接到ECMO回路的細胞吸附過濾器)。研究發(fā)現(xiàn)細胞吸附劑聯(lián)合ECMO是一種有效的治療方法，細胞吸附治療后，立即觀察到與對照組相比，降鈣素原(PCT)和C反應蛋白(CRP)水平顯著降低。同時，在48 h內，最初計量兒茶酚胺只能在細胞吸附劑組中停止，可以通過快速停用高劑量兒茶酚胺輸注和快速降低PCT和CRP水平來預防膿毒癥的升級。同時，有研究發(fā)現(xiàn)[14-15]使用細胞吸附可以安全地促進重要器官功能的恢復，提高了擺脫ECMO的存活率，且不增加并發(fā)癥。使用細胞吸附劑[10，16-17]進行血液吸附是一種限制炎癥反應的有效方法，并且該裝置可以安全和容易地安裝到ECMO回路中。到目前為止，CytoSorb已大量使用，但是因為很大程度上缺乏隨機對照試驗，所以對它的使用存在實質性的爭論，專家討論了這種新療法的利弊，并概述了其臨床應用和研究的未來方面。同時，NAPP L C等[18]發(fā)現(xiàn)一種新的基于聚苯乙烯的血液吸附裝置，該裝置旨在減少過度水平的炎癥分子，如白細胞介素、細胞因子以及損傷和病原體相關的分子模式。在使用細胞吸附治療降低炎癥分子的同時，是否對使用的藥物存在影響，是否需要提高藥物使用劑量，仍是重要參考因素。盡管目前ECMO的使用已采用較新的原件，但仍有研究[19]發(fā)現(xiàn)大量藥物被吸附到ECMO回路中，其中咪達唑侖、勞拉西泮和芬太尼都顯示藥物水平下降超過50%。POLI E C等[20]針對克林霉素進行研究，發(fā)現(xiàn)患者僅僅使用細胞吸附治療并不會導致克林霉素的顯著清除。那么在ECMO管路基礎上聯(lián)合使用細胞吸附是否對血藥濃度有進一步影響仍是個未知因素，需要進一步探索。

2.3 α1-抗胰蛋白酶 ECMO相關的發(fā)病率和死亡率在很大程度上取決于基礎疾病，并且通常與全身炎癥、連續(xù)免疫麻痹和膿毒癥有關。EDINGER F等[21]測試了一個假設，即人α1-抗胰蛋白酶(serpina1)由于其抗蛋白酶和抗炎功能，可能減弱ECMO誘導的炎癥。發(fā)現(xiàn)α1-抗胰蛋白酶可能具有對抗ECMO誘導的全身炎癥和免疫麻痹的潛力。闡明α1-抗胰蛋白酶抑制體內細胞因子釋放的機制，并探索α1-抗胰蛋白酶在臨床ECMO中的潛在應用。但本實驗尚處于動物研究階段，尚需大量臨床研究。

2.4 血管活性藥物 在膿毒癥患者中使用血管活性藥物，能有效維持組織灌注，防止組織器官進一步損害。ECMO能有效防止進一步的低氧血癥，并在內毒素誘導的膿毒性休克中維持血流，但單獨使用ECMO并不能逆轉低血壓。MU T S等[22]測試了同時使用血管活性藥物和ECMO是否會增加循環(huán)支持和血流量，以及重要器官的局部血流分布特征。研究發(fā)現(xiàn)ECMO在血管舒張性內毒素休克期間提供心臟支持，并改善氧輸送，但需要使用血管活性藥物才能使平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)恢復到正常血壓水平。與單用ECMO相比，使用血管活性藥物增加血壓并不改變氧的消耗或提取。在使用或不使用血管活性藥物的ECMO期間，流向大腦、腎臟和肝臟的局部微循環(huán)血流得以維持或增加。因此，即使血壓沒有完全恢復，ECMO支持和同時使用血管活性藥物也能改善局部血流和氧輸送。當ECMO與血管活性藥物合用時，藥物誘導的重要器官血流選擇性分布得以保留。但本實驗尚且在實驗動物身上得以佐證。

2.5 低溫 許多研究[23-25]在實驗中發(fā)現(xiàn)，亞低溫治療可以降低膿毒癥小鼠血清中可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體1(sTREM-1)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素-3(IL-3)等多種炎癥因子水平，減輕炎癥反應，抑制炎癥介質的釋放，從而減輕多個器官損傷。但LEVY B等[26]為進一步確定早期使用中度低溫(33～34°C)與嚴格常溫(36～37°C)相比是否能提高接受VA-ECMO治療的休克患者的死亡率。進行進一步實驗發(fā)現(xiàn)在這項隨機臨床試驗中，采用靜脈動脈ECMO治療難治性心源性休克患者，與常溫相比，早期應用24 h中度低溫并沒有顯著增加生存率。然而，此實驗因為95%可信區(qū)間很寬，并且包括了潛在的重要效應大小，這些發(fā)現(xiàn)應該被認為是不確定的。本項實驗所選取的休克患者范圍較大，尚不能證明ECMO聯(lián)合亞低溫治療膿毒性休克患者的具體療效，仍需大量臨床實驗確定。

3 ECMO常見并發(fā)癥

3.1 血流感染 目前，眾所周知體外膜肺氧合主要包含靜脈-動脈(VA)和靜脈-靜脈(VV)兩種模式，VV模式主要代替患者肺功能，VA模式主要代替患者的心肺功能，但是作為一種長期置管的侵入性治療，兩種模式的血流感染(BSI)的臨床特征和結果是否存在差異，以及在成年使用ECMO患者中念珠菌血流感染和菌血癥之間是否存在差異。KIM H S等[27]選擇一段時間內需要ECMO治療并在48 h接受ECMO治療時發(fā)生血流感染的患者數(shù)據(jù)，排除了ECMO植入后24 h內血液培養(yǎng)陽性的病例，結果發(fā)現(xiàn)革蘭氏陰性菌血癥(66.1%)和革蘭氏陽性菌血癥(41.7%)分別是靜脈-動脈ECMO植入后前2周和靜脈-靜脈植入后3周最常見的血流感染，念珠菌血流感染的發(fā)生時間在靜脈-動脈ECMO為早期(前兩周占54.5%)，在靜脈-靜脈ECMO為晚期(開始3周后占66.7%)。與菌血癥相比，在使用ECMO期間，血流感染念珠菌在臨床特征和結果方面沒有差異，除了在VA ECMO與先前暴露于碳青霉烯顯著相關。結果表明ECMO模式可能會影響血流感染的臨床特征和時間，特別是在VA-ECMO早期，念珠菌性血流感染的發(fā)生并不少見，尤其是在先前就有碳青霉烯暴露史的患者中；然而他通常發(fā)生在VV ECMO的延長過程中。因此，在成年ECMO患者的目標人群中，無論炎癥標志物水平和嚴重程度評分如何，常規(guī)血培養(yǎng)監(jiān)測和經(jīng)驗性抗真菌治療都可能是合理的。同時，針對膿毒癥患者的繼發(fā)性ECMO導管感染，KIM D W等[28]研究發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性BSI環(huán)境下，ECMO導管中的菌落主要為革蘭氏陽性球菌和念珠菌。鮑曼不動桿菌是繼發(fā)性BSI中最常見的定植病原體。所有寄居在ECMO導管中的細菌均為耐多藥細菌，包括耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、光滑念珠菌和耐碳青霉烯的鮑曼不動桿菌。存在BSI時，ECMO導管可能會被耐多藥病原體污染。因此，ECMO應謹慎應用于多重耐藥菌所致菌血癥的膿毒癥患者。文獻報道ECMO的使用對多種抗感染藥物有明確的藥物代謝動力學影響[29-31]，可使藥物的血清濃度降低[32]。在ECMO使用期間，感染會影響患者預后，現(xiàn)有研究暫不支持預防性地使用抗生素可以獲益[33]，因此抗生素的選擇及血藥濃度監(jiān)測至關重要[34]。

3.2 出血及血栓 血栓形成及出血是在ECMO使用期間常見并發(fā)癥[35]。部分研究分析了實驗室結果，包括凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、血小板計數(shù)、纖維蛋白原水平和活化凝血時間，以及肝素劑量。REED R C等[36]研究發(fā)現(xiàn)實驗室檢查不能很好地預測血栓形成和出血，這些并發(fā)癥與凝血酶原時間、部分凝血活酶時間、血小板計數(shù)、纖維蛋白原水平、活化凝血時間或肝素劑量之間沒有相關性。

4 小結與展望

ECMO作為一種挽救呼吸和/或心力衰竭患者生命的干預措施，盡管其有較多并發(fā)癥，但不可否認它具有強大的心肺支持能力，在急危重癥患者中發(fā)揮著重要的作用。目前ECMO在膿毒癥患者中的心、肺替代治療日益成熟，對ECMO的使用常見并發(fā)癥的研究日益深入，體外生命支持治療比既往更加安全，將來ECMO的使用可能不僅僅是一種最終的生命替代手段，而成為膿毒性休克患者早期的治療措施，防止膿毒癥的進一步升級造成多器官功能衰竭。