首發(fā)精神分裂癥患者血清NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平與神經(jīng)功能指標(biāo)及認(rèn)知功能的關(guān)系*

穆博羽，羅 巍，范辛剛

鞍山市精神衛(wèi)生中心：1.精神二科；2.檢驗(yàn)科，遼寧鞍山 114047

精神分裂癥是由病因不明造成的以妄想、幻覺、認(rèn)知障礙、情感障礙等多維度癥候和體征為主的慢性重性精神疾病，給患者家庭及社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)[1]。精神分裂癥異質(zhì)性高，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前該病普遍被認(rèn)為是環(huán)境、遺傳相互作用導(dǎo)致的不同程度神經(jīng)功能受損，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)精神分裂癥時(shí)患者已經(jīng)出現(xiàn)一定認(rèn)知功能損害[2]。了解與精神分裂癥患者神經(jīng)功能和認(rèn)知功能相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物有助于了解病情，指導(dǎo)臨床治療。已知神經(jīng)元和神經(jīng)軸突損傷、海馬體突觸可塑性變化等與認(rèn)知功能損傷有關(guān)，神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(NCAM)是一種跨膜糖蛋白，是調(diào)節(jié)細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)相互作用的分子，參與細(xì)胞黏附、神經(jīng)遷移、神經(jīng)突生長、突觸可塑性和腦發(fā)育等生理過程[3]。tau蛋白、磷酸化tau蛋白反映神經(jīng)原纖維病理和神經(jīng)退行性病變程度，與神經(jīng)元、皮質(zhì)軸突病變、神經(jīng)退行性病變有關(guān)[4-5]，由此推測NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白可能與精神分裂癥有關(guān)，但目前其在精神分裂癥的報(bào)道十分少見。鑒于此，本研究檢測了62例首發(fā)精神分裂癥患者血清NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平，分析其與神經(jīng)功能及認(rèn)知功能的相關(guān)性，旨在為臨床治療提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年10月至2019年12月本院精神科收治的62例首發(fā)精神分裂癥患者(精神分裂組)，男35例，女27例；年齡23～42歲，平均(32.05±4.26)歲；受教育程度：小學(xué)及以下6例，初中或中專12例，高中及以上44例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第5版(DSM-Ⅳ)中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)陽性和陰性癥狀量表(PANSS)總分≥60分[7]；(3)配合完成了相關(guān)血清學(xué)檢測和其他測驗(yàn)；(4)入組前1個(gè)月內(nèi)未服用抗精神病藥物或接受其他抗精神病治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦梗死、腦出血、動(dòng)脈瘤等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；(2)癡呆、帕金森等影響認(rèn)知功能疾??；(3)既往顱腦外傷；(4)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙、智力低下。另選擇51例門診部體檢健康的志愿者為對(duì)照組，男29例，女22例；年齡25～46歲，平均(32.85±4.35)歲；受教育程度：小學(xué)及以下4例，初中或中專12例，高中及以上35例。兩組性別、年齡、受教育程度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得本院倫理會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號(hào)為L20170805019，所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2血清學(xué)指標(biāo)檢測 入組后24～72 h采集清晨空腹抽取靜脈血5 mL(對(duì)照組體檢當(dāng)日采集)，注入無抗凝劑真空采血管。經(jīng)離心(離心半徑15 cm，2 000 r/min離心10 min)分離血清后置于-70 ℃ DW-86L386型超低溫冰箱(青島海爾醫(yī)用低溫科技有限公司)保存，24～48 h內(nèi)上機(jī)測定。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、S100B 蛋白(S100B)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)水平，采用Elx800酶標(biāo)儀(美國BioTek公司)進(jìn)行檢測，試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司。

1.3認(rèn)知功能評(píng)估 認(rèn)知功能：中文版精神分裂癥認(rèn)知功能成套測驗(yàn)(MCCB)[8]、Stroop單詞測驗(yàn)[9]評(píng)定認(rèn)知功能，MCCB共有連線測驗(yàn)、符號(hào)編碼、語義流暢性、言語記憶、視覺記憶5項(xiàng)測驗(yàn)。其中連線測驗(yàn)、符號(hào)編碼、語義流暢性反映處理速度能力，言語記憶反映言語學(xué)習(xí)和記憶能力，視覺記憶反映視覺記憶能力，評(píng)分越高表明認(rèn)知功能越高。Stroop單詞測驗(yàn)反映知覺轉(zhuǎn)換、選擇性注意和抑制習(xí)慣性反應(yīng)能力，評(píng)分越高表明認(rèn)知功能越高。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平比較 精神分裂組血清NCAM水平低于對(duì)照組(P<0.05)，磷酸化tau蛋白水平高于對(duì)照組(P<0.05)，tau蛋白與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組血清NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平比較

2.2兩組血清BDNF、S100B、NSE水平比較 精神分裂組血清BDNF水平低于對(duì)照組(P<0.05)，S100B、NSE水平均高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清BDNF、S100B、NSE水平比較

2.3兩組認(rèn)知功能評(píng)分比較 精神分裂組MCCB(連線測驗(yàn)、符號(hào)編碼、語義流暢性、語言記憶、視覺記憶)評(píng)分及Stroop單詞測驗(yàn)評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組精神癥狀、認(rèn)知功能水平比較分)

2.4血清 NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平與神經(jīng)功能指標(biāo)、認(rèn)知功能評(píng)分相關(guān)性 精神分裂組血清NCAM水平與BDNF水平，MCCB(連線測驗(yàn)、符號(hào)編碼、語義流暢性、語言記憶、視覺記憶)評(píng)分，Stroop單詞測驗(yàn)評(píng)分均呈正相關(guān)(P<0.05)，與S100B、NSE均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。精神分裂組血清磷酸化tau蛋白水平與BDNF水平，MCCB(連線測驗(yàn)、符號(hào)編碼、語義流暢性、語言記憶、視覺記憶)評(píng)分，Stroop單詞測驗(yàn)評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與S100B、NSE均呈正相關(guān)(P<0.05)。精神分裂組tau蛋白水平與BDNF，S100B，NSE水平，MCCB(連線測驗(yàn)、符號(hào)編碼、語義流暢性、語言記憶、視覺記憶)評(píng)分，Stroop單詞測驗(yàn)評(píng)分均無相關(guān)性(P>0.05)。見表4。

表4 血清 NCAM、tau蛋白、磷酸化tau蛋白水平與精神癥狀、神經(jīng)功能指標(biāo)、認(rèn)知功能評(píng)分的相關(guān)性

3 討 論

精神分裂癥是一種高度異質(zhì)性綜合征，可導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知功能和社會(huì)認(rèn)知功能損害。隨著疾病進(jìn)展，多數(shù)患者可出現(xiàn)慢性、波動(dòng)性、漸進(jìn)性病程，以及退行性臨床結(jié)局，加之自殺、缺乏醫(yī)療照顧和較高的共病風(fēng)險(xiǎn)，明顯縮短其生存時(shí)間[10]。探討與精神分裂癥神經(jīng)損傷、認(rèn)知功能有關(guān)的分子機(jī)制有助于早期診斷和評(píng)估病情，改進(jìn)臨床治療方案，改善預(yù)后。

NCAM屬于細(xì)胞黏附分子免疫球蛋白家族成員，表達(dá)于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮介導(dǎo)細(xì)胞和細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間黏附作用，參與正常神經(jīng)軸突生長、神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)移、神經(jīng)纖維鞘形成、神經(jīng)通路構(gòu)建、突觸可塑性、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、學(xué)習(xí)、記憶等多種生理功能[11]。NCAM水平改變與記憶障礙、抑郁癥、自閉癥、認(rèn)知障礙有關(guān)[3]。本研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂組血清NCAM水平降低，且低于對(duì)照組，ZHANG等[12]報(bào)道發(fā)現(xiàn)，NCAM 基因rs2301228位點(diǎn)與精神分裂癥易感有關(guān)，等位基因A明顯下調(diào)NCAM1基因的轉(zhuǎn)錄。NCAM對(duì)神經(jīng)突觸可塑性誘導(dǎo)和支持細(xì)胞存活至關(guān)重要，NCAM表達(dá)缺失可能導(dǎo)致突觸可塑性和學(xué)習(xí)能力受損。有研究發(fā)現(xiàn)，給予NCAM能恢復(fù)被破壞的神經(jīng)元可塑性，改善NCAM缺陷小鼠神經(jīng)可塑性紊亂的神經(jīng)精神疾病[3]。BDNF、S100B、NSE是與神經(jīng)損傷相關(guān)的內(nèi)源性蛋白，參與神經(jīng)元增殖、分化、損傷修復(fù)等生理病理過程。本研究發(fā)現(xiàn)，NCAM、BDNF水平在神經(jīng)分裂癥患者中均降低，S100B、NSE水平均升高，且血清NCAM水平與BDNF呈正相關(guān)，與S100B、NSE呈負(fù)相關(guān)，提示神經(jīng)功能受損是精神分裂癥發(fā)病的機(jī)制之一，NCAM參與精神分裂癥神經(jīng)損傷過程。精神分裂癥患者海馬體體積明顯縮小，海馬體主要參與情緒、學(xué)習(xí)記憶、行為等調(diào)節(jié)，海馬區(qū)域受損可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[13]。NCAM參與學(xué)習(xí)記憶過程，與海馬體突觸可塑性有關(guān)，NCAM正常表達(dá)是維持海馬體形態(tài)和功能的必要條件，NCAM表達(dá)異?？赡苡绊懞ｑR體突觸可塑性變化，導(dǎo)致認(rèn)知功能改變[14]。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，NCAM水平與MCCB(連線測驗(yàn)、符號(hào)編碼、語義流暢性、語言記憶、視覺記憶)評(píng)分及Stroop單詞測驗(yàn)評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)，即NCAM水平越低，認(rèn)知功能受損越嚴(yán)重，提示NCAM同樣參與精神分裂癥患者認(rèn)知功能受損過程，NCAM表達(dá)缺陷可能是首發(fā)神經(jīng)分裂癥患者認(rèn)知功能缺陷的因素之一。

tau 蛋白是一種微管相關(guān)性蛋白，位于神經(jīng)元的軸突，具有調(diào)控微管生長、轉(zhuǎn)移等作用，在維持微管正常功能中扮演關(guān)鍵角色。病理狀況下，tau 蛋白部分磷基位點(diǎn)與磷酸結(jié)合形成磷酸化tau蛋白，磷酸化tau蛋白使微管螺旋絲纏繞形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)。過量磷酸化tau蛋白影響tau蛋白與微管結(jié)合能力，以及其他微管結(jié)合蛋白與微管結(jié)合能力，導(dǎo)致神經(jīng)元和皮質(zhì)軸突病變，神經(jīng)元退變[15]。tau 蛋白、磷酸化tau蛋白與阿爾茨海默病[16]、急性腦梗死[17]、顱腦創(chuàng)傷[18]等神經(jīng)系統(tǒng)疾病均有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂組tau蛋白水平與對(duì)照組無明顯差異，但磷酸化tau蛋白在首發(fā)精神分裂癥患者中水平升高，李華芳等[19]研究結(jié)果顯示，精神分裂癥患者腦脊液中tau 蛋白水平與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者無差異，但明顯低于癡呆患者，腦脊液中tau 蛋白水平與精神分裂癥患者認(rèn)知功能損害并無直接關(guān)聯(lián)。本研究也未發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者血清tau 蛋白水平與認(rèn)知功能之間的關(guān)聯(lián)，說明外周血tau 蛋白可能并不能有效反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。而磷酸化tau 蛋白直接參與神經(jīng)纖維破壞，腦脊液中磷酸化tau 蛋白可能通過血腦屏障進(jìn)入外周血，導(dǎo)致血清磷酸化tau 蛋白水平升高，因此，檢測血清磷酸化tau 蛋白水平更具臨床意義。本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示，精神分裂癥患者磷酸化tau蛋白水平升高，且與BDNF，S100B，NSE水平，MCCB(連線測驗(yàn)、符號(hào)編碼、語義流暢性、語言記憶、視覺記憶)評(píng)分，Stroop單詞測驗(yàn)評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)，說明tau蛋白過度磷酸化與神經(jīng)分裂癥神經(jīng)損傷和認(rèn)知功能損傷有關(guān)，這與韓麗珠等[20]發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙患者腦脊液中磷酸化tau蛋白水平與簡易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表評(píng)分呈負(fù)相關(guān)的結(jié)論相似。磷酸化tau蛋白與BDNF、S100B、NSE均具有一定相關(guān)性，可能是因?yàn)榱姿峄痶au蛋白過度表達(dá)誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷。tau蛋白過度磷酸化是神經(jīng)功能退變的關(guān)鍵，tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致tau蛋白自我聚集成雙螺旋纖維細(xì)絲，形成神經(jīng)纖維纏結(jié)的主要成分，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，導(dǎo)致神經(jīng)元、皮質(zhì)軸病理改變，引起認(rèn)知功能障礙[15]。

綜上所述，首發(fā)精神分裂癥患者血清NCAM水平降低，磷酸化tau蛋白水平升高，NCAM表達(dá)缺失、tau蛋白過度磷酸化與精神分裂癥發(fā)生、神經(jīng)功能和認(rèn)知功能受損密切相關(guān)，血清tau蛋白水平與首發(fā)精神分裂癥無明顯關(guān)聯(lián)。NCAM、磷酸化tau蛋白可以作為首發(fā)精神分裂癥患者神經(jīng)功能受損、認(rèn)知功能障礙的評(píng)估指標(biāo)和潛在治療靶點(diǎn)。