補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白與相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

張俊 ，李冰 ，徐婷婷，朱麗麗 ，李淑紅

1.濱州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東煙臺(tái) 264003；2.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東煙臺(tái) 264099

在過去人類有限的認(rèn)知里脂肪組織一直被認(rèn)為是人體存儲(chǔ)能量的器官，但最近許許多多的研究中發(fā)現(xiàn)，脂肪組織還能通過產(chǎn)生一些物質(zhì)去調(diào)節(jié)人體的生物學(xué)功能。脂肪組織分泌的這些物質(zhì)被稱為脂肪因子。脂肪組織最常分泌的脂肪因子包括脂聯(lián)素，此外還有內(nèi)脂素、抵抗素、瘦素等。現(xiàn)如今通過越來越多的研究發(fā)現(xiàn)脂肪在調(diào)節(jié)人體各種生物學(xué)功能，例如在免疫調(diào)節(jié)、新陳代謝、血管生成、炎癥中起到了不可小覷的作用。其中之一就是補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白(CTRP1) ，其與血壓的調(diào)節(jié)、糖類代謝、血栓的調(diào)控、血管重塑、炎癥等多種方面息息相關(guān)。本文將從CTRP1的分子生物學(xué)特性和其在疾病中的作用進(jìn)行綜述。

1 CTRP1的分子生物學(xué)特性

補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白（CTRP1）均由N端的信號(hào)肽、短的可變結(jié)構(gòu)域、含 Gly-X-Y重復(fù)組合膠原結(jié)構(gòu)域，以及和補(bǔ)體C1q同源的羧基末端的球形結(jié)構(gòu)域4部分組成。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這個(gè)家族有15個(gè)成員，CTRP1就是其中的一員。CTRP1屬于分泌類的糖蛋白，其mRNA在脂肪組織中高表達(dá)，其次也在胎盤、卵巢、心臟、肌肉、腎臟和前列腺等器官中表達(dá)[1-2]。CTRP1的主要來源可能是間質(zhì)血管細(xì)胞，但目前尚未確定。

2 CTRP1在疾病中的作用

2.1 CTRP1與高血壓病

許多研究發(fā)現(xiàn)，將患有高血壓疾病的患者與健康人相比，前者血清CTRP1水平明顯比后者增高[3-4]。并且有實(shí)驗(yàn)通過研究生成CTRP1轉(zhuǎn)基因（CTRP1 TG）和誘導(dǎo)敲除（CTRP1 KO）的小鼠中發(fā)現(xiàn)，CTPR1 TG的小鼠表現(xiàn)為高血壓，而CTRP1 KO的小鼠表現(xiàn)為低血壓。由此推斷CTRP1可能對血壓有正向調(diào)節(jié)的作用[5]。

首先，CTRP1可以刺激醛固酮產(chǎn)生，CTRP1可以充當(dāng)一種內(nèi)源性醛固酮刺激因子，能促進(jìn)醛固酮產(chǎn)生[6]。CTRP1特異性表達(dá)于腎上腺皮質(zhì)的腎小球帶，通過上調(diào)醛固酮合成酶編碼基因細(xì)胞色素P450 11β-羥化酶2（CYP11b2）來引起醛固酮的產(chǎn)生。用CTRP1處理人腎上腺皮質(zhì)癌細(xì)胞（H295R 細(xì)胞）后可以使CYP11B2 的表達(dá)增加，從而刺激醛固酮地產(chǎn)生。除此之外，調(diào)節(jié)血管的收縮也是CTRP1的作用之一。在HAN等[5,7]的一些研究中表明，CTRP1還可以直接調(diào)節(jié)血管張力，使血管平滑肌舒縮達(dá)到平衡。通過激活A(yù)KT/AS160信號(hào)通路，促進(jìn)AT1R向質(zhì)膜的募集，導(dǎo)致ROCK信號(hào)通路的激活，促進(jìn)肌球蛋白輕鏈磷酸化，來誘導(dǎo)細(xì)胞骨架重組，從而引起血壓升高。再者，CTRP1 是一種新型的抗低血壓的血管收縮劑，CTRP1可以通過血管收縮使血壓升高從而抵抗脫水引起的低血壓。用糖皮質(zhì)激素刺激CTRP1可在脫水性低血壓時(shí)升高血壓，而AngⅡ受體拮抗劑可抑制CTRP1，可以降低醛固酮水平,促進(jìn)血管平滑肌松弛,以改善高血壓狀態(tài)。

由上可見，CTRP1可通過刺激醛固酮產(chǎn)生、收縮血管等多種途經(jīng)維持血壓并促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展。在調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡和循環(huán)血容量方面發(fā)揮著重要作用。甚至在未來，靶向CTRP1的藥物可能作為控制血壓的新策略。

2.2 CTRP1與糖代謝

有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可以改善胰島素抵抗、降低血糖，而脂聯(lián)素敲除的小鼠未出現(xiàn)血糖升高的現(xiàn)象，但CTRP1的循環(huán)水平卻增加了約2倍。將重組CTRP1注射到小鼠體內(nèi)可顯著降低其血清葡萄糖水平，并且循環(huán)CTRP1升高的轉(zhuǎn)基因小鼠可免受飲食誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗。而CTRP1敲除的小鼠出現(xiàn)胰島素抵抗和肝脂肪變性。這些均提示CTRP1與糖代謝有關(guān)[8]。CTRP1可以通過多種途徑參與糖代謝。首先，重組CTRP1可以特異性激活小鼠的C2C12骨骼肌細(xì)胞中蛋白激酶 B（Akt）與絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)p44/42 MAPK信號(hào)通路[9],可以增強(qiáng)肌肉對葡萄糖的攝取。其次，CTRP1還可使轉(zhuǎn)基因小鼠胰島素敏感性增加，增強(qiáng)腺苷酸活化蛋白激酶磷酸化，抑制乙酰輔酶A羧化酶的活性，來增強(qiáng)骨骼肌脂肪酸氧化，以促進(jìn)糖、脂的代謝[10]。再者，XINY等[11]的臨床研究顯示，CTRP1可通過降低胰島素受體底物1絲氨酸的磷酸化作用來改善胰島素抵抗，從而起到降低血糖作用。

這些研究均提示，CTRP1可促進(jìn)糖代謝。在臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[12]，2型糖尿病患者的血清CTRP1較正常人高，這可能是糖代謝不良引起的代償反應(yīng)。由此可見，CTRP1可能為預(yù)測和早期診斷2型糖尿病的新標(biāo)志物，靶向CTRP1的藥物可能作為治療2型糖尿病的新方法。

2.3 CTRP1與血栓、抗凝

Lasser G等[13]證實(shí)，當(dāng)血管內(nèi)皮的損傷時(shí)，暴露出內(nèi)皮下細(xì)胞外基質(zhì)，其主要成分之一是膠原。膠原可以直接或間接激活血小板，CTRP1對膠原有親和力可以抑制膠原誘導(dǎo)的血小板聚集。CTRP1會(huì)阻斷膠原蛋白上的血管性血友病因子（von Will?ebrand factor，VWF）結(jié)合位點(diǎn)，并且抑制 GPVI在膠原蛋白上的結(jié)合位點(diǎn)，來阻止血小板與膠原蛋白的相互作用，抑制膠原誘導(dǎo)的血小板聚集。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，冠心病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percuta?neous coronary intervention, PCI)術(shù)后血清CTRP1與纖維蛋白原等血栓前狀態(tài)分子有升高趨勢，并且升高的程度越大，心血管不良事件（adverse cardiovas?cular events, MACE）的發(fā)生率越高[14]。CTRP1與纖維蛋白原呈正相關(guān)，二者均屬于預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。纖維蛋白原除了是炎癥的急性期反應(yīng)物外，還在血小板交聯(lián)、血小板聚集和血栓形成中發(fā)揮關(guān)鍵的機(jī)制作用。CTRP1 能阻止血小板性血栓和動(dòng)脈損傷性血栓的形成，有一定的抗凝血作用。

2.4 CTRP1與血管重塑

有研究發(fā)現(xiàn)，與野生型(WT)小鼠相比，CTRP1敲除(CTRP1-KO)小鼠在缺血再灌注(I/R)后心肌梗死的面積增加，并且有炎癥反應(yīng)的增加和心肌細(xì)胞的凋亡[15]。而全身給藥CTRP1后可減輕I/R對WT小鼠心肌損傷的影響。并且，在冠心病不穩(wěn)定心絞痛合并冠脈狹窄患者的血漿CTRP1水平明顯升高，且與冠脈病變程度呈正相關(guān)性[16]。這些都提示，CTRP1可能是調(diào)節(jié)血管功能的重要因子。

研究顯示，CTRP1可以阻止動(dòng)脈損傷后新生內(nèi)膜地形成，靜脈注射腺病毒載體增加血漿CTRP1水平可導(dǎo)致血管損傷后內(nèi)膜增厚減少，并降低WT小鼠損傷動(dòng)脈的細(xì)胞增殖。相反，CTRP1缺陷導(dǎo)致?lián)p傷性血管內(nèi)膜增生和細(xì)胞生長顯著增加[17-18]。用CTRP1蛋白處理血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)，增加了VSMC中的環(huán)AMP(cAMP)水平，cAMP是腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生的主要第二信使，與VSMC增殖減少相關(guān)[19]。同時(shí)可減弱人重組血小板衍生生長因子（PDGFBB）對VSMC的增殖活性和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)磷酸化，來減少VSMC生長。并且使用腺苷酸環(huán)化酶抑制劑，可阻斷CTRP1對VSMC增殖和ERK磷酸化作用。這些發(fā)現(xiàn)表明CTRP1可以防止病理性血管重塑的發(fā)展。

因此可以推測，CTRP1為體內(nèi)病理性血管重塑的負(fù)調(diào)控因子，可以預(yù)防病理性血管重塑，在保護(hù)脈管系統(tǒng)免受損傷方面發(fā)揮著重要作用。

2.5 CTRP1與炎癥

多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在大鼠睪丸的脂肪組織中存在少量的CTRP1 mRNA。脂多糖(Lipopolysaccha?ride,LPS)是一種強(qiáng)大的促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑，將LPS注入大鼠體內(nèi)后可以引起 CTRP1表達(dá)升高，但這種情況在獨(dú)立存在的脂肪細(xì)胞中并不會(huì)發(fā)生，提示LPS誘導(dǎo)的CTRP1基因表達(dá)增加是由促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)的[20]。而且，沒有LPS刺激的肥胖大鼠睪丸組織中的基因水平明顯高于正常大鼠，提示CTRP1表達(dá)水平與脂肪組織的炎癥狀態(tài)相聯(lián)系。另有研究發(fā)現(xiàn)將巨噬細(xì)胞暴露于氧化低密度脂蛋白(Human oxidized low density lipoprotein, oxLDL)后，CTRP1在過氧化物酶體增殖激活受體(PPAR)依賴的方式下進(jìn)一步升高，從而通過增加單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein, MCP)、腫瘤壞死因子a(tumor necrosis factor, TNF)、白細(xì)胞介素(IL) -1b等地產(chǎn)生來促進(jìn)局部炎癥[21]。在一項(xiàng)動(dòng)物研究中，每隔/d腹腔注射CTRP1200 mg/kg在24周時(shí)CTRP1升高1.7倍，血清TNF水平升高1.8倍，而敲除 CTRP1顯著降低血清TNF水平1.9倍[22]。而后的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，糖尿病組與非糖尿病組相比，血清 CTRP1水平增高，并且糖尿病組 CTRP1水平與TNF-α水平呈正相關(guān)性[23]。

并且在多項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，CTRP1與許多炎癥相關(guān)性疾病有關(guān)。CTRP1 能調(diào)節(jié)冠心病患者的相關(guān)炎癥因子表達(dá)，并且血清 CTRP1 水平與冠脈病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)，冠脈病變越嚴(yán)重，血清 CTRP1水平越高。CTRP1還與急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重的患者，其血清CTRP1含量越高[24-25]。

由此可以大膽推斷，減少 CTRP1產(chǎn)生或抑制其下游分子或許能夠改善局部炎癥，減緩炎癥相關(guān)疾病地進(jìn)展。CTRP1作為近年來新發(fā)現(xiàn)的炎癥調(diào)控因子，可為炎癥相關(guān)性疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療和預(yù)后判斷提供一條新的途徑。

3 結(jié)束語

CTRP1發(fā)現(xiàn)至今，在內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、代謝性疾病、心血管疾病和炎癥反應(yīng)等多個(gè)方面發(fā)揮重要作用，并且與多種疾病地發(fā)生與預(yù)后存在必然聯(lián)系，可以為疾病早期篩查，病情地評估及發(fā)展，采取個(gè)性化治療及病情的預(yù)后提供輔助。但現(xiàn)在的研究仍有局限，相信隨著不斷對 CTRP1的生物學(xué)功能的研究與理解，CTRP1可能為疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療和預(yù)后判斷提供參考。