復方聚乙二醇電解質散（I）致急性癥狀性癲癇發(fā)作1例

余煥香 胡艷芬 徐文云 彭建博 李正富

云南省昭通市第一人民醫(yī)院藥劑科，云南昭通 657000

復方聚乙二醇電解質散劑（I）［polyethylene glycol electrolyte powder（I），PGE（I）］的主要成分是聚乙二醇，它是一個高分子長鏈聚合物，在腸道內不易被吸收和分解，主要通過氫鍵結合點固定腸腔內水份，增加糞便含水量和升高腸腔內滲透壓，促進腸蠕動而排便。該藥的不良反應主要是惡心、嘔吐和腹痛[1-5]。本文報道1 例56 歲女性患者，宮頸冷刀錐形切除術+子宮內膜分段診刮術前服用PGE（I）后發(fā)生低鈉血癥，隨后誘發(fā)急性癥狀性癲癇。本文通過對PGE（I）誘發(fā)不良反應的監(jiān)護和處理進行文獻分析和總結，以期為其合理使用提供參考。

1 病例資料

1.1 患者基本情況

患者，女，56 歲，身高152cm，體重54kg。因“體檢發(fā)現(xiàn)宮頸病變3 個月”入院。入院查體：體溫36.5℃，心率69 次/min；呼吸頻率（respration，RR）18 次/min，收縮壓（systolic blood pressure,SBP）/舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）134/88mmHg（1mmHg=0.133kPa ），血氧飽和度（oxygen saturation，SaO2）95%，血糖5.5mmol/L。腹軟，無壓痛，無反跳痛及肌緊張，雙下肢無水腫。婦科檢查：外陰已婚型，陰毛女性分布，大小陰唇對稱，陰道通暢，宮頸柱狀，光滑，無接觸性出血，無舉擺痛，子宮前位，質中，稍萎縮，活動可，無壓痛，雙側附件區(qū)未捫及明顯異常。

相關輔助檢查：宮頸癌篩查示：人乳頭瘤狀病毒16 型陽性（human papilloma virus，HPV16+）；液基薄層細胞檢測（thinprep cytology test，TCT）：低度鱗狀上皮內病變（low-grade squamous intraepithelial lesions，LSIL），高度不除外低級別鱗狀上皮內病變和非典型鱗狀上皮細胞不除外高度鱗狀上皮內病變（a typital squamous cells cannot exclude HSIL，ASC-H）。電子陰道鏡檢查示：宮頸、陰道鏡檢查未見明顯異常。頸管組織示：①宮頸3 點、9 點LSII，局灶性高級別鱗狀上皮內病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL），宮頸上皮內瘤變2 級（cervical intraepithelial neoplasia2，CIN2）；②宮頸6 點LSIL，局灶HSIL（CIN2 級）累及腺體；③宮頸12 點LSIL，局灶可見游離鱗狀上皮呈HSIL（CIN2 級）改變；④宮頸管刮出物送檢見鱗狀上皮呈LSIL 局灶HSIL（CIN2 級）改變；另見少許單層柱狀上皮，細胞無異型。外院核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）檢查示：①右側額葉見一小片狀腦軟化灶并膠質增生；②雙側半卵圓中心血管周圍間隙；③部分空泡蝶鞍；④掃描野慢性雙側上頜竇炎。入院（初步）診斷：①宮頸上皮內腫瘤，Ⅱ級；②H PV16（+）；③慢性萎縮性胃炎；④胃竇血管擴張癥；⑤雙側上頜竇炎。

1.2 治療經(jīng)過

入院后患者未訴特殊不適，完善術前相關檢查。入院第1 日血便常規(guī)、尿液分析、葡萄糖、肝腎功能、電解質、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）未見明顯異常。計劃入院第4 日行宮頸冷刀錐形切除術+子宮內膜分段診刮術，第3 日為患者開具PGE（Ⅰ）（恒康正清，江西恒康藥業(yè)有限公司，國藥準字H20020031，生產(chǎn)批號：20210714，69.56g/盒），囑患者下午將藥物溶解于3.5L 水中，首次服用1000ml，隨后每隔15min 一次服用250ml，直至服完，囑患者晚餐后禁食?；颊哂诋斎?5：02 時，遵醫(yī)囑開始服藥，于當日18：00 時左右服完所有藥液。服藥過程中，16：30 時左右患者開始出現(xiàn)腹瀉，后陸續(xù)出現(xiàn)腹瀉6 次，23：36 時患者訴頭昏眼花、視物模糊、惡心、嘔吐；急請急診科會診，會診意見：未見特殊異常。休息后患者訴頭昏眼花，視物模糊癥狀緩解。入院第4 日2：13 時患者訴惡心、嘔吐、全身乏力，頭昏、眼花等不適，無心慌、心悸、胸悶。立即查看患者：體溫36.3℃，心率63 次/min，RR 18 次/min，SBP/DBP 134/88mmHg，血糖6.1mmol/L、神志清楚，一般情況差，頸軟，全身淺表淋巴結無腫大，雙肺未聞及啰音，心率68 次/min，律齊，未聞及病理性雜音，神志清楚，腹軟，無壓痛，無反跳痛及肌緊張，雙下肢無水腫，陰道無流血。隨后予鎮(zhèn)吐、補充電解質、補液等對癥支持治療；經(jīng)積極治療后患者惡心嘔吐、全身乏力癥狀好轉，但仍感頭昏、雙手顫抖，予抽血查電解質、吸氧等對癥支持治療。急診床旁心電圖示：①竇性心律；②非特異室內傳導延遲；③輕度ST 壓低；4T 波異常（可能是前壁心肌缺血）；偽差，異常心電圖。7：25 時請神經(jīng)內科醫(yī)師會診，查體神志清楚，對答切題，雙側瞳孔等大等圓，對光反射存在，鼻唇溝對稱，伸舌居中，可按醫(yī)生指令完成動作，四肢及全身不自主抖動，雙側Babinski 征陰性，考慮急性應激反應；建議予對癥支持治療，完善頭顱CT 檢查排外顱內病變。之后患者訴無惡心嘔吐，無心慌、胸悶、氣喘、全身乏力，無腹痛、腹瀉，查體無特殊。9 月6 日3：42 時電解質五項：血清K+：3.26mmol/L↓，血清Na+：123.5mol/L↓，血清Cl-：88.7mol/L↓，血清Ca2+：2.26mol/L，HCO3-：20.3mol/L↓。9：08 時血常規(guī)未見明顯異常，葡萄糖、C 反應蛋白、腎功四項、電解質五項、心肌四項、心肌損傷標志物示：腦利鈉肽前體（brain natriuretic peptide，proBNP）、肌鈣蛋白T（troponin T，TnT）未見明顯異常，谷草轉氨酶（aspartate transaminase，AST）：36U/L↑，肌酸激酶（creatine kinase，CK）：228U/L↑，血尿酸氮（blood urea nitrogen，BUN）：2.08mmol/L↓，葡萄糖（glucose，Glu）：9.33mmol/L↑，肌紅蛋白（myoglobin，MYO）：348ng/ml↑，血清K+：3.28mmol/L↓，血清Na+：121.2 mol/L↓，血清Cl-：83.2mol/L↓，血清Ca2+：2.33mol/L，血清HCO3-：16.6mol/L↓。11：52 時患者突然出現(xiàn)意識喪失、雙眼上翻、四肢抽搐，神經(jīng)內科急會診考慮癲癇發(fā)作，建議立即予地西泮（海普，上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準字：H31021864，生產(chǎn)批號：AH211101，2ml：10mg，支）10mg，靜脈推注；查體：體溫35.9℃，心率63 次/min，RR 15 次/min，SBP/DBP 93/57mmHg，SaO289%，一般情況差，昏迷狀態(tài)，呼之能睜眼，不合作，自主呼吸淺，雙側瞳孔等大等圓，對光反射遲鈍，球結膜充血水腫，口唇無發(fā)紺，雙肺未聞及明顯干濕啰音，心律齊，未聞及雜音，腹軟，四肢肌張力稍高，肢端循環(huán)稍差，橈動脈搏動稍弱。重癥醫(yī)學科急會診后，建議轉重癥醫(yī)學科繼續(xù)治療。轉至重癥醫(yī)學科后給予霧化、抗炎、祛痰、3%高滲鹽水等對癥支持治療，治療后患者情況逐漸好轉。當日16：50 時血常規(guī)中性粒細胞（neutrophils，NEUT）比率：85.21%↑，淋巴細胞（lymphocyte，LYMOH）比率：11.52%↓，嗜酸性細胞（eosinocyte，EO）百分比：0.00%↓、CRP、肝功十項、電解質五項、腎功能三項未見明顯異常，總蛋白（total protein，TP）：47.8g/L↓，白蛋白（albumin，ALB）：30.4g/L↓，球蛋白（glubulin，GLO）：17.4g/L↓，血清 K+：3.95mmol/L，血清 Na+：144.0mol/L，血清 Cl-：115.3mol/L，血清Ca2+：1.93mol/L↓，血清HCO3-：19.5mol/L↓。入院第5 日查房患者病情危重，嗜睡狀態(tài)，面罩吸氧，痰較多，繼續(xù)給予3%高滲鹽水、霧化祛痰等對癥處理后患者情況好轉。入院第6 日患者神志逐漸清楚，電解質紊亂已糾正，未再抽搐，轉回婦科繼續(xù)治療。第7 日顱腦CT 后再次請神經(jīng)內科會診，考慮癲癇發(fā)作；在婦科繼續(xù)給予補液、補充電解質、營養(yǎng)等對癥支持治療后病情平穩(wěn)，于入院第11 日平穩(wěn)出院。

2 討論

2.1 藥物不良反應的相關性分析

參照《藥品不良反應因果關系評價結果》進行評定，該例患者用藥與不良反應發(fā)生的時間順序合理?；颊咦陨砑膊　皩m頸上皮內腫瘤，Ⅱ級；人乳頭瘤病毒感染：HPV16（+）；慢性萎縮性胃炎；雙側上頜竇炎等均不會導致低鈉血癥和急性癥狀性癲癇發(fā)作，且患者當時相關檢查均不支持感染、呼吸道疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，此外患者在服用PGE（I）前及用藥過程中均未使用過其他任何藥物，患者服藥過程中出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐、全身乏力、頭昏、眼花等不適，隨后復查電解質發(fā)現(xiàn)患者血清鈉降低（123.5mmol/L 和121.2mmol/L），經(jīng)計算該患者的滲透壓分別為258mmol/L、239.6mmol/L，均低于280mmol/L；在低鈉血癥發(fā)生后約10h 發(fā)生急性癥狀性癲癇，經(jīng)3%高滲鹽水及其他對癥支持處理后情況好轉?；颊弋敃r的病情危重，已不能再次服用PGE（I），所以判定該患者很可能為服用PGE（I）后所誘發(fā)的急性癥狀性癲癇發(fā)作。

2.2 低鈉血癥與聚乙二醇電解質致低鈉血癥發(fā)生的原因

低鈉血癥的定義是血清鈉水平低于135mmol/L，嚴重低鈉血癥的血清鈉水平低于125mmol/L；低鈉血癥發(fā)生的主要原因是循環(huán)量耗盡、充血性心力衰竭、肝硬化、腹瀉、抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）分泌異常綜合征、腎上腺功能不全、甲狀腺功能減退、妊娠、近期手術、過量飲水、煩渴、毒物、噻嗪類利尿劑、去氨加壓素、甘露醇、山梨糖醇、甘氨酸、卡馬西平、奧卡西平、艾司利卡西平等，此外高齡也可能是導致低鈉血癥的一個因素[6,7]。低鈉血癥可導致以神經(jīng)元活動抑制為特征的腦病，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頭痛、意識模糊、嗜睡、疲勞、煩躁易怒、虛弱、癲癇發(fā)作、意識下降和昏迷[6]。目前流行病學數(shù)據(jù)顯示電解質紊亂（尤其是低鈉血癥）是任何年齡患者急性癥狀性非熱性驚厥的常見原因[6,8]。有文獻報道低鈉血癥的臨床表現(xiàn)在很大程度上與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙有關，且在血清鈉濃度下降嚴重或迅速（數(shù)小時內）時更明顯，且當血清鈉水平接近120mmol/L 時會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，是癲癇發(fā)作的常見原因，通常表現(xiàn)為全身性強直陣攣性發(fā)作，主要臨床并發(fā)癥是腦細胞腫脹和突出[9,10]。且低鈉血癥的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與腦水腫的嚴重程度并存，與急性低鈉血癥相比，慢性低鈉血癥引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)較輕微，即使血清鈉濃度低于125mmol/L，約一半的慢性低鈉血癥患者也無癥狀[10,11]。由于電解質紊亂的早期階段通常與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的形態(tài)變化無關，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)通常是可逆的；然而癲癇發(fā)作和電解質紊亂本身可導致結構改變，因此應在腦組織損傷永久化之前識別并治療潛在的電解質紊亂，所以快速識別和糾正潛在的電解質紊亂對控制癲癇發(fā)作和預防永久性腦損傷至關重要[6,9]。

有報道PGE 的總體不良反應發(fā)生率較低，每100000 例患者中不到5 例，嚴重不良反應（adverse reaction,ADR）的總發(fā)生率低于1.5/100萬[12]。使用PGE 時消耗大量咸味液體，所以該藥的耐受性較差；但由于其等滲性，且不易引起電解質紊亂，所以PGE 所致的低鈉血癥通常是無癥狀的；除極少數(shù)情況下，可能導致急性神經(jīng)病學-癲癇發(fā)作和昏迷[13-15,17-19]。目前尚不完全清楚腸道準備為何會導致低鈉血癥，理論上認為是精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）分泌過多、腸道準備引起的脫水反應所致[14,16]。過量的AVP 分泌導致腎臟集合管水通道上調，隨后更多的水被重新吸收并導致低鈉血癥[14,20]。Cohen等[21]的研究支持這一理論，該研究發(fā)現(xiàn)血清AVP 水平升高與腸道準備后的低鈉血癥有關。此外其他研究還發(fā)現(xiàn)AVP 可導致絕經(jīng)期婦女出現(xiàn)低鈉血癥，更年期婦女更易發(fā)生低鈉血癥和體液轉移，這種情況被認為與雌激素和孕激素的下丘腦反饋有關，通過增加AVP 的分泌所致[14,22]。低鈉血癥的病理生理學被認為是AVP 過度釋放的后遺癥，此外液體攝入量和攝入速度及伴隨的低溶質攝入是患者發(fā)生臨床相關低鈉血癥的重要危險因素[17]。

2.3 不良反應的處理

緩慢增加血鈉濃度可明顯減輕低鈉血癥所致腦水腫和癲癇發(fā)作[21]，在糾正電解質異常后的幾天內神經(jīng)功能會有所改善，尤其是老年患者[22]。低鈉血癥治療常予3%高滲鹽水以迅速減少腦容量和顱內壓，血清鈉濃度增至120～125mmol/L 是低鈉血癥的治療目標。值得注意的是，高滲鹽溶液對低鈉血癥的積極治療可能會導致大腦萎縮，滲透性脫髓鞘病綜合征，并表現(xiàn)出嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如四肢癱瘓、假性球麻痹、昏迷甚至死亡[6,8-9,25]。因此，血鈉濃度應以0.5mmol/（L·h）的速率進行校正，年輕患者中發(fā)現(xiàn)更高的校正速率1～2mmol/（L·h）有導致呼吸停止、嚴重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和死亡風險，但在兒童患者中耐受性良好[23,26,27]。

2.4 不良反應的預防

使用PGE（I）時，對有絕對禁忌證的患者如消化道梗阻或穿孔、腸梗阻或胃潴留、重度活動期炎癥性腸病或中毒性巨結腸、意識障礙、對其中藥物成分過敏、無自主吞咽、回腸造口術后應禁止使用，對有相對禁忌證的患者如慢性腎臟疾病、血液透析、腹膜透析、腎移植者、充血性心力衰竭、肝硬化合并或不合并腹水患者、服用某些特定藥物（如血管緊張素轉換酶抑制劑、利尿劑、非甾體抗炎藥的基礎上增加誘導抗利尿激素分泌異常的藥物）等，應密切監(jiān)測用藥反應；其他特殊疾病如嚴重潰瘍性結腸炎患者、腸道狹窄或便秘等腸內容物潴留患者、冠心病和陳舊性心肌梗死或腎功能障礙患者應慎用腸道清潔劑；此外在腸道準備前，患者膳食中應含有充足的鹽和蛋白質[14,28～31]，《中國消化內鏡診療相關腸道準備指南》指出術前應予低渣/低纖維飲食，飲食限制一般不超過24h，用藥過程中應及時監(jiān)測患者肝腎功能及電解質[28～31]。

綜上所述，PGE（I）是腸鏡檢查和其他術前腸道清潔準備的常用藥物之一，該藥不良反應少，且不易引起電解質紊亂；但老年患者（>65 歲）、患有基礎疾病和（或）服用易致電解質紊亂藥物等均是PGE（I）所致低鈉血癥的危險因素，因此使用PGE（I）前應熟知患者病史，攝入前應充分補充含電解質溶液，用藥過程中和用藥后及時監(jiān)測患者血清電解質，以預防不良反應的發(fā)生。