溶析結晶法提純卡前列甲酯的研究

呂正敏，王玉軍，馮利艷，梁志敏

溶析結晶法提純卡前列甲酯的研究

呂正敏，王玉軍，馮利艷，梁志敏

（東北制藥集團股份有限公司，遼寧 沈陽 110027）

采用溶析結晶法對卡前列甲酯粗品進行提純，考察了結晶溶劑、結晶溫度、溶劑比例對提純效果的影響，并確定了最佳條件。研究結果表明: 溶析結晶法提純后，卡前列甲酯純度明顯提高，且收率高。

溶析結晶；提純；溶劑；收率

前列腺素（PGs）是一類具有多種生理活性的重要的內源性產物。1930年，美國科學家Von Eluer發(fā)現(xiàn)前列腺素類化合物并對其進行命名。1962年，Bergstorm提純制備了兩種前列腺素類的純品，分別為PGF1和PGF2，并確定了它們的化學結構。1969年，Willis提出PGs是體內的一種炎癥介質。隨后，PGs的生理活性、藥理活性均受到深入的研究。PGs在各種生物組織中含量極低，為了滿足人類對前列腺素的需要，科學家們進行了大量的研究。有報道顯示，20世紀60年代人們從一種生長于加勒比海的柳珊瑚中發(fā)現(xiàn)了前列腺素15(R)-PGA2及其衍生物，緊接著又從另一變種柳珊瑚中發(fā)現(xiàn)了與哺乳動物同源的且生理活性相同的15(S)-PGA2及其甲酯，盡管該物質的生理活性較差，但因為其可以很容易的轉化為活性較高的PGF2α和PGE2，這一發(fā)現(xiàn)仍然大大鼓舞了研究者們。但是，從天然產物中提取前列腺素還只是一種可能性，現(xiàn)階段，人們獲取前列腺素的主要途徑依舊為人工合成[1-2]。

PGs的結構特征為：具有1個五元脂環(huán)和2個側鏈，分別為上側鏈（α鏈）7個碳和下側鏈 （ω鏈）8個碳。可以根據分子中不同的五元脂環(huán)將PGs分為A、B、C、D、E、F等類型，分別用PGA、PGB……PGF表示。分子中側鏈的雙鍵數目則標在字母的右下角，例如PGE2(1)，再根據脂環(huán)上9-位羥基立體結構，在命名時在數字后加上α、β，如PGF2α(2)[3]。PGs的結構式如圖1所示。

卡前列甲酯結構式見圖2，商品名卡孕栓，是前列腺素PGF2α的衍生物，1993年在國內上市，屬于國家一類新藥。它能引起子宮平滑肌收縮，從而達到預防和治療產婦產后出血，終止早、中期妊娠的作用。自上市以來就在我國的婦產科領域得到了廣泛的應用。經過多年的臨床應用，產品的有效性和安全性也得到了臨床醫(yī)生的廣泛認可。2020年，新版的《卡前列甲酯臨床應用專家共識》發(fā)布。該共識可以為臨床醫(yī)生提供臨床用藥指導和參考?？梢娫撍幬镌谂R床上的應用和價值正在臨床實踐中不斷提升[4-5]。

圖2 卡前列甲酯結構式

由于卡前列甲酯的合成工藝復雜，常規(guī)的分離手段很難得到高純度的光學純物質，因此，采用了制備液相分離技術對其進行分離、提純，并且得到了令人滿意的分離效果。在對純化餾分的后處理方面，YANKEE[6]等采用乙醚-正己烷進行重結晶，收率為57%，收率較低，導致生產成本過高，不利于工業(yè)化生產。李春亮[7]和林炳昌[8]等使用乙醚-正己烷為重結晶溶劑，在-18～-22 ℃下析晶24 h制得卡前列甲酯?？梢钥闯?，目前的結晶工藝溶劑用量大，收率低，并且析晶時間長，均不利于工業(yè)化生產。為此，需要開發(fā)出一種新的析晶方法來適合工業(yè)化生產。

結晶是指固體物質以晶體形式從熔融物、溶液、蒸汽中析出的過程，在材料、精細化工、染料、醫(yī)藥等領域中都包括這一基本操作。結晶通常被分為4類，分別為熔融結晶、溶液結晶、升華、沉淀。溶析結晶屬于溶液結晶的范疇，是一種較為常用的結晶方式。溶析結晶是指將溶質溶解于水中或者其他有機溶劑中，然后再向該體系中加入能與體系中原有溶劑互溶的另一種溶劑，使得溶質的溶解度降低，從而析出固體的結晶方式。原有溶劑被稱為主溶劑，后加入的溶劑被稱為沉淀劑或溶析劑。溶析結晶的原理是通過溶析劑和含有待結晶物質的溶液混合后產生過飽和度，使得待結晶物質析出。隨著對溶析結晶技術的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)溶析結晶尤其適合熱敏性物質，這是因為溶析結晶可以在常溫常壓下進行。當研究者將溶析結晶工藝與降溫結晶工藝相結合，又可以進一步提高產品的純度和收率。因此，采用溶析結晶工藝可以降低能源消耗，節(jié)約成本，節(jié)約時間，適合工業(yè)化生產。溶析結晶制備得到的晶體粒子體積小、比表面積大，能夠有效地提高微溶于水及不溶于水的藥物的溶解性能，因而在醫(yī)藥領域受到越來越廣泛的關注[9-15]。

在此基礎上開發(fā)出一種新的提純方法，不但提高了收率，而且析晶時間大大縮短，析晶溫度也十分溫和，降低了工藝成本，適合工業(yè)化生產[16]。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器：DFY-10/40低溫恒溫反應浴，鞏義市予華儀器有限責任公司；SGW-3自動旋光儀，上海儀電物理化學儀器有限責任公司；SGWX-4顯微熔點儀，上海安亭科學儀器廠；Bruker ARX-600核磁共振儀，德國Bruker公司；Waters e2695高效液相色譜儀，美國Waters公司。

試劑：自制卡前列甲酯粗品，純度為98%；異丙醚，分析純；正己烷，分析純。

1.2 實驗步驟

2 結果與討論

2.1 溶劑種類對反應的影響

溶析結晶過程的實質是通過添加另一種能與主溶劑完全互溶而與溶質不互溶的溶劑（溶析劑），以顯著降低溶質的溶解度，實現(xiàn)溶質的結晶析出。對所選用的主溶劑與溶析劑種類進行了考察，結果如表1所示。

表1 溶劑種類對反應的影響

由表1可知，當采用異丙醚-正己烷溶劑系統(tǒng)時，反應的收率最高。因此，采用異丙醚-正己烷作為該工藝的溶劑系統(tǒng)。

2.2 溶劑比例對反應的影響

對異丙醚和正己烷的比例進行了考察，結果如表2所示。

表2 溶劑比例對反應的影響

由表2可知，隨著正己烷的用量增加，收率明顯提高。當異丙醚和正己烷的比例在1∶1時，反應的收率最高。當異丙醚和正己烷的比例超過1∶1時，因為溶析劑相對過多，不僅影響了晶體的生長，而且溶解了部分卡前列甲酯，導致了收率下降。因此，采用的異丙醚和正己烷的比例為1∶1。

2.3 析晶溫度對反應的影響

溶析結晶過程較為復雜，其中溫度是影響晶體成核和晶體生長的一個重要因素。結晶溫度太高或者太低都容易使提純物質中雜質的含量增加。對反應的析晶溫度進行了考察，結果如表3所示。

表3 溫度對反應的影響

由表3可知，析晶溫度為5 ℃和-5 ℃時，收率均較高，由于-5 ℃比5 ℃時的產品質量分數降低，因此，選用的結晶溫度為5 ℃。

3 結 論

本研究采用異丙醚-正己烷溶劑系統(tǒng)代替了文獻[5]中使用的乙醚-正己烷溶劑系統(tǒng)，研究結果表明，經過溶析結晶法提純后，卡前列甲酯純度明顯提高，且收率高，節(jié)約了工藝成本。另外，本方法描述的反應析晶溫度可以在0 ℃以上析晶，避免了文獻[6]中的低溫析晶，且溶劑消耗量小，析晶速度快，更加適合工業(yè)化生產。

［1］FUNK D C. Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosanoid biology[J]., 2001, 294:1871.

［2］文耀智.前列腺素合成研究的進展[J].合成化學，2000（5）：404-409.

［3］葛淵源，蔡正艷.前列腺素類藥物全合成的研究進展[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2013（7）：720-728．

［4］劉春艷，秦偉光. 卡前列甲酯防治產后出血的臨床效果[J]. 當代醫(yī)學，2017，23（12）:2.

［5］楊孜，段華.卡前列甲酯臨床應用專家共識（2020年版）[J].中國實用婦科與產科雜志，2020，36（11）：1091-1097．

［6］YANKEE E W, AXEN U, BUNDY G L. Total synthesis of 15-methylprostaglandins[J]., 1974, 96(18):5865．

［7］林炳昌，顧玉山，張家元，等. 卡波前列素甲酯的模擬移動床色譜分離方法：CN1318423A[P]. 2001-10-24．

［8］李春亮，曹瀟，馮妍.模擬移動床在卡前列甲酯分離中的應用[J]. 遼寧化工，2018，47（5）：417 -418.

［9］趙途，寇曉倩，張連宇，等. 新型結晶技術研究進展[J]. 無機鹽工業(yè)，2017，49（4）：12-15.

［10］陳淦銘.超臨界流體萃取技術的研究與應用[J].遼寧化工，2021，50（1）：55-57.

［11］趙紹磊，王耀國，張騰，等.制藥結晶中的先進過程控制[J].化工學報，2020，71（2）：459-474.

［12］曲晏利，姜躍佳，程景才，等. 反應與溶析結晶過程強化及數值模擬研究進展[J]. 化工進展，2020（12）：220-232.

［13］白冰. 間歇結晶過程的優(yōu)化控制研究[D]. 濟南：山東大學，2019．

［14］鮑穎，王永莉，王靜康.溶析結晶研究進展[J].化學工業(yè)與工程，2004（6）：438-443.

［15］黃炎，孫海龍，孟子超，等. 溶析結晶在醫(yī)藥領域的研究進展[J]. 化工進展，2019（5）：321-329.

［16］馮利艷，王玉軍，林海，等. 一種卡前列酯的純化制備方法：CN104860860B[P]. 2017-09-19.

Study on Purification of Carboprost Methylate by Solvent-out Crystallization Method

,,,

（Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110027, China）

Carboprost methylate was purified by solvent-out crystallization method. The influence of solvent types, temperature and solvents ratio on the purification effect was investigated,the optimum conditions were obtained. The results show that the purity of carboprost methylate was obviously improved and the yield was high by using solvent-out crystallization method.

Solvent-out crystallization; Purification; Solvent; Yield

2021-05-24

呂正敏（1989-），女，工程師，碩士，遼寧省沈陽市人，2014年畢業(yè)于沈陽藥科大學藥學專業(yè)，研究方向：藥物合成。

R914

A

1004-0935（2022）01-0019-03