低分子肝素皮下注射致皮下瘀斑的預(yù)防研究進(jìn)展

徐雪蕾，劉雅菲，郭明華，郭玉穎，陳躍鑫，劉曉龍，王 磊

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院協(xié)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心 血管外科 疑難重癥及罕見(jiàn)病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100073

低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）因出血風(fēng)險(xiǎn)小、用藥過(guò)程中無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)、生物利用度高[1]、半衰期長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于靜脈血栓栓塞性疾病、心腦血管性疾病等的防治中。皮下注射LMWH時(shí)，因其藥理作用，常導(dǎo)致注射部位疼痛、瘀斑、硬結(jié)，甚至發(fā)生皮下血腫等不良反應(yīng)。其中，皮下瘀斑最為常見(jiàn)，發(fā)生率高達(dá)26.6%～88.9%[2]。瘀斑破壞了患者的身體美觀，且限制了可使用的注射部位，給患者的治療帶來(lái)了痛苦，影響用藥依從性。因此，積極預(yù)防LMWH皮下注射導(dǎo)致的瘀斑尤為重要。目前，國(guó)內(nèi)外研究者們?cè)陬A(yù)防瘀斑方面開(kāi)展了多項(xiàng)研究，本文對(duì)這些預(yù)防方法進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步探討最佳的預(yù)防方法提供依據(jù)。

1 LMWH皮下注射致皮下瘀斑的機(jī)制

皮下注射是指將藥物通過(guò)針頭注射到皮下結(jié)締組織中，操作過(guò)程中由于針尖刺破毛細(xì)血管，血液滲入皮下組織等原因，可引起局部皮下瘀斑，但因毛細(xì)血管細(xì)小，故在操作完成后按壓片皮膚刻即可達(dá)到止血目的。LMWH作為抗凝藥物，在皮下注射過(guò)程中，針尖一旦刺破毛細(xì)血管，因其抗凝血作用，導(dǎo)致刺破的血管內(nèi)血液滲出而不易凝結(jié)，故更易形成瘀斑。注射技術(shù)是影響LMWH皮下注射所致瘀斑的重要因素，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開(kāi)展了較多方面的研究來(lái)預(yù)防或減少瘀斑的發(fā)生，包括優(yōu)化注射技術(shù)、創(chuàng)新技術(shù)應(yīng)用等[3-4]。

2 預(yù)防皮下瘀斑的策略

2.1 優(yōu)化注射技術(shù)

2.1.1 注射部位

LWMH皮下注射的主要部位為上臂三角肌下緣、大腿外側(cè)、腹部，因腹部皮下脂肪多，毛細(xì)血管相對(duì)少，皮下注射面積大，藥物吸收快，為臨床中常用的皮下注射部位。為了驗(yàn)證該部位皮下注射的優(yōu)勢(shì)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開(kāi)展了多項(xiàng)研究，但在預(yù)防瘀斑方面結(jié)果存在差異性。Cengiz和Ozkan[5]采用自身對(duì)照，比較了手臂和腹部注射瘀斑的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)兩者無(wú)顯著差異。Li等[6]薈萃分析了LMWH不同部位皮下注射所致不良反應(yīng)的11項(xiàng)研究，其中7項(xiàng)研究共計(jì)1039例患者對(duì)比了腹部與手臂皮下注射后瘀斑的發(fā)生率，結(jié)果顯示，手臂注射組較腹部注射組患者皮下瘀斑的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高；4項(xiàng)研究共計(jì)384例患者的平均瘀斑大小無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，選擇腹部皮下注射LMWH對(duì)降低瘀斑發(fā)生率有積極意義。

2.1.2 注射位置

抗凝劑常規(guī)腹部注射位置為臍周上下5 cm、左右10 cm，避開(kāi)臍周1 cm，避開(kāi)紅腫硬結(jié)部位，每次注射間隔至少2 cm。而臨床工作中無(wú)法做到專(zhuān)人注射，導(dǎo)致同一部位重復(fù)注射，增加皮下瘀斑發(fā)生率。一項(xiàng)關(guān)于冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后行LMWH治療患者的研究，采用表盤(pán)式輪換注射法，以肚臍為中心按照表盤(pán)式將腹部分為12個(gè)象限，周一至周六上午依次為1～6象限，下午依次為7～12象限，周日注射3點(diǎn)、9點(diǎn)區(qū)域，有規(guī)律地輪換注射，可降低皮下瘀斑發(fā)生率[1]。為避免同一部位重復(fù)注射，有研究者自行設(shè)計(jì)腹部注射卡，但需在每次注射完畢做標(biāo)記[7]?？紤]到在患者腹部做標(biāo)記影響美觀，且易被清洗掉或蹭掉，故傾向于使用表盤(pán)式輪換注射法，更簡(jiǎn)單且易為臨床所掌握。

2.1.3 注射時(shí)間

針對(duì)抗凝劑皮下注射時(shí)間，一些研究支持皮下推注藥物30 s，可減少藥物在皮下局部的堆積，降低皮下瘀斑等不良反應(yīng)發(fā)生率[8-9]。Pourghaznein等[10]研究卻發(fā)現(xiàn)，LMWH皮下注射推注15 s、等待5 s能顯著降低瘀斑發(fā)生率。另有研究支持勻速推注10 s，停留10 s，再快速拔針[11]。Mohammady等[12]將緩慢（注射時(shí)間30 s）和快速（注射時(shí)間10 s）LMWH皮下注射相關(guān)研究進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，兩組患者48、60、72 h瘀斑大小無(wú)明顯差異。由于納入文獻(xiàn)評(píng)價(jià)結(jié)局指標(biāo)的時(shí)間點(diǎn)不一致，每個(gè)節(jié)點(diǎn)參與患者例數(shù)較少且證據(jù)的質(zhì)量不高，故結(jié)果的可靠性仍有待研究。Mohammady等[13]在上述研究的基礎(chǔ)上增加了1項(xiàng)新的RCT研究，結(jié)果提示，慢速注射可減少48 h瘀斑面積，但當(dāng)敏感性分析中排除高風(fēng)險(xiǎn)的研究時(shí)，瘀斑面積無(wú)顯著性差異；研究亦顯示，慢速注射可降低注射后48、60 h瘀斑發(fā)生率，減少60 h瘀斑面積，然而，并非所有納入文獻(xiàn)均描述了上述結(jié)局指標(biāo)，故樣本量少仍是其不足之處。皮下注射操作技術(shù)要求緩慢推注藥物，以降低局部壓力，緩解疼痛程度，減少毛細(xì)血管出血，而LWMH皮下注射是否考慮應(yīng)盡量緩慢、勻速推注，以降低皮下瘀斑發(fā)生率或程度，仍需要大樣本、多中心RCT研究證實(shí)。

2.1.4 按壓時(shí)間

傳統(tǒng)的皮下注射對(duì)按壓時(shí)間沒(méi)有明確規(guī)定，故LMWH皮下注射后按壓與否及按壓時(shí)長(zhǎng)，一直未達(dá)成共識(shí)。Yilmaz等[3]針對(duì)注射后按壓10 s和60 s的研究發(fā)現(xiàn)，兩者無(wú)顯著性差異，建議按壓10 s即可。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究較多[8,14-15]，但結(jié)果亦不一致，有支持不按壓、按壓3 min、至少按壓6 min等不同觀點(diǎn)。2016年一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究[16]發(fā)現(xiàn)，LMWH皮下注射后不予以按壓不會(huì)增加局部中重度皮下出血發(fā)生率，但是該研究所納入文獻(xiàn)僅觀察了出血程度及出血率，除了一篇文獻(xiàn)未提及評(píng)價(jià)結(jié)局指標(biāo)時(shí)間，其他篇文獻(xiàn)皮下注射瘀斑形成均在注射后12 h。一般LMWH皮下注射瘀斑形成通常在48 h達(dá)到高峰，并在注射后72 h開(kāi)始消退[17]，故可能會(huì)有假陰性結(jié)果。孫幼夢(mèng)等[18]對(duì)皮下注射LMWH患者不同按壓時(shí)間出血情況再次進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，支持可不予以按壓，并且建議若要采取按壓措施，至少按壓5 min。但是該系統(tǒng)評(píng)價(jià)仍存在一定的不足，納入的部分文獻(xiàn)對(duì)結(jié)局指標(biāo)的評(píng)價(jià)時(shí)間為12～24 h，可能導(dǎo)致結(jié)果假陰性，且納入文獻(xiàn)部分在研究設(shè)計(jì)上不嚴(yán)謹(jǐn)、質(zhì)量級(jí)別低，受到某些潛在偏倚的影響，導(dǎo)致結(jié)果的差異?？紤]到全凝血時(shí)間最大時(shí)限為130 s[19]，一般按壓3 min即可，但因LMWH本身具有抗凝效果，應(yīng)適當(dāng)增加按壓時(shí)間，至少按壓5 min才可達(dá)到血液凝固所需要的時(shí)間，但仍需要大樣本、多中心的RCT研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 創(chuàng)新技術(shù)

2.2.1 冷敷技術(shù)

冷敷可使外周血管局部收縮，減少流向組織的血液，應(yīng)用于LMWH皮下注射前后，可降低瘀斑的發(fā)生率。為探討冷敷是否可減少LMWH皮下注射所致的不良反應(yīng)，Amaniyan等[20]及Wang等[21]分別系統(tǒng)分析了冷敷對(duì)LMWH皮下注射所致瘀斑的影響，均發(fā)現(xiàn)冷敷可顯著降低48 h瘀斑的發(fā)生率；在48 h瘀斑大小方面，Amaniyan等[20]研究發(fā)現(xiàn)冷敷有積極的意義，而Wang等[21]研究提示冷敷與否無(wú)顯著性差異，但可減少72 h瘀斑面積。Mohammady等[22]共納入9項(xiàng)研究，結(jié)果顯示，冷敷組與不冷敷組患者在瘀斑大小及發(fā)生率方面均無(wú)顯著性差異。上述三項(xiàng)[20-22]薈萃分析結(jié)果存在差異，分析原因可能與納入標(biāo)準(zhǔn)不一致有關(guān)。Wang等[21]研究顯示，不同注射部位所引起瘀斑的大小可能不同。上述研究中，僅1項(xiàng)研究[21]涉及腹部注射，而其他兩項(xiàng)研究[20,22]均未涉及注射部位。雖然冷敷在預(yù)防皮下瘀斑方面存在積極意義，但需要注意的是，長(zhǎng)時(shí)間冷敷（大于4 min）部分患者會(huì)出現(xiàn)不適癥狀，尤其是選擇腹部注射患者，局部冷敷可能會(huì)影響患者的腸道功能，故臨床醫(yī)護(hù)人員需慎重。

2.2.2 人機(jī)交互智能按壓包

研究指出，LMWH皮下注射后按壓時(shí)間長(zhǎng)，護(hù)士臨床執(zhí)行力低，按壓工作交給患者或家屬，進(jìn)而導(dǎo)致按壓質(zhì)量差，反而增加了皮下瘀斑發(fā)生率及程度[16]。闕纖灃等[23]自行設(shè)計(jì)制作人機(jī)交互智能按壓包，將置有氣囊的捆扎帶繞于患者腹部，氣囊部置于穿刺點(diǎn)上方，注射完畢后啟動(dòng)儀器，按壓于穿刺點(diǎn)，達(dá)到有效按壓目的。在骨科大手術(shù)患者中應(yīng)用人機(jī)交互智能按壓包，既減少了臨床操作時(shí)間，也降低了皮下出血發(fā)生率，值得推薦。

3 小結(jié)與展望

本研究綜述了目前國(guó)內(nèi)外LMWH皮下注射所致皮下瘀斑相關(guān)文獻(xiàn)，以尋求最優(yōu)的注射技術(shù)及創(chuàng)新性預(yù)防技術(shù)，從而降低皮下瘀斑發(fā)生率或程度。國(guó)內(nèi)研究目前主要集中在優(yōu)化注射技術(shù)方面，尤其是注射時(shí)間、按壓時(shí)間的探索，國(guó)外研究在注射技術(shù)方面主要關(guān)注注射時(shí)間及創(chuàng)新技術(shù)應(yīng)用冷敷方面。但最佳注射時(shí)間、按壓時(shí)間及冷敷的具體方案仍尚未達(dá)成統(tǒng)一意見(jiàn)，在研究設(shè)計(jì)、研究質(zhì)量方面均有待改進(jìn)，期望有更多大樣本、多中心的RCT研究進(jìn)一步探索預(yù)防皮下注射致瘀斑的方法及創(chuàng)新性干預(yù)措施，以達(dá)到安全用藥的目的。