中西醫(yī)結(jié)合治療對乳腺癌術(shù)后化療置管合并深靜脈血栓患者凝血功能的影響

支穎川，聞作川

1 首都醫(yī)科大學(xué)大興教學(xué)醫(yī)院中醫(yī)科，北京 102600

2 首都醫(yī)科大學(xué)大興教學(xué)醫(yī)院胸血管外科，北京 102600

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤。近年來，全球女性乳腺癌的發(fā)病率和病死率呈現(xiàn)逐年上升的態(tài)勢，截至2040年，預(yù)計(jì)中國乳腺癌新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)均高于其他亞洲國家，其中，新發(fā)病例數(shù)將達(dá)到49.1萬例，死亡病例數(shù)將增至17.6萬例[1]。術(shù)后化療是乳腺癌綜合治療的重要手段之一，可提高生存率，降低復(fù)發(fā)率及病死率。經(jīng)外周置入中心靜脈導(dǎo)管（peripherally inserted central venous catheter，PICC）具有一次置管成功率高、操作簡便、使用安全、留置時(shí)間長等特點(diǎn)，在乳腺癌化療患者中的應(yīng)用具有一定優(yōu)勢，但也存在一些并發(fā)癥，其中，上肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）是臨床上最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[2-3]。近年來，中醫(yī)藥內(nèi)治法具有用法簡便、高效、價(jià)廉的特點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)辨證論治與專病專方，通過調(diào)控信號(hào)通路干預(yù)機(jī)體內(nèi)炎癥因子的形成，抑制機(jī)體內(nèi)血小板的活化，從而達(dá)到抑制血栓形成的目的[4-5]。血府逐瘀湯源于清代名醫(yī)王清任所著的《醫(yī)林改錯(cuò)》，具有活血化瘀、行氣止痛的功效，對氣滯血瘀相關(guān)疾病的療效顯著，在DVT患者后期血管的重建中發(fā)揮重要作用，對減少DVT形成具有重要意義，與單純常規(guī)西藥相比，血府逐瘀湯及其他劑型（如丸劑、片劑、膠囊、口服液）與常規(guī)西藥聯(lián)合治療對于預(yù)防DVT形成具有明顯優(yōu)勢[6]。本研究通過觀察血府逐瘀口服液聯(lián)合常規(guī)西藥治療乳腺癌術(shù)后化療置管合并DVT患者的療效及對凝血功能的影響，旨在為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年2月至2021年12月首都醫(yī)科大學(xué)大興教學(xué)醫(yī)院收治的女性乳腺癌術(shù)后化療置管合并DVT患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次置入PICC的乳腺癌術(shù)后患者；（2）經(jīng)彩色多普勒超聲檢查確診為DVT；（3）生存期＞6個(gè)月；（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心、肝、腎等器官嚴(yán)重疾病，腦血管疾病，內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。唬?）穿刺部位感染；（3）有血管外科手術(shù)史；（4）有出血傾向、凝血機(jī)制障礙；（5）1個(gè)月內(nèi)服用擴(kuò)張血管、激素類藥物。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入100例女性乳腺癌術(shù)后化療置管合并DVT患者，根據(jù)治療方式的不同將患者分為對照組（皮下注射低分子肝素鈉注射液）和觀察組（在對照組的基礎(chǔ)上口服血府逐瘀口服液），每組50例。觀察組中，年齡31～75歲，平均（46.56±6.86）歲；手術(shù)方式：乳腺癌根治術(shù)29例，保留乳房的乳腺癌切除術(shù)21例；PICC位置：左側(cè)20例，右側(cè)30例；PICC置入靜脈：貴要靜脈45例，其他5例。對照組中，年齡29～76歲，平均（47.23±3.72）歲；手術(shù)方式：乳腺癌根治術(shù)32例，保留乳房的乳腺癌切除術(shù)18例；PICC位置：左側(cè)22例，右側(cè)28例；PICC置入靜脈：貴要靜脈43例，其他7例。兩組患者的年齡、手術(shù)方式、PICC位置比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者皮下注射5000 IU低分子肝素鈉注射液，每天1次，7 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上空腹服用血府逐瘀口服液，每次20 ml，每天3次，7 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的治療有效率、臨床癥狀嚴(yán)重程度、凝血功能指標(biāo)、患肢周徑差值、藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。（1）治療效果判定：治療后，應(yīng)用便捷式彩色多普勒超聲診斷儀測量患者的上肢DVT再通情況，分為溶解、部分溶解、未溶解。治療有效率＝（溶解+部分溶解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）臨床癥狀嚴(yán)重程度：對患肢疼痛、沉重酸脹等主觀癥狀進(jìn)行評分，評分范圍為0～10分，分?jǐn)?shù)越高提示臨床癥狀越嚴(yán)重。（3）治療前和治療1個(gè)療程結(jié)束后采集患者清晨空腹靜脈血，置于含有抗凝劑的采血管內(nèi)充分搖勻，應(yīng)用全自動(dòng)凝血分析儀檢測凝血功能指標(biāo)，包括活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、D-二聚體（D-dimer，D-D）水平、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平。（4）患肢周徑差值：測量患者患肢的肘上10 cm處、肘下10 cm處周徑減小值。（5）安全性：記錄并比較兩組患者治療期間藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果的比較

觀察組患者的治療有效率為94.0%（47/50），高于對照組患者的80.0%（40/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.332，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的治療效果[n（%）]

2.2 臨床癥狀評分的比較

治療前，兩組患者患肢的疼痛、沉重酸脹癥狀評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者患肢的疼痛、沉重酸脹癥狀評分均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患者患肢的疼痛、沉重酸脹癥狀評分均低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝10.003、13.313，P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者臨床癥狀評分的比較（±s）

表2 治療前后兩組患者臨床癥狀評分的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

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2.3 凝血功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的APTT、PT、D-D水平、FIB水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的APTT、PT均較本組治療前延長，D-D、FIB水平均較本組治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患者的APTT、PT均明顯長于對照組患者，D-D、FIB水平均明顯低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝9.484、8.857、10.269、4.678，P＜0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者凝血功能指標(biāo)的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者凝血功能指標(biāo)的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

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2.4 患肢周徑差值的比較

治療前，兩組患者的患肢周徑差值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的患肢周徑差值均較本組治療前縮小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患者患肢肘上10 cm處、肘下10 cm處的周徑差值均小于對照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者患肢周徑差值的比較（cm，±s）

表4 治療前后兩組患者患肢周徑差值的比較（cm，±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

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2.5 安全性的比較

兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。對照組中，3例患者注射部位出現(xiàn)瘀點(diǎn)，1例患者出現(xiàn)皮膚紅疹；觀察組中，1例患者注射部位出現(xiàn)瘀點(diǎn)，1例患者出現(xiàn)惡心，1例患者皮膚出現(xiàn)紅疹。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

PICC是經(jīng)外周靜脈穿刺將導(dǎo)管尖端位于上腔靜脈的深靜脈置管技術(shù)，可以長期為腫瘤患者的治療提供靜脈通道，減少反復(fù)靜脈穿刺帶來的痛苦及化療藥物對血管內(nèi)膜的刺激，廣泛應(yīng)用于腫瘤的化療中。但由于腫瘤發(fā)病率的升高和PICC的廣泛使用，繼發(fā)性上肢DVT的發(fā)病率逐漸升高[7-8]，主要機(jī)制如下：水、電解質(zhì)的流失導(dǎo)致血液黏稠度增加，同時(shí)上肢活動(dòng)減少，血流減慢[9]；化療藥物造成機(jī)體凝血系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)失衡而使血液處于高凝狀態(tài)；腫瘤患者機(jī)體的凝血與抗凝血平衡紊亂而使血液處于高凝狀態(tài)[10]；PICC置管可機(jī)械性損傷血管內(nèi)膜，引起局部血管內(nèi)膜發(fā)生炎性反應(yīng)，增加繼發(fā)性上肢DVT形成風(fēng)險(xiǎn)[11]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，靜脈壁損傷、血流緩慢及血液呈高凝狀態(tài)是DVT形成的3個(gè)基本因素。中醫(yī)學(xué)將DVT歸為股腫的疾病范疇，肢體氣血運(yùn)行不暢，氣滯血瘀，瘀血阻于脈絡(luò)，脈絡(luò)阻滯不通，營血回流受阻，水津外溢，聚而為濕，而發(fā)本病[12]；濕、熱、瘀、虛是其主要病理基礎(chǔ)；脈絡(luò)瘀血阻滯，濕熱互結(jié)是其主要致病因素；活血化瘀是其基本治療原則。《諸病源侯論》謂“脈痹，則血凝不流”。顧玉彪等[13]的研究認(rèn)為DVT的基本病機(jī)為氣虛血瘀，瘀阻脈絡(luò)，氣虛血少無以鼓脈，呈瘀血阻絡(luò)之證。治療當(dāng)以益氣、活血、化瘀為法。研究表明，活血化瘀類中藥湯劑可以抑制血小板的聚集與血栓形成，抑制血小板活化，對凝血酶或凝血因子具有較好的活性作用，通過改善血液高凝狀態(tài)從而改善微循環(huán)，加快血流速度，降低DVT的發(fā)生率，安全性高[14-15]。

血府逐瘀湯是中醫(yī)學(xué)重要的理血代表方劑之一，其主要功效是活血祛瘀、行氣止痛。血府逐瘀口服液由桃仁、紅花、當(dāng)歸、生地黃、川芎、赤芍、牛膝、桔梗、柴胡、枳殼、甘草組成。桃仁、紅花活血化瘀，養(yǎng)血活血，治其本；川芎活血行氣，赤芍活血祛瘀，助其化瘀；配伍當(dāng)歸、生地黃達(dá)到活血、養(yǎng)血、滋陰之功效，使祛瘀而不傷正；柴胡、枳殼疏理肝氣，疏解瘀滯，化瘀散結(jié)，使氣行則血行；桔梗調(diào)理全身氣機(jī)，載藥上行，使藥力達(dá)于胸中血府；牛膝引瘀血下行而通利血脈；甘草緩急，通百脈而調(diào)和諸藥。諸藥相合，構(gòu)成理氣活血之劑，瘀血得消，氣郁得開，以活血化瘀而不傷正、疏肝理氣而不耗氣為特點(diǎn)，達(dá)到活血化瘀、祛瘀止痛的功效[16-18]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療有效率高于對照組患者，臨床癥狀改善情況優(yōu)于對照組患者，患肢周徑差值小于對照組患者，提示血府逐瘀口服液在提高靜脈血管再通率、減輕疼痛感、促進(jìn)肢體腫脹消退方面具有一定的優(yōu)勢。徐小生等[19]的研究認(rèn)為血府逐瘀湯的活血與行氣功效并用，活血而不耗血，行氣而不傷陰，活血化瘀的行氣功效大增，可以更加有效地減少DVT形成。胡廣途等[20]的研究顯示，通絡(luò)化瘀方加減可明顯縮小乳腺癌術(shù)后患肢周徑，減輕患肢水腫癥狀，改善上肢功能。

PT和APTT是反映凝血機(jī)制的重要指標(biāo)。FIB水平明顯升高可促進(jìn)血栓形成。D-D是反映機(jī)體血液高凝狀態(tài)的重要指標(biāo)，提示血栓前狀態(tài)或血栓形成。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的APTT、PT均較本組治療前延長，D-D、FIB水平均較本組治療前降低，且觀察組患者的APTT、PT均長于對照組患者，D-D、FIB水平均低于對照組患者，提示血府逐瘀口服液能夠減輕乳腺癌術(shù)后化療置管合并DVT患者的血液高凝狀態(tài)，調(diào)節(jié)纖溶活性。陳慧等[21]的研究探討了不同劑量血府逐瘀湯對三氯化鐵所致大鼠頸總動(dòng)脈血栓形成后抗凝血酶Ⅲ和蛋白C含量的影響，結(jié)果顯示，血府逐瘀湯通過激活血漿抗凝血酶-Ⅲ途徑滅活凝血因子，減少蛋白C消耗，促進(jìn)蛋白C對凝血因子的滅活，增強(qiáng)血漿抗凝系統(tǒng)活性，從而發(fā)揮抗凝作用。謝義松等[22]的研究探討了血府逐瘀湯對大鼠DVT形成的影響，結(jié)果顯示，血府逐瘀湯在一定時(shí)間內(nèi)能夠促進(jìn)血漿組織型纖溶酶原激活劑與組織型纖溶酶原激活劑抑制物生成，刺激抗凝血酶Ⅲ，縮短凝血時(shí)間，表明血府逐瘀湯在DVT形成的預(yù)防方面有一定的效果。

綜上所述，與單純低分子肝素治療相比，血府逐瘀口服液聯(lián)合低分子肝素對乳腺癌術(shù)后化療置管合并DVT患者的治療效果更好，能夠有效緩解臨床癥狀，減輕患肢腫脹，調(diào)節(jié)凝血纖溶狀態(tài)，改善凝血功能，安全可靠，值得臨床借鑒。