長鏈非編碼RNA?；撬嵘险{(diào)基因1在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進展

安 怡 黃建敏

(右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西百色市 533000)

【提要】 隨著高通量測序技術的進步，研究發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA(lncRNA)可參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的調(diào)控。lncRNA?；撬嵘险{(diào)基因1(TUG1)廣泛表達于神經(jīng)系統(tǒng)，在癲癇、帕金森病、阿爾茨海默病等多個神經(jīng)系統(tǒng)疾病中表達異常，可應用于疾病的早期診斷及預后評估。本文對lncRNA TUG1在癲癇、神經(jīng)變性疾病、炎癥脫髓鞘病變、顱內(nèi)腫瘤、脊髓損傷、腦血管疾病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進展進行綜述，以期為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的早期診斷預后預測、臨床治療提供參考。

長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA， lncRNA)是指堿基組長度>200 nt且無編碼功能的RNA，根據(jù)其在基因組中相對于蛋白質(zhì)編碼基因位置的不同，可分為正義基因、反義基因、雙向基因、基因內(nèi)基因、基因間基因、增強子基因[1]。lncRNA調(diào)控機制較復雜，可通過表觀遺傳水平、轉錄水平、轉錄后水平參與基因表達的調(diào)控[2]，其參與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展進程，引起廣泛關注。lncRNA?；撬嵘险{(diào)基因1(taurine up-regulated gene 1,TUG1)是位于人體22q12染色體上、長約7.1 kb的lncRNA，最初是在體外視神經(jīng)膜細胞中發(fā)現(xiàn)的[3]，在人體內(nèi)高度保守。后發(fā)現(xiàn)其可通過調(diào)控腫瘤細胞增殖、凋亡、遷移、侵襲等在多種腫瘤中發(fā)揮作用[4]。lncRNA TUG1可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達，其在脊髓、嗅上皮、海馬、皮質(zhì)等多個區(qū)域中的表達明顯偏高[3]。為此，本文對lncRNA TUG1在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進展進行闡述，旨在為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的早期診斷、預后預測、臨床治療提供參考。

1 lncRNA TUG1與癲癇

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的常見病之一，是由多種原因引起的大腦神經(jīng)元高度同步化異常放電所致，部分患者的癲癇發(fā)作可呈持續(xù)狀態(tài)[5]。長時間的癲癇發(fā)作可引起細胞代謝紊亂、葡萄糖和氧耗竭，引起神經(jīng)元細胞變形、壞死，可致部分患者發(fā)生缺血缺氧性腦病，遺留神經(jīng)功能障礙，導致難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者死亡[6]。顳葉癲癇是難治性局灶性癲癇的常見類型，而海馬硬化是顳葉癲癇最常見的病理表現(xiàn)[7]。研究表明，癲癇發(fā)作后可引起海馬神經(jīng)元損傷，使其出現(xiàn)凋亡、炎癥反應、離子通道改變、苔蘚纖維出芽、突觸傳遞改變等病理生理變化，而海馬神經(jīng)元損傷又會誘發(fā)癲癇發(fā)作[8-10]。

Yang等[11]通過檢測正常人、癲癇持續(xù)狀態(tài)患者、癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠及癇樣放電神經(jīng)元細胞中l(wèi)ncRNA TUG1的表達水平，發(fā)現(xiàn)lncRNA TUG1均呈高表達，而沉默lncRNA TUG1可抑制海馬神經(jīng)元的凋亡；lncRNA TUG1也可與miR-421靶向結合并作用于組織金屬蛋白酶抑制因子2(tissue inhibitor of metalloproteinase 2，TIMP2)，沉默lncRNA TUG1可上調(diào)miR-421表達及下調(diào)TIMP2表達。該研究還檢測了癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠及癇樣放電神經(jīng)元中的炎癥因子及哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,MTOR)信號通路相關蛋白，發(fā)現(xiàn)上述指標表達水平均下降，表明 lncRNA TUG1的下調(diào)抑制了癲癇持續(xù)狀態(tài)大鼠海馬神經(jīng)元的凋亡，并通過調(diào)節(jié) miR-421/MTOR 軸減輕氧化應激和炎癥損傷[11]。在兒童顳葉癲癇中，也可發(fā)現(xiàn)lncRNA TUG1參與海馬神經(jīng)元凋亡。Li等[12]在顳葉癲癇兒童的血清和癲癇細胞模型中發(fā)現(xiàn)lncRNA TUG1呈高表達，敲除lncRNA TUG1可上調(diào)miR-199a-3p表達，增強海馬神經(jīng)元活性，抑制神經(jīng)元細胞凋亡。上述研究結果提示lncRNA TUG1或許可作為診斷兒童顳葉癲癇的生物標志物。

2 lncRNA TUG1與神經(jīng)變性疾病

2.1 帕金森病 帕金森病是一種常見于中老年人群的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要的病理改變?yōu)楹谫|(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性壞死。目前認為帕金森病的發(fā)生受多種因素的影響，其發(fā)病機制包括氧化應激、炎癥、自噬、線粒體功能紊亂等[13]。Zhai等[14]使用1-甲基-4-苯基吡啶離子誘導人神經(jīng)母細胞瘤SH-SY5Y細胞來建立體外帕金森病模型，并使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶干預小鼠來構體內(nèi)帕金森病模型，發(fā)現(xiàn)在SH-SY5Y細胞和小鼠中l(wèi)ncRNA TUG1均呈高表達，且小鼠的黑質(zhì)出現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞增生；其還發(fā)現(xiàn)沉默lncRNA TUG1不僅可以抑制SH-SY5Y細胞的凋亡、Caspase-3活性，下調(diào)SH-SY5Y細胞中腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)和白細胞介素(interleukin，IL)-1β等炎癥因子的表達，還可以抑制SH-SY5Y細胞中磷酸酯酶與張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homologue，PTEN)表達，上調(diào)酪氨酸羥化酶基因、B細胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)基因的表達,同時可抑制小鼠的神經(jīng)組織損傷及神經(jīng)炎癥。上述研究提示，lncRNA TUG1可通過參與氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡、病理損傷等途徑參與帕金森病的發(fā)病。Cheng等[15]在帕金森病患者中發(fā)現(xiàn)lncRNA TUG1可通過影響IL-6、IL-1β、TNF-α等炎癥因子的表達影響患者的預后，在動物實驗中發(fā)現(xiàn)下調(diào)lncRNA TUG1的表達水平可提高帕金森病模型小鼠的運動協(xié)調(diào)能力。這些研究為帕金森病的早期診斷和治療提供了潛在靶點。

2.2 亨廷頓舞蹈病 亨廷頓舞蹈病是一種常染色體顯性遺傳的基底節(jié)和大腦皮質(zhì)變性疾病，其病理改變主要累及大腦皮層、紋狀體。亨廷頓舞蹈病患者的大腦皮層皮質(zhì)萎縮，膠質(zhì)細胞增生，尾狀核、殼狀核神經(jīng)元大量變形、丟失，肢體活動受限，由此表現(xiàn)出舞蹈樣癥狀[16-17]。若疾病后期累及內(nèi)側蒼白球的紋狀體傳出神經(jīng)元，則可導致患者出現(xiàn)肌強直、肌張力障礙[18]。Johnson[19]對與亨廷頓舞蹈病相關的lncRNA進行基因芯片數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)7個新的差異表達lncRNA，其中在尾狀核中l(wèi)ncRNA TUG1、lncRNA NEAT1的表達上調(diào)，而lncRNA母系印記基因3(maternally imprinted genes 3,MEG3)、lncRNA DGCR5表達下調(diào)，提示lncRNA TUG1的異常表達與亨廷頓舞蹈病的發(fā)病可能存在相關性，但仍需進一步研究驗證。

2.3 阿爾茨海默病 阿爾茨海默病是多見于老年、老年前期的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變疾病，主要表現(xiàn)為進行性認知功能障礙和行為損害，起病隱匿，早期不易診斷，目前病因不明，主要與β-淀粉樣蛋白和神經(jīng)微管結合蛋白tau蛋白的異常沉積、炎癥反應、免疫、遺傳等多種因素有關。荊菁華等[20]通過分析阿爾茨海默病患者及健康人群的血清及腦脊液中l(wèi)ncRNA TUG1的表達，發(fā)現(xiàn)與健康人群相比，阿爾茨海默病患者的血清及腦脊液中l(wèi)ncRNA TUG1的表達量偏高；根據(jù)臨床癡呆量表評分對阿爾茨海默病患者的病情進行評估，發(fā)現(xiàn)lncRNA TUG1的表達量隨著病情的加重依次增高，提示lncRNA TUG1可能參與阿爾茨海默病的發(fā)展進程。但目前l(fā)ncRNA TUG1與阿爾茨海默病的相關研究仍較少。

3 lncRNA TUG1與炎癥脫髓鞘病變

3.1 多發(fā)性硬化 多發(fā)性硬化是一種免疫介導的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥脫髓鞘性疾病，主要病理特征是神經(jīng)元細胞炎癥脫髓鞘，小靜脈周圍可見單核細胞、淋巴細胞、漿細胞等炎性細胞浸潤，可伴反應性神經(jīng)膠質(zhì)增生，病變晚期可見神經(jīng)元細胞軸突崩解，神經(jīng)細胞數(shù)量明顯下降，神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生并形成硬化斑[21]。Fenoglio等[22]對多發(fā)性硬化患者外周血單個核細胞lncRNA PCR陣列進行(包含90個常見lncRNA)分析，發(fā)現(xiàn)多發(fā)性硬化患者中有多個lncRNA顯著下調(diào)，包括轉移相關的肺腺癌轉錄本1、TUG1、X染色體失活特異性轉錄因子、肝癌高表達轉錄本等，提示lncRNA TUG1可能在多發(fā)性硬化的易感性和病情進展中發(fā)揮作用。2019年，Yue等[23]在多發(fā)性硬化小鼠模型中發(fā)現(xiàn)沉默lncRNA TUG1可下調(diào)TNF-α、血清γ-干擾素、IL-6、IL-17等炎癥因子的表達水平，且lncRNA TUG1可與miR-9-5p表達水平呈負相關，與核因子κB1(nuclear factor κB1，NF-κB1)/p50表達水平呈正相關，提示lncRNA TUG1可通過miR-9-5p/NF-κB1/p50軸來抑制炎癥反應，其可能為多發(fā)性硬化的潛在治療靶點。

3.2 炎癥脫髓鞘多神經(jīng)病變 炎癥脫髓鞘多神經(jīng)病變是一類常見的自身免疫性疾病，典型病理表現(xiàn)為周圍神經(jīng)的炎性節(jié)段性脫髓鞘，供應周圍神經(jīng)的血管周圍可見炎性細胞浸潤，主要發(fā)病機制為自身免疫[24]。多項研究表明，lncRNA TUG1可通過調(diào)控炎癥因子參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展[25-26]。Sadeghpour等[27]發(fā)現(xiàn)，急性/慢性炎癥性脫髓鞘性多神經(jīng)根病患者的lncRNA TUG1、 lncRNA NEAT1、lncRNA GAS5表達水平較健康人群顯著升高，提示lncRNA TUG1可能在炎癥脫髓鞘多神經(jīng)病變中發(fā)揮作用。然而，lncRNA TUG1是否參與炎癥脫髓鞘多神經(jīng)病變的疾病進展，目前未見相關研究報告。

4 lncRNA TUG1與顱內(nèi)腫瘤

4.1 腦膠質(zhì)瘤 腦膠質(zhì)瘤是常見的顱內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤，患者預后差。有研究報告，lncRNA TUG1可通過調(diào)節(jié)細胞的增殖、侵襲、轉移、凋亡、分化和耐藥性，參與腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展[4]。研究表明[28]，lncRNA TUG1在腦膠質(zhì)瘤中高表達，沉默lncRNA TUG1可抑制膠質(zhì)瘤細胞的增殖、遷移，促進膠質(zhì)瘤細胞凋亡，故在腦膠質(zhì)瘤中高表達的lncRNA TUG1具有促進腫瘤進展的作用。Cai等[29]發(fā)現(xiàn)，lncRNA TUG1低表達可上調(diào)miR-299表達，下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGFA)表達，抑制腫瘤血管生成，提示lncRNA TUG1可通過下調(diào)miR-299表達來作用于VEGFA，從而增強誘導腦膠質(zhì)瘤血管生成，促進腫瘤進展。而Li等[30]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA TUG1在腦膠質(zhì)瘤組織中的表達下降，其表達下降程度與腫瘤分級、腫瘤大小、患者的卡氏功能狀態(tài)評分相關，下調(diào)lncRNA TUG1可促進膠質(zhì)瘤細胞增殖，lncRNA TUG1過表達則可通過激活Caspase-3和Caspase-9,以及抑制Bcl-2表達，促進膠質(zhì)瘤細胞凋亡。以上兩個研究在lncRNA TUG1的促癌和抑癌作用方面結論不一，lncRNA TUG1在腦膠質(zhì)瘤中的作用目前尚存在爭議，仍需進一步研究驗證。

4.2 垂體腺瘤 垂體腺瘤是第二常見的原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[31]，多數(shù)為良性，但仍有少部分垂體腺瘤有很高的侵襲性，稱為難治性垂體腺瘤，介于良性與惡性之間[32]。Zhang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在垂體腺瘤中l(wèi)ncRNA TUG1表達升高，miR-187-3p表達上調(diào)可抑制垂體腺瘤細胞的增殖、侵襲，而抑制lNC RNA TUG1的表達可上調(diào)miR-187-3p的表達從而，抑制腫瘤生長，同時lncRNA TUG還可通過下調(diào)癌基因tescalcin來發(fā)揮抑癌作用。

5 lncRNA TUG1與脊髓損傷

脊髓損傷是一類多病因引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，病理生理機制復雜。脊髓損傷可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。其中，原發(fā)性損傷是由外傷、壓迫等機械性損傷引起，繼發(fā)性損傷多與氧化應激、自噬、焦亡、鐵死亡等有關[34]。脊髓損傷可導致神經(jīng)元細胞壞死，引起神經(jīng)功能缺損[35]。研究表明，沉默lncRNA TUG1可使miR-388過表達，負性調(diào)節(jié)Bcl-2相互作用殺傷蛋白的表達，減輕神經(jīng)元死亡[36]。此外，lncRNA TUG1在脊髓缺血再灌注損傷中亦發(fā)揮作用。Jia等[37]在脊髓損傷大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，lncRNA TUG1與miR-29b-1-5p的表達水平呈負相關，過表達miR-29b-1-5p可抑制異粘蛋白(metadherin，MDTH)、NF-κB/p65、IL-1β表達，減輕血-脊髓屏障破壞，改善大鼠肢體運動功能，對神經(jīng)元細胞起保護作用，而敲除lncRNA TUG1可通過靶向miR-29b-1-5p減輕MTDH/NF-κB/IL-1β途徑介導的缺血再灌注后炎癥損傷。

6 lncRNA TUG1與腦血管疾病

在我國腦血管疾病的發(fā)病率逐年遞增，目前腦卒中的病死率在所有死亡原因中位列第三，缺血性腦卒中在腦卒中所占比例高達80%[38]。lncRNA TUG1可通過多種作用機制參與腦卒中的發(fā)生和發(fā)展進程，影響患者的預后。

多項研究顯示，在腦缺血再灌注損傷(cerebral ischemia and reperfusion injury，CIRI)大鼠模型及氧葡萄糖剝奪和再氧合(oxygen-glucose deprivation/reoxygen ation，OGD/R)誘導的缺血缺氧細胞模型中，lncRNA TUG1表達升高可參與缺血后神經(jīng)元凋亡[39-40]。Du等[41]研究發(fā)現(xiàn)，在缺血缺氧細胞模型中，隨著缺血缺氧時間延長，lncRNA TUG1表達顯著升高，miR-493-3p和miR-410-3p表達下降，沉默lncRNA TUG1后，miR-493-3p和miR-410-3p表達升高，且TNF-α、IL-6和 IL-1β等炎癥因子表達降低，推測lncRNA TUG1可與miR-493-3p或miR-410-3p共同參與腦卒中后的炎癥和氧化應激反應。此外，絲裂原活化蛋白激酶信號通路與炎癥密切相關，在lncRNA TUG1表達下調(diào)的缺血缺氧細胞模型中，磷酸化c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)/JNK和磷酸化p38/p38表達下調(diào)，而JNK/p38信號通路表達的下調(diào)可減輕神經(jīng)細胞損傷[41]。故推測lncRNA TUG1或可通過結合miR-493-3p和miR-410-3p以激活JNK/p38信號通路，從而在CIRI中發(fā)揮作用。陳俊等[42]發(fā)現(xiàn)，在腦缺血大鼠模型中沉默lncRNA TUG1后，可上調(diào)miR-137表達，緩解缺血缺氧后的神經(jīng)元損傷。另有研究表明，lncRNA TUG1可通過負向調(diào)控miR-204-5p、miR-9、miR-200a-3p等的表達參與腦卒中的發(fā)展進程，影響患者預后[43-45]。Bao等[46]通過對缺血性腦卒中患者進行基因測定發(fā)現(xiàn)，lncRNA MEG3、lncRNA MALAT1、lncRNA TUG1等9個lncRNA異常表達，其可通過炎癥、氧化應激、細胞死亡、凋亡等機制影響腦卒中的預后，提示lncRNA TUG1可能是評估腦卒中患者預后的潛在指標。Wei等[47]通過分析缺血性腦卒中發(fā)病風險與lncRNA TUG1基因多態(tài)性的相關性，發(fā)現(xiàn)lncRNA TUG1 rs2240183位點等位基因C可能通過與GATA結合蛋白1結合，上調(diào)lncRNA TUG1表達水平，從而增加缺血性卒中的發(fā)病風險。Liu等[48]的研究結果表明，lncRNA TUG1 rs2240183位點可能是預測缺血性卒中短期結局的一個新型生物標志物。

7 小 結

綜上所述，lncRNA TUG1在多個神經(jīng)系統(tǒng)疾病中異常表達，其參與了基因調(diào)控、氧化應激、炎癥、細胞毒性、細胞凋亡等過程，有望成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新的生物標志物及潛在的治療靶點?？傮w來說，有關lncRNA TUG1在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究仍較少，其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用機制尚未完全明確，需要開展進一步研究來探究和證實。