顱內(nèi)靜脈血栓形成的診斷與治療研究進(jìn)展

陸現(xiàn)國 ，趙振宇

(1平邑縣中醫(yī)醫(yī)院，山東 平邑 273300；2 臨沂市人民醫(yī)院)

顱內(nèi)靜脈血栓形成(Cerebral venous thrombosis，CVT)是一種少見的腦血管病，以腦靜脈回流障礙和/或顱內(nèi)高壓為主要特征。CVT發(fā)病率低，臨床異質(zhì)性強，延誤診治率高，具有“全或無”的預(yù)后特點。隨著神經(jīng)病學(xué)多學(xué)科協(xié)作診治模式的發(fā)展和影像學(xué)檢查設(shè)備和技術(shù)的進(jìn)步，臨床診治水平不斷提高。現(xiàn)對近年來CVT的診斷與治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床診治提供參考。

1 CVT的影像學(xué)診斷

CVT病因和危險因素繁多，臨床異質(zhì)性強，影像學(xué)檢查在CVT的診斷、治療及預(yù)后評估中發(fā)揮著重要作用。CVT的影像學(xué)表現(xiàn)分為直接征象(即血栓本身的征象)和間接征象(即繼發(fā)的腦實質(zhì)病變，包括靜脈性梗死、顱內(nèi)出血等)。目前，臨床常規(guī)應(yīng)用的影像學(xué)技術(shù)主要包括顱腦CT+CT靜脈成像(CTV)、MRI+MR靜脈血管成像(MRV)和DSA等。作為一種具有電離輻射的有創(chuàng)性技術(shù)，DSA仍然是診斷CVT的金標(biāo)準(zhǔn)，由于技術(shù)和設(shè)備的限制，僅作為無創(chuàng)性檢查不能確診或需血管內(nèi)治療時的選擇[1]。

1.1CT+CTV CT平掃是CVT篩查的首選方法，靈敏度和特異度分別為68%和52%[2]。與傳統(tǒng)能量集成探測器CT相比，光子計數(shù)CT利用新的能量分辨探測器，重建圖像分辨率高，為定量成像創(chuàng)造機會，進(jìn)一步改善顱內(nèi)動靜脈的可視化效果，尤其對較小的皮層靜脈血栓形成的診斷有重要意義[3]。CTV通過靜脈注射對比劑，可高度敏感地顯示DSA所顯示的靜脈竇和引流靜脈，可以代替DSA和MRV在CVT診斷中的作用。尤其適合MR檢查禁忌者，缺點是電離輻射和需要靜脈注射造影劑。

1.2MRI+MRV MRI+MRV是CVT診斷和隨訪評估的首選檢查方法。MRI平掃顯示靜脈竇及腦實質(zhì)病變靈敏度和特異度高，基于血栓降解產(chǎn)物的高度磁敏感性，根據(jù)血栓信號演變，能夠顯示CVT及其不同時期演變，評估血栓形成時間。急性期，血栓T1WI呈等信號，T2WI低信號與竇內(nèi)慢血流難以鑒別；亞急性期，T1WI、T2WI對均為高信號的血栓最為敏感，但陽性率僅為30%左右[4]。

TOF MRV利用靜脈與周圍腦組織的信號差異進(jìn)行間接成像，2D-TOF MRV對于靜脈慢血流更敏感，尤其對垂直于采集平面內(nèi)的慢血流。靜脈血流的飽和效應(yīng)及慢流速導(dǎo)致的信號缺失，與靜脈竇狹窄及先天發(fā)育不良鑒別困難。亞急性血栓在T1WI、T2WI上均與2D-TOF MRV血流信號表現(xiàn)一致。因此，需要結(jié)合常規(guī)T1WI、T2WI等序列，冠狀位、矢狀位等多角度采集圖像，綜合分析判斷靜脈竇異?；蜓ㄐ纬蒣5]。

對比增強MRV(CE MRV)通過靜脈注射對比劑縮短T1弛豫時間對靜脈系統(tǒng)顯影，可顯示顱內(nèi)小靜脈、蛛網(wǎng)膜顆粒及先天靜脈竇狹窄，從不同視角三維立體清晰顯示顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)，減少靜脈慢血流或渦流對診斷的影響[5]。但對腎功能不全和妊娠期患者檢查禁忌。

1.3磁敏感加權(quán)成像(SWI) SWI對血紅蛋白降解產(chǎn)物高度敏感，可顯示大約90%的靜脈栓子，同時清楚顯示擴(kuò)張的引流靜脈及瘀點性出血和/或單純血腫的點片狀低信號影，提高了CVT 的診斷正確率，尤其是孤立性皮層靜脈血栓[6]。Aguiar等[7]研究發(fā)現(xiàn)：毛刷征(brush sign, BS)與同側(cè)腦實質(zhì)病變、血栓形成程度及局灶性神經(jīng)功能缺損的臨床表現(xiàn)顯著相關(guān)，可以用于CVT 嚴(yán)重程度的評估。

1.4動脈自旋標(biāo)記灌注加權(quán)成像(ASL-PWI) ASL-PWI通過自由擴(kuò)散示蹤評估腦血流量。Kang等[8]利用ASL-PWI對13例臨床確診CVT患者的評估研究發(fā)現(xiàn)：100%的CVT患者血栓形成竇腔呈高信號(亮竇現(xiàn)象)，77%的責(zé)任靜脈竇引流區(qū)腦灌注顯著降低，“亮竇現(xiàn)象”對于CVT的診斷和灌注評估具有重要價值。

1.5磁共振直接血栓成像(MRDTI) MRDTI是一種非對比增強T1WI技術(shù)，對冠狀動脈血栓、深靜脈血栓、肺栓塞診斷敏感度高[9]。Yang等[10]提出了一種新的磁共振黑血血栓成像技術(shù)(MRBTI)，準(zhǔn)確識別出47例CVT患者的116個靜脈血栓節(jié)段中的113個，敏感性達(dá)97.4%。但是，MRBTI僅對亞急性CVT的敏感性和特異性高，在急性(特別是超急性)或慢性CVT方面存在潛在的局限性。Wang等[11]進(jìn)一步利用延遲交替調(diào)整特定激發(fā)(DANTE)黑血準(zhǔn)備脈沖序列技術(shù)增強了黑血血栓顯像中的黑血對比度，對CVT的診斷更加準(zhǔn)確，提供了量化血栓體積、評估血栓進(jìn)展情況的可行性，更精準(zhǔn)地指導(dǎo)臨床抗凝治療和血管內(nèi)治療。

2 CVT的治療

2.1CVT的抗凝治療 CVT抗凝治療的主要目的是預(yù)防血栓進(jìn)展和/或栓塞事件。Coutinho等[12]對兩項小樣本隨機試驗的薈萃分析顯示：CVT患者經(jīng)抗凝治療后死亡或不良預(yù)后的相對風(fēng)險度降低46%、絕對風(fēng)險度降低13%，雖然具有中度選擇偏差，仍支持急性期抗凝治療的有效性。Al Rawahi等[13]對4個隨機對照試驗的薈萃分析證實：較劑量體重調(diào)整的普通肝素，低分子肝素在安全有效性方面具有顯著優(yōu)勢?；谟邢薜碾S機對照研究及觀察性臨床病例研究資料，現(xiàn)行指南[14-16]均推薦CVT急性期的肝素抗凝治療，然后根據(jù)臨床背景，橋接維生素K拮抗劑(VKA)口服抗凝治療3-12個月。歐洲卒中組織2017年及國內(nèi)2020年發(fā)布的指南[15-16]均推薦在急性期優(yōu)先使用低分子肝素抗凝治療，但對于腎功能不全和需快速逆轉(zhuǎn)抗凝作用的情況(如需去骨瓣減壓治療)，首選劑量調(diào)整的普通肝素治療。

非維生素K拮抗劑口服抗凝藥(NOAC)包括直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群酯)和直接Ⅹa因子抑制劑(如利伐沙班、阿哌沙班等)。一項多中心的前瞻性觀察性研究[17]顯示：利伐沙班與華法林比較是安全有效的，但該研究未進(jìn)行隨機。在圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的單中心回顧性、匹配隊列分析中[18]，CVT患者接受NOAC(阿哌沙班20例，利伐沙班6例，達(dá)比加群酯1例)，匹配相同時間段內(nèi)接受VKA治療者，兩組影像學(xué)再通和臨床結(jié)局好，安全性相當(dāng)。RE-SPECT CVT為首個多中心PROBE設(shè)計(前瞻、隨機、平行組、開放標(biāo)簽、盲法評價終點)的臨床試驗[19]，研究發(fā)現(xiàn)：達(dá)比加群酯和華法林都是安全有效的，強化了達(dá)比加群酯應(yīng)用于CVT治療的臨床證據(jù)基礎(chǔ)。但由于樣本量小，不能證實達(dá)比加群酯和劑量調(diào)整華法林治療的優(yōu)劣性。鑒于使用的便利性和患者的依從性更高，NOAC有望成為臨床醫(yī)師治療CVT的新選擇。

2.2CVT的血管內(nèi)治療 血管內(nèi)治療(EVT)主要通過局部接觸溶栓和/或機械血栓切除快速開通閉塞的靜脈竇。目前，EVT的患者選擇、治療時機和治療方式仍缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Salottolo等[20]的回顧性分析顯示：經(jīng)過系統(tǒng)的抗凝治療，73例進(jìn)行血管內(nèi)治療，7例發(fā)生手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，完全和部分再通率91%，完全康復(fù)率為60%。Ilyas等[21]對235例血管內(nèi)機械取栓CVT患者臨床資料的系統(tǒng)回顧分析發(fā)現(xiàn)：接受血管內(nèi)機械取栓治療的CVT患者基線病情重、血栓負(fù)荷大，影像學(xué)完全再通率69%，患者預(yù)后良好率70%～80%，同時新的并發(fā)癥或腦出血惡化的發(fā)生率8.7%。Chen等[22]對82例重癥CVT患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：機械取栓聯(lián)合術(shù)中溶栓與機械取栓聯(lián)合持續(xù)溶栓比較，2種治療方法對于重度CVT患者是安全有效的，預(yù)后良好率及術(shù)后出血率均無顯著差異。一項納入21項研究393例CVT患者的薈萃分析[23]，比較EVT模式和相關(guān)臨床結(jié)果顯示：局部接觸溶栓、機械取栓、局部接觸溶栓聯(lián)合機械取栓三種治療方法，在患者良好預(yù)后率、死亡率、再通率及出血事件發(fā)生率方面均無統(tǒng)計學(xué)差異，但局部溶栓聯(lián)合機械取栓治療傾向于有更好的結(jié)果。

TO-ACT研究是全球首個多中心開放標(biāo)簽隨機臨床試驗[24]，采用盲法評價終點(PROBE設(shè)計)研究，3個國家(荷蘭、中國和葡萄牙)的8家醫(yī)院(中國宣武醫(yī)院)參與。其中期分析顯示：在12個月的隨訪中，EVT聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療不能改善CVT患者的臨床預(yù)后，因此研究提前終止。但該研究樣本量較小，入組時間跨度長，治療方案不統(tǒng)一，結(jié)論的可靠性低。

多模式的影像學(xué)檢查，如CT+CTV或MRI+MRV及灌注成像、MRBTI直接血栓成像，適合血管內(nèi)治療CVT患者的精準(zhǔn)篩查成為可能，隨著機械取栓技術(shù)操作的普及和醫(yī)學(xué)材料學(xué)、工程學(xué)的進(jìn)步，新的可回收取栓支架和中間導(dǎo)管的研發(fā)和臨床應(yīng)用，為CVT的血管內(nèi)治療提供了保證。以后的臨床實踐研究中，設(shè)計方案優(yōu)化、治療方案規(guī)范統(tǒng)一的前瞻性隨機試驗有望證明EVT更好的安全性有效性。

3 問題與展望

神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步提高了CVT診斷的準(zhǔn)確性，多模式影像學(xué)檢查為血管內(nèi)治療的精準(zhǔn)病例選擇成為可能。目前，關(guān)于CVT的治療策略及療效的研究多來源于觀察性病例研究?？鼓幬锏倪x擇、治療時限，血管內(nèi)治療病例的選擇評估、治療方式及時機，血管內(nèi)治療的有效性等臨床問題，需要多學(xué)科合作。新材料的研發(fā)，更多更高質(zhì)量的多中心注冊研究等可為該病的診治提供新的證據(jù)。