恩替卡韋聯(lián)合利拉魯肽治療乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者的臨床療效和安全性研究

張亞楠 李靜

摘? 要：目的? 觀察恩替卡韋聯(lián)合利拉魯肽治療乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者的臨床療效和安全性。方法? 選取2018年5月～2019年5月鄂爾多斯市中醫(yī)醫(yī)院收治的100例乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組50例。試驗(yàn)組患者用恩替卡韋聯(lián)合利拉魯肽治療，對(duì)照組患者用利拉魯肽治療。分析治療前后患者的肝功能、血糖水平和不良反應(yīng)發(fā)生率，評(píng)價(jià)使用不同藥物治療乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者的臨床療效和安全性。結(jié)果? 治療后，患者直接膽紅素（DBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBiL）的水平均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，患者糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPBG）水平均呈下降趨勢(shì)，試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? 在利拉魯肽的基礎(chǔ)上給予恩替卡韋具有顯著抗病毒作用，不僅可以改善患者肝功能，還可輔助降低患者血糖，且不良反應(yīng)小，安全性高，值得臨床應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：乙肝肝硬化;恩替卡韋;利拉魯肽;肝源性糖尿病

中圖分類號(hào)：R9文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1009-8011（2022）-2-0003-04

Study on the clinical efficacy and safety of entecavir combined with liraglutide in the treatment of patients with hepatitis B cirrhosis and hepatogenic diabetes

ZHANG Ya-Nan? LI Jing

（Department of Pharmacy， Ordos Hospital of Traditional Chinese Medicine， Inner

Mongolia Ordos， 017000， China）

Abstract：Objective? To observe the clinical efficacy and safety of entecavir combined with liraglutide in the treatment of patients with hepatitis B cirrhosis and hepatogenic diabetes. Methods? One hundred patients with hepatitis B cirrhosis and liver-derived diabetes were divided into a test group（routine treatment + Entecavir + liraglutide treatment） and a control group（routine treatment and liraglutide） with a random number table method， each with 50 cases. We were admitted to our hospital from May 2018 to May 2019. By analyzing the liver function， blood glucose level， and incidence of adverse reactions of patients before and after treatment， the clinical efficacy and safety of different drugs in the treatment of patients with hepatitis B cirrhosis and hepatogenic diabetes were evaluated.? Results? After treatment， the levels of direct bilirubin（DBIL）， alanine aminotransferase（ALT）， aspartate aminotransferase（AST）， and total bilirubin（TBiL） of the subjects showed a downward trend， and the test group was significantly lower than the control group（P<0.05）; After treatment， the levels of glycosylated hemoglobin（HbA1c）， fasting blood glucose（FBG）， and 2 h postprandial blood glucose（2 hPBG） of the subjects showed a downward trend. The test group was significantly lower than the control group（P<0.05）. There was no significant difference in incidence ofadverse reactions between the two groups（P>0.05）. Conclusion? The administration of entecavir and liraglutide can reduce the adverse reactions and blood glucose， and improve the antiviral effects， liver function and treatment safety. This method is worthy of clinical application and promotion.

Keywords：Hepatitis B cirrhosis; Entecavir; Liraglutide; Liver-derived diabetes

乙型肝炎是我國(guó)常見(jiàn)病，據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)[1]，每日有上萬(wàn)人死于該病。其在發(fā)病早期僅有輕微的炎癥，隨著病情不斷進(jìn)展，可能會(huì)進(jìn)入肝硬化階段，而肝硬化是臨床較為常見(jiàn)的慢性病。肝纖維化是由肝炎發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)階段，若不及時(shí)采取有效的治療措施，可能會(huì)引發(fā)肝功能衰竭與肝癌，對(duì)患者身體健康造成嚴(yán)重威脅，甚至危及生命[2-3]?；加幸倚透窝赘斡不膊〉幕颊撸０橛胁l(fā)癥，其常見(jiàn)的并發(fā)癥為肝源性糖尿病[4]。持續(xù)的肝硬化也可導(dǎo)致糖尿病的惡化，臨床癥狀主要表現(xiàn)為系列的消化道癥狀[5]。本研究旨在探討恩替卡韋聯(lián)合利拉魯肽治療乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2018年5月～2019年5月鄂爾多斯市中醫(yī)醫(yī)院收治的100例乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組50例。試驗(yàn)組患者中，男29例，女21例;年齡22～75歲，平均年齡（53.56±5.71）歲;病程0.5～4.0年，平均病程（1.63±0.15）年。對(duì)照組患者中，男26例，女24例;年齡21～72歲，平均年齡（53.63±5.62）歲;病程0.6～3.0年，平均病程（1.57±0.17）年。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2? 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①具有一定的認(rèn)知能力，可進(jìn)行正常的語(yǔ)言交流;②所有患者均自愿參加本次試驗(yàn)，并能耐受本研究的治療;③所有患者均經(jīng)過(guò)臨床檢查確診為乙型肝炎肝硬化，且符合《中國(guó)肝臟病雜志》發(fā)布的《肝源性糖尿病診療進(jìn)展》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在出血性疾病、神經(jīng)疾病、精神障礙及其他嚴(yán)重疾病者;②近期急性、慢性感染者;③機(jī)體肝腎功能有明顯異常者。

1.3? 方法

兩組患者均接受常規(guī)治療，如糖尿病飲食、降糖、護(hù)肝等治療措施，蛋白丟失過(guò)多的患者結(jié)合自身血白蛋白（ALB）水平合理規(guī)范補(bǔ)充ALB與血漿，必要時(shí)行抽腹水治療。兩組患者均持續(xù)治療3個(gè)月。

對(duì)照組給予患者利拉魯肽注射液（生產(chǎn)企業(yè)：丹麥諾和諾德公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：3 mL：18 mg）肌內(nèi)注射，1次/d，初始劑量為0.6 mg/d，根據(jù)患者個(gè)體差異適當(dāng)調(diào)整藥物劑量，最高可增加至1.8 mg/d。

試驗(yàn)組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服恩替卡韋片（生產(chǎn)企業(yè)：重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193104，規(guī)格：0.5 mg/片），1次/d，0.5 mg/次。

1.4? 觀察指標(biāo)

對(duì)比治療前后患者直接膽紅素（DBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBiL）等肝功能指標(biāo)。

對(duì)比治療前后患者糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 hPBG）等血糖指標(biāo)。

統(tǒng)計(jì)患者腹瀉、惡心、嘔吐和低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)發(fā)生率=（腹瀉+惡心+嘔吐+低血糖）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用

[n（%）]表示，組間比較采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 兩組患者肝功能比較

治療前，兩組患者的肝功能對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者AST、ALT、TBiL和DBIL的水平均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2? 兩組患者血糖情況比較

治療前，兩組患者的血糖指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，患者FBG、2 hPBG、HbA1c的水平均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3? 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

不良反應(yīng)發(fā)生率方面，試驗(yàn)組患者為4.00%，對(duì)照組患者為12.00%，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

3? 討論

乙型肝炎失代償期是乙型肝炎肝硬化發(fā)生的主要時(shí)間段，這期間由于病毒數(shù)量持續(xù)增加，肝炎反復(fù)發(fā)作，使得治療較為困難，預(yù)后較差[7]。肝硬化是乙型肝炎發(fā)展的終末階段，病毒在肝細(xì)胞內(nèi)不斷復(fù)制造成肝細(xì)胞損傷，導(dǎo)致肝硬化，抗病毒藥物可降低HBV-DNA載量，使肝細(xì)胞避免多次免疫損傷，達(dá)到延緩肝硬化進(jìn)展的作用[8-9]。

利拉魯肽是GLP-1類似物，將其應(yīng)用于肝源性糖尿病可促進(jìn)胰島β細(xì)胞分化以及增殖，進(jìn)而提升β細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)可維持長(zhǎng)時(shí)間的血藥濃度，降低患者血糖水平[10]。但單純給予利拉魯肽無(wú)法改善患者肝功能，減輕肝損傷[11]。目前藥物治療仍然是治療乙型肝炎肝硬化的主要手段，服用抗病毒藥物還可逆轉(zhuǎn)早期肝硬化狀況，促進(jìn)患者恢復(fù)[12]。恩替卡韋是抗乙肝病毒中較為常用的藥物，可有效抑制HBV多聚酶，利用磷酸化作用，使三磷酸鹽變得具有活性，對(duì)抗三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷，發(fā)揮抗病毒作用，從而達(dá)到治療的效果[13]。本次研究結(jié)果表明，治療后患者的AST、ALT、TBiL和DBIL的水平均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組患者的FBG、2 hPBG、HbA1c的水平均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。不良反應(yīng)發(fā)生率方面，試驗(yàn)組患者為4.00%，對(duì)照組患者為12.00%，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。恩替卡韋作為鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，可通過(guò)磷酸化轉(zhuǎn)為具有活性的三磷酸鹽，繼而轉(zhuǎn)變成為慢性重度乙型肝炎多聚酶的天然底物，進(jìn)而對(duì)乙肝病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制產(chǎn)生明顯抑制作用，其作用機(jī)制可能體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①恩替卡韋的藥效發(fā)揮迅速，對(duì)乙肝病毒具有明顯的抑制效果;②恩替卡韋的藥效穩(wěn)定，身體因素對(duì)其藥效穩(wěn)定性影響較小，如在糖尿病患者體內(nèi)該藥物也能保持非常穩(wěn)定的藥效，在保證抑制乙肝病毒的復(fù)制的同時(shí)還能有效控制患者的血糖水平[14];③恩替卡韋具有不良反應(yīng)發(fā)生率低的特點(diǎn)，長(zhǎng)期使用安全性較高[15]。隨著HBV-DNA水平下降，患者肝功能出現(xiàn)不同程度好轉(zhuǎn)，通過(guò)快速抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性反應(yīng)，有效降低轉(zhuǎn)氨酶等各項(xiàng)生化指標(biāo)。在治療期間，肝功能、血糖情況均出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，提示肝臟儲(chǔ)備能力也出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。本研究結(jié)果證實(shí)通過(guò)恩替卡韋抗病毒治療，可減輕肝細(xì)胞炎性反應(yīng)，糾正失代償，延緩患者病程進(jìn)展。

綜上所述，對(duì)乙肝肝硬化伴肝源性糖尿病患者在利拉魯肽的基礎(chǔ)上給予恩替卡韋治療，具有顯著的抗病毒作用，不僅可以改善患者的肝功能，還可輔助降低患者血糖，且不良反應(yīng)小，安全性高，值得臨床應(yīng)用。

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作者簡(jiǎn)介：張亞楠（1987.3-），女，漢族，籍貫：內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市，本科，主管藥師，研究方向：臨床藥學(xué)。