維生素D及其類(lèi)似物在慢性腎臟病非透析患者中的腎臟保護(hù)作用的薈萃分析

王玲玲，吳金嵐，吳 維，沈士朋，遲雁青，劉茂東

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 腎內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)主要疾病特點(diǎn)是血液或尿液成分異常及影像學(xué)檢查異常[1]，目前對(duì)CKD患者的篩查方法多是通過(guò)對(duì)血肌酐、尿白蛋白及尿蛋白/肌酐比值等結(jié)果的判讀。全球疾病負(fù)擔(dān)組織調(diào)查顯示，1990-2016年間，全球CKD的粗發(fā)病率增加了89%，患病率增加了87%，因CKD引起的死亡率增加了98%[2]。 迫切需要尋找延緩CKD人群疾病進(jìn)展的治療方案，以改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者壽命。

蛋白尿作為疾病早期監(jiān)測(cè)指標(biāo)，不僅是CKD患者的重要臨床表現(xiàn)之一，也是CKD患者評(píng)估疾病進(jìn)展及治療效果的重要指標(biāo)[3]。多項(xiàng)試驗(yàn)研究證實(shí)，腎病綜合征性質(zhì)的尿蛋白量可以在體外誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)及細(xì)胞毒性反應(yīng)，加速腎間質(zhì)纖維化[4]，持續(xù)存在的蛋白尿還能直接誘發(fā)腎臟損傷，引起腎功能下降。一項(xiàng)對(duì)中國(guó)7個(gè)不同城市的32 650名中年人的橫斷面調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，微量蛋白尿與未合并心血管疾病的中國(guó)成年人10年的心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，且這一關(guān)聯(lián)在超重及肥胖者中尤為突出[5]。對(duì)CKD患者進(jìn)行不良結(jié)局相關(guān)研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)可以發(fā)現(xiàn)，大量蛋白尿患者心血管不良結(jié)局發(fā)生率較一般人群增加11.27%～12.46%[6]。另外，蛋白尿增加和GFR 降低還被認(rèn)為是CKD患者全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此，在疾病的早期階段減少蛋白尿和保護(hù)腎功能至關(guān)重要。

維生素D是一種脂溶性維生素，需與維生素D受體(vitamin D receptor, VDR)結(jié)合后發(fā)揮作用。維生素D可以通過(guò)抑制腎素-血管緊張素活性、抑制足細(xì)胞凋亡、抗炎癥反應(yīng)、抑制腎小管間質(zhì)細(xì)胞纖維化等多種機(jī)制減少CKD患者尿蛋白排泄、保護(hù)腎臟功能[7]。利用帕立骨化醇對(duì)順鉑誘導(dǎo)的小鼠模型進(jìn)行預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)維生素D可以抑制NF-κB誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)并由此減輕化療引發(fā)的急性腎損傷[8]。一項(xiàng)為期6個(gè)月的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明膽鈣化醇可以減少患者的尿蛋白量和尿蛋白/肌酐比值[9]。對(duì)18項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)維生素D可以減少患者的蛋白尿，而對(duì)腎功能無(wú)負(fù)面影響[10]。

國(guó)內(nèi)外各項(xiàng)試驗(yàn)研究主要針對(duì)維生素D對(duì)終末期腎臟病患者特別是腎臟替代治療患者骨礦物質(zhì)代謝的作用，而較少研究維生素D對(duì)早期CKD患者尿蛋白水平和疾病進(jìn)展及預(yù)后的影響，分析維生素D及其類(lèi)似物在延緩患者疾病進(jìn)展中的作用。本研究的目的在于通過(guò)將維生素D及其類(lèi)似物在非透析CKD患者中的臨床應(yīng)用的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析，探討維生素D在非透析CKD患者中的腎臟保護(hù)作用，以達(dá)到減少蛋白尿、延緩疾病進(jìn)展的作用。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 對(duì)PubMed、Embase、Cochrane圖書(shū)館、Webof Science、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，檢索出關(guān)于維生素D及其類(lèi)似物對(duì)CKD患者蛋白尿及疾病進(jìn)展作用的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索策略主要采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞包括：CKD，慢性腎臟病，慢性腎病，慢性腎臟疾病，腎炎，腎病綜合征，維生素D，維生素D2，維生素D3，膽鈣化醇，麥角鈣化醇，骨化二醇，骨化三醇，骨化醇，25(OH)D3，1, 25(OH)2D3，蛋白尿，尿蛋白，肌酐，腎功，腎臟保護(hù)，隨機(jī)對(duì)照；英文檢索詞包括：Renal Insufficiency, Chronic or Chronic Renal Insufficiencies or Renal Insufficiencies, Chronic or Chronic Renal Insufficiency or Kidney Insufficiency, Chronic or Chronic Kidney Insufficiency or Chronic Kidney Insufficiencies or Kidney Insufficiencies, Chronic or Chronic Kidney Diseases or Chronic Kidney Disease or Disease, Chronic Kidney or Diseases, Chronic Kidney or Kidney Disease, Chronic or Kidney Diseases, Chronic or Chronic Renal Diseases or Chronic Renal Disease or Disease, Chronic Renal or Diseases, Chronic Renal or Renal Disease, Chronic or Renal Diseases, Chronic or Vitamin D or Ergocalciferols or Calciferols or Vitamin D2or D2, Vitamin or Ergocalciferol or Cholecalciferol or Calciol or Vitamin D3or Cholecalciferols or Calcifediol or 25-Hydroxyvitamin D3or 25-Hydroxycholecalciferol Monohydrate or Monohydrate, 25-Hydroxycholecalciferol or 25-Hydroxyvitamin D3or Calcidiol or 25-Hydroxycholecalciferol or 25 Hydroxycholecalciferol or Calcifediol Anhydrous or Anhydrous, Calcifediol or Dedrogyl or Hidroferol or Calcifediol, (3 alpha, 5Z, 7E)-Isomer or Calderol or Calcitriol or 1, 25-(OH)2D3or 1, 25 Dihydroxycholecalciferol or 1, 25-Dihydroxyvitamin D3or 1, 25 Dihydroxyvitamin D3or D3, 1, 25-Dihydroxyvitamin or 1 alpha, 25-Dihydroxycholecalciferol or 1 alpha, 25-Dihydroxyvitamin D3or 1 alpha, 25 Dihydroxyvitamin D3or D3, 1 alpha, 25-Dihydroxyvitamin or Bocatriol or Calcijex or Calcitriol KyraMed or KyraMed, Calcitriol or Calcitriol-Nefro or Calcitriol Nefro or Decostriol or Osteotriol, etc.，檢索時(shí)間均為建庫(kù)至 2021 年12月。所有最終納入文獻(xiàn)均追溯并閱讀引用文獻(xiàn)，以提高檢索范圍。

1.2文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象：未接受透析治療的CKD患者(年齡≥18周歲)；(2)干預(yù)措施：試驗(yàn)組接受維生素D及其類(lèi)似物治療，對(duì)照組接受安慰劑治療或設(shè)置空白對(duì)照；(3)研究類(lèi)型：臨床隨機(jī)對(duì)照研究；(4)觀察指標(biāo)：24 h尿蛋白定量、血肌酐、尿蛋白/肌酐比值、尿素氮、血鈣、血磷、甲狀旁腺激素(PTH)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象中包含年齡小于18周歲、孕婦、已接受血液透析或腹膜透析以及腎移植患者；(2)嚴(yán)重的心腦血管疾病、肝臟疾病、惡性腫瘤等；(3)研究方案不是維生素D及其類(lèi)似物與安慰劑或空白對(duì)照相對(duì)比；(4)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(5)動(dòng)物或分子水平的研究；(6)文獻(xiàn)類(lèi)型為綜述、meta分析、病例報(bào)道、會(huì)議摘要或評(píng)論、動(dòng)物試驗(yàn)；(7)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整。

1.3文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位研究者根據(jù)文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn)各自進(jìn)行篩選，交叉對(duì)比兩位研究者的篩選結(jié)果，若出現(xiàn)分歧，則通過(guò)內(nèi)部討論或者請(qǐng)教導(dǎo)師及其他專(zhuān)家解決，最終確定納入研究的文獻(xiàn)。獨(dú)立提取最終納入文獻(xiàn)的所有研究數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括：納入文獻(xiàn)的基本信息(如：文獻(xiàn)題目、發(fā)表時(shí)間、第一作者、國(guó)家、樣本量)、患者基本信息(如身高、體重、年齡、基礎(chǔ)疾病、腎臟原發(fā)病)、干預(yù)措施(包括試驗(yàn)組及對(duì)照組的治療方案及干預(yù)時(shí)間)、結(jié)局指標(biāo)(包括24 h尿蛋白定量、血肌酐、尿蛋白/肌酐比值、尿素氮、血鈣、血磷、PTH)。根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，由兩位研究者進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括：選擇偏倚、實(shí)施偏倚、結(jié)果偏倚、失訪偏倚、報(bào)告偏倚以及其他偏倚。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman 5.4軟件進(jìn)行meta分析。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Cochrane Q統(tǒng)計(jì)量結(jié)合I2定量進(jìn)行判斷。Q統(tǒng)計(jì)量的分析方法：若P>0.1，認(rèn)為各研究結(jié)果間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；若P<0.1，則認(rèn)為各研究之間異質(zhì)性差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。I2定量分析方法：異質(zhì)性隨I2定量數(shù)值的增加而增大，通常以25%、50%、75%為分界，一般認(rèn)為I2<50%時(shí)，研究數(shù)據(jù)間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；I2>50%時(shí)則認(rèn)為各研究結(jié)果間異質(zhì)性差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型來(lái)進(jìn)行meta分析。連續(xù)變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference, SMD)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間(CI)，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；用敏感性分析來(lái)對(duì)研究結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性進(jìn)行求證。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)文獻(xiàn)檢索策略對(duì)PubMed、Embase、Cochrane圖書(shū)館、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng) (CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，共檢索得到相關(guān)文獻(xiàn)3 195篇。使用Endnote程序進(jìn)行自動(dòng)篩選，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余2 041篇文獻(xiàn)。按照事先制定的文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要后篩選得到27篇文獻(xiàn)。對(duì)剩余文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀后，排除18篇試驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)，排除1篇包含腎替代治療患者的文獻(xiàn)及1篇數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)，最終納入7篇文獻(xiàn)[11-17]。其中中文文獻(xiàn)1篇，英文文獻(xiàn)6篇，具體文獻(xiàn)檢索流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

2.2納入文獻(xiàn)的一般特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 本篇meta分析共納入616名年齡在20～79歲、eGFR>15 ml/(min·1.73 m2)、基線時(shí)不需要進(jìn)行腎臟替代治療的患者。其中研究組給予維生素D及其類(lèi)似物治療，共納入369名患者；對(duì)照組包括安慰劑對(duì)照和空白對(duì)照，共納入247名患者，研究持續(xù)時(shí)間為6～48周(中位持續(xù)時(shí)間：24周)。所納入的臨床研究中，有3項(xiàng)臨床研究干預(yù)措施為帕立骨化醇，3項(xiàng)臨床研究干預(yù)措施為骨化三醇，1項(xiàng)臨床研究干預(yù)措施為膽鈣化醇。所有研究中出現(xiàn)的與研究目的無(wú)關(guān)的不良反應(yīng)包括呼吸道感染、尿路感染、腹痛、腹瀉、高鉀血癥、頭痛等，嚴(yán)重者出現(xiàn)充血性心力衰竭，但沒(méi)有研究報(bào)告顯示上述不良反應(yīng)與研究藥物相關(guān)。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

運(yùn)用Revman 5.4軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。7篇文獻(xiàn)中有5篇詳細(xì)描述了隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生方法，5篇詳細(xì)描述了隱藏隨機(jī)分配序列的方法，4篇詳細(xì)描述了對(duì)參與人員，尤其是研究者及受試者實(shí)施盲法的方法。各個(gè)研究均基本報(bào)告了主要結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)，并盡可能提供可供系統(tǒng)評(píng)價(jià)者判斷選擇性報(bào)告研究結(jié)果的信息。然而，本篇meta分析所納入的研究中，幾乎沒(méi)有描述對(duì)研究結(jié)果評(píng)價(jià)者實(shí)施盲法的記錄，并且分別有1篇文獻(xiàn)在選擇偏倚和實(shí)施偏倚中存在高危風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響，見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

2.3療效指標(biāo)的meta分析結(jié)果 本篇meta分析納入的所有文獻(xiàn)均探討了維生素D及其類(lèi)似物對(duì)CKD患者蛋白尿的影響，結(jié)局指標(biāo)包括24 h尿蛋白定量和尿蛋白/肌酐比值。7篇文獻(xiàn)中有3篇評(píng)估了患者研究終點(diǎn)與基線時(shí)eGFR的變化，2篇文獻(xiàn)比較了干預(yù)組和對(duì)照組血肌酐水平的改變，5篇文獻(xiàn)報(bào)告了PTH和血清中鈣離子水平的改變，4篇文獻(xiàn)報(bào)告了應(yīng)用維生素D及其類(lèi)似物對(duì)CKD患者血磷的影響。

2.3.1治療前后尿蛋白/肌酐的變化 分析尿蛋白/肌酐變化值的5項(xiàng)研究，其I2為65%(P=0.02)，異質(zhì)性相對(duì)較高，經(jīng)敏感性分析證實(shí)數(shù)據(jù)相對(duì)穩(wěn)定，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果表明維生素D可降低非透析CKD患者的尿蛋白/肌酐比值(SMD=-0.30，P=0.001；95%CI：-0.48～-0.12), 見(jiàn)圖3。

圖3 兩組治療前后尿蛋白/肌酐比值變化的meta分析

2.3.2干預(yù)前后24 h尿蛋白量的變化 對(duì)24 h尿蛋白量的變化進(jìn)行綜合分析，I2為0%(P=0.85)，異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，維生素D及其類(lèi)似物可以減少早期CKD患者的24 h尿蛋白定量(SMD=-0.67，P=0.01；95%CI： -1.19～-0.14)，見(jiàn)圖4。

圖4 兩組治療前后24 h尿蛋白定量變化的meta分析

2.3.3兩組血肌酐變化值的比較 對(duì)CKD患者血肌酐的影響進(jìn)行分析，其I2為50%(P=0.16)，具有較高級(jí)別的異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果表明維生素D沒(méi)有降低患者血肌酐的作用(SMD=-9.41，P=0.38，95%CI：-30.27～11.46)，見(jiàn)圖5。

圖5 兩組治療前后血肌酐變化的meta分析

2.3.4兩組eGFR變化值的比較 對(duì)eGFR變化值進(jìn)行綜合分析，I2為47%(P=0.15)，具有中等程度的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。與對(duì)照組相比，維生素D及其類(lèi)似物對(duì)CKD患者的eGFR沒(méi)有改善(SMD=0.94，P=0.67，95%CI：-3.35～5.22)，見(jiàn)圖6。

圖6 兩組治療前后eGFR變化的meta分析

2.3.5干預(yù)治療前后PTH及血鈣水平的變化 綜合分析PTH變化，I2為87%(P<0.01)，為高度異質(zhì)性分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果表明維生素D及其類(lèi)似物可降低PTH水平(SMD=-33.53，P=0.008；95%CI：-58.48～-8.58)，抑制非透析CKD患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，見(jiàn)圖7a。

圖7a 兩組治療前后PTH水平變化的meta分析

同時(shí)分析CKD患者血鈣水平的變化，I2為58%(P=0.05)，表明各研究之間存在高度異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果表明維生素D在降低CKD患者PTH水平的同時(shí)，還可以升高患者血清中鈣離子水平(SMD=0.11，P=0.04；95%CI：0.01～0.21)，見(jiàn)圖7b。

圖7b 兩組治療前后血鈣水平變化的meta分析

2.3.6兩組血磷水平的變化 對(duì)患者血磷水平進(jìn)行分析，I2為0%(P=0.46)，文獻(xiàn)異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果表明維生素D及其類(lèi)似物不能降低 CKD患者血磷水平(SMD=-0.01，P=0.04，95%CI：-0.10～0.08)，見(jiàn)圖8。

圖8 兩組治療前后血磷水平變化的meta分析

3 討 論

CKD作為慢性疾病中死亡率排名第16的疾病，影響了全球8%～16%的人口，其中最主要的發(fā)病原因是糖尿病和高血壓，其次是各類(lèi)原發(fā)性腎小球疾病[18]。蛋白尿是多種腎臟疾病的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，在CKD患者的診斷和療效評(píng)估中發(fā)揮著核心作用，蛋白尿程度甚至可以在一定范圍內(nèi)反映出患者的腎臟組織病理類(lèi)型[19]。多項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查和療效評(píng)價(jià)研究顯示，蛋白尿是CKD患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展甚至發(fā)展至終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)的風(fēng)險(xiǎn)分層依據(jù)，其基線水平和變化趨勢(shì)是患者腎臟結(jié)局的潛在預(yù)測(cè)因子[20]。一項(xiàng)包含1 864名IgA患者的回顧性多中心研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)的蛋白尿緩解與患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低密切相關(guān)[21]。因此，有效減少CKD患者尿蛋白，使其達(dá)到長(zhǎng)時(shí)間臨床緩解，對(duì)于患者的預(yù)后和生活質(zhì)量極為重要。

蛋白尿的主要來(lái)源包括腎小球源性和腎小管源性，通常是由于腎小球和腎小管功能異常導(dǎo)致白蛋白排泄增加引起。腎小球源性的蛋白尿形成的原因一般是腎小球?yàn)V過(guò)屏障受損，導(dǎo)致對(duì)蛋白質(zhì)的選擇性濾過(guò)功能喪失，潛在發(fā)病機(jī)制包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system, RAS)的激活、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、免疫反應(yīng)、足細(xì)胞損傷、高血糖狀態(tài)等，甚至出現(xiàn)腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化[20]。腎小管源性的蛋白尿可能來(lái)自大量蛋白質(zhì)直接濾過(guò)的造成的腎臟毒性，以及腎臟中蛋白激酶B (PKB)、磷酸肌醇3 (PI-3) 激酶和巨蛋白凋亡信號(hào)的異常調(diào)控引起的腎小管間質(zhì)損傷[22]。臨床常用的腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)主要有血肌酐和eGFR，將其與蛋白尿、尿蛋白/肌酐比值等相結(jié)合，制定CKD疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，有助于醫(yī)生更好的進(jìn)行臨床分期并指導(dǎo)疾病監(jiān)測(cè)和治療，評(píng)估患者預(yù)后。

腎間質(zhì)纖維化和腎小球硬化是蛋白尿形成及腎功能惡化過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)，也是藥物干預(yù)疾病進(jìn)展最主要的基礎(chǔ)。RAS抑制劑，作為CKD患者的常規(guī)治療用藥，可以減少血管緊張素Ⅱ合成，阻斷RAS激活，從而減輕腎臟炎癥反應(yīng)、延緩腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程[23]。鹽皮質(zhì)激素(如醛固酮)也具有減輕蛋白尿的概念，但是目前沒(méi)有臨床研究證實(shí)兩類(lèi)RAS抑制劑聯(lián)用或者RAS抑制劑聯(lián)合鹽皮質(zhì)激素是否能夠增強(qiáng)其延緩CKD疾病進(jìn)展的能力。新型降糖藥物鈉/葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium/glucose cotransporter2, SGLT-2)抑制劑(如卡格列凈)具有獨(dú)立于降糖作用以外的腎臟保護(hù)作用，能夠減少糖尿病患者的尿蛋白水平，延緩DKD進(jìn)展[24]。足細(xì)胞濾過(guò)裂隙功能障礙引起的腎小球?yàn)V過(guò)屏障受損與CKD患者蛋白尿的形成關(guān)系密切，是目前抗蛋白尿治療的新靶點(diǎn)[25]。

CKD患者由于維生素D合成和代謝障礙、營(yíng)養(yǎng)狀況欠佳及戶(hù)外活動(dòng)減少等因素，極易發(fā)生維生素D缺乏。維生素D具有減少腎膠原Ⅰ合成、抑制腎間質(zhì)纖維化的作用。通過(guò)7/8腎切除術(shù)誘導(dǎo)CKD大鼠模型，分別給予帕立骨化醇和骨化三醇治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，帕立骨化醇組與骨化三醇組出現(xiàn)同樣的抑制RAS激活、降低腎臟炎癥反應(yīng)的結(jié)果，從而減少腎間質(zhì)纖維化[26]。單因素分析顯示維生素D3補(bǔ)充劑對(duì)CKD患者的遠(yuǎn)期預(yù)后(包括進(jìn)入透析和出現(xiàn)死亡等結(jié)局)具有有益作用[27]。盡管如此，仍有部分試驗(yàn)研究結(jié)果顯示維生素D在CKD患者的疾病進(jìn)展中未產(chǎn)生積極影響。來(lái)自美國(guó)的一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，將25871名參與者進(jìn)行隨機(jī)分組，分別給予膽鈣化醇和omega-3治療，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D能夠降低癌癥和心血管事件的發(fā)生[28]。因此，維生素D及其類(lèi)似物在人體中的骨骼外作用具有一定的不確定性，仍需更加充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

眾所周知, RAS的異常激活在CKD患者病情進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。通過(guò)向糖尿病腎病小鼠模型注射維生素D制劑，證明維生素D可以通過(guò)減少TGF-β表達(dá)，抑制p38絲裂原活化蛋白激酶和單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)的生成，抑制腎素表達(dá)及血管緊張素Ⅱ的合成，減少蛋白尿。免疫炎癥反應(yīng)已被證實(shí)為CKD患者的重要發(fā)病機(jī)制之一，維生素D可以參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、抑制炎癥反應(yīng)，延緩腎臟病進(jìn)展。此外，動(dòng)物試驗(yàn)表明，維生素D還可以通過(guò)抑制腎臟足細(xì)胞凋亡、延緩腎組織纖維化等多種途徑保護(hù)腎功能，降低 CKD 患者心血管等多種并發(fā)癥的發(fā)生，最終降低患者進(jìn)展至終末期腎臟病甚至發(fā)生死亡等不良事件的發(fā)生率。

本研究通過(guò)對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)整理及meta分析，探討維生素D及其類(lèi)似物在CKD非透析患者中的腎臟保護(hù)作用。結(jié)果顯示，與對(duì)照組(包括安慰劑組和空白對(duì)照組)相比，試驗(yàn)組應(yīng)用維生素D及其類(lèi)似物可以降低其24小時(shí)尿蛋白水平及尿蛋白/肌酐比值。另外，維生素D及其類(lèi)似物還可以提高患者血鈣水平、降低PTH，從而抑制患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)等并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。但是，比較試驗(yàn)組與對(duì)照組中患者血肌酐、eGFR水平在治療前后的變化值，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如上所述，維生素D可以減少CKD患者蛋白尿水平，從而抑制疾病進(jìn)展，提高疾病緩解率，這可能與維生素D抑制RAS活性、抑制腎素表達(dá)及血管緊張素Ⅱ的合成，并參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、抑制炎癥反應(yīng)等作用相關(guān)。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究納入的所有文獻(xiàn)均為短期研究，最長(zhǎng)不超過(guò)48個(gè)月，因此可能無(wú)法反映維生素D及其類(lèi)似物對(duì)CKD患者遠(yuǎn)期預(yù)后(如進(jìn)展至終末期腎臟病甚至進(jìn)行腎臟替代治療、出現(xiàn)死亡等終點(diǎn)事件等)的影響。此外，本研究最終納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，造成樣本量相對(duì)較小，且并非所有文獻(xiàn)均能提供可供分析的臨床數(shù)據(jù)，可能會(huì)降低meta分析的可信度。因此，需要樣本量更大、周期更長(zhǎng)的臨床研究來(lái)證實(shí)維生素D及其類(lèi)似物對(duì)CKD患者疾病進(jìn)展及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，充分評(píng)估其安全性和有效性。

綜上所述，本研究采用meta分析的方法，對(duì)7篇關(guān)于維生素D及其類(lèi)似物在CKD非透析患者中的應(yīng)用的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析整合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素D及其類(lèi)似物可以減少CKD患者24 h蛋白尿水平及尿蛋白/肌酐比值，還可以增加患者血鈣水平、降低PTH、抑制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)生發(fā)展。但是，沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持其降低患者血肌酐、改善腎功能的作用。在安全性方面，所納入的7篇文獻(xiàn)均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，部分患者出現(xiàn)感染或消化道癥狀，但沒(méi)有臨床證據(jù)證實(shí)這些副作用應(yīng)用維生素D及其類(lèi)似物相關(guān)。