奧氮平使用合并靜脈血栓栓塞癥16例臨床分析

王嬌燕, 章迎春, 任珂明, 馬國峰, 應(yīng)可凈

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院 a.精神衛(wèi)生科; b.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科, 浙江 杭州 310016)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)包括深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis, DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism, PTE)[1]，增加住院期間非預(yù)期死亡的風(fēng)險(xiǎn)，加大醫(yī)療負(fù)擔(dān)。目前臨床上常用的VTE預(yù)防評估量表包括Caprini 血栓風(fēng)險(xiǎn)評估量表[2]和Padua血栓風(fēng)險(xiǎn)評估量表[3]，針對高危患者，還有特定的血栓指南來指導(dǎo)預(yù)防及治療，例如腫瘤相關(guān)VTE預(yù)防與治療指南[4]。關(guān)于精神疾病合并VTE的患者，目前存在一些案例報(bào)道，但目前關(guān)于精神疾病患者不存在特定的VTE預(yù)防和治療指南推薦。

抗精神病藥物可分為典型和非典型的抗精神病藥物，大多數(shù)抗精神病藥物可以減輕患者的精神癥狀，例如焦慮障礙、抑郁發(fā)作、惡劣心境等[5-7]，但同時(shí)也有相應(yīng)的不良反應(yīng)，例如體重增加、體位性低血壓、嗜睡、肺部感染等[8]。目前，隨著抗精神病藥物的使用增加，其升高VTE風(fēng)險(xiǎn)也引起了關(guān)注，已有暴露于抗精神病藥物而后被確診為VTE的案例報(bào)道[9-10]，但相關(guān)病例數(shù)不多，同時(shí)何種抗精神病藥物增加了血栓相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)目前仍不清楚。

精神疾病患者在發(fā)生VTE時(shí)，常無明顯的臨床癥狀，容易漏診漏治，早期發(fā)現(xiàn)與診斷精神疾病合并VTE的患者，對臨床干預(yù)及預(yù)后直接相關(guān)。本研究回顧了16例精神疾病合并VTE患者的臨床特點(diǎn)，希望提高對精神疾病患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知，提高早期識別及早期診斷水平。

1 資料與方法

1.1病例選擇 納入2019年5月-2022年3月就診于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院精神衛(wèi)生科的16名精神疾病首次合并VTE的患者，男性6例，女性10例，肺栓塞和下肢靜脈血栓的確診遵循中國血栓性疾病防治指南2018版。

1.2觀察指標(biāo) 收集患者的臨床資料，包括臨床癥狀及診斷、入院前后抗精神病藥物的使用情況、相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(D-二聚體、血常規(guī)、血生化、激素水平、凝血因子、抗核抗體譜、狼瘡抗體及抗心磷脂抗體等)、影像學(xué)檢查[心電圖、心臟彩色超聲、CT肺動(dòng)脈造影(computed tomographic pulmonary angiography，CTPA)、下肢靜脈彩色超聲]、治療及預(yù)后情況等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究主要采取描述性統(tǒng)計(jì)的方法。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 16例患者中，男性6例，女性10例，患者年齡為44～82歲，平均年齡67歲。13例診斷為肺栓塞(12例為低危，1例為高危)，4例為下肢靜脈血栓，其中1例患者表現(xiàn)為肺栓塞合并下肢靜脈血栓。10例患者為抑郁發(fā)作，其余為阿爾茨海默病、路易體癡呆、焦慮障礙、輕度認(rèn)知障礙、器質(zhì)性情緒障礙和混合性焦慮抑郁障礙, 見表1。

表1 16例患者的臨床特征

2.2臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) ①臨床癥狀：14例患者在整個(gè)住院期間均未出現(xiàn)胸悶胸痛、呼吸困難、下肢腫脹等癥狀，2例患者發(fā)病前存在一過性的胸悶氣急、呼吸費(fèi)力等。②約束具：1例患者發(fā)病前使用約束具，其余15例患者均未使用。③實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：所有患者發(fā)病前均存在D-二聚體的異常。9例患者存在高脂血癥，8例存在高同型半胱氨酸血癥，5例存在高催乳素血癥，2例存在凝血因子Ⅷ升高。所有患者的狼瘡抗體、抗心磷脂抗體及抗核抗體均為陰性，均否認(rèn)激素、避孕藥物及抗凝藥物的近期服用史，否認(rèn)近期手術(shù)史，否認(rèn)家族血友病史，見表2。

表2 患者的臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

2.3影像學(xué)檢查 ①心臟彩色超聲：所有患者的心臟彩色超聲結(jié)果未見明顯異常。②心電圖：所有患者的12導(dǎo)聯(lián)心電圖結(jié)果未見明顯異常。③血栓風(fēng)險(xiǎn)評估情況：使用Caprini 評估量表[11]和Padua評估量表[3]評估患者時(shí)，血栓風(fēng)險(xiǎn)均為低度風(fēng)險(xiǎn)。④下肢靜脈彩色超聲、CTPA結(jié)果見表3。

表3 患者的影像學(xué)依據(jù)

2.4抗精神疾病藥物 16例患者均有奧氮平的服用史，患者在除奧氮平外，基本合并使用了其他至少1種抗精神病藥物。62.5%的患者的血栓事件都發(fā)生在使用抗精神病藥物最初的6個(gè)月內(nèi)。

2.5治療及預(yù)后 16例患者均采用肝素、利伐沙班抗凝治療，在后續(xù)的隨訪中，13例患者復(fù)查CTPA或下肢靜脈彩色超聲提示較前好轉(zhuǎn)，3例患者未復(fù)查CTPA或下肢靜脈彩色超聲，見表3。

3 討 論

VTE發(fā)病率高[12-13]，在臨床上肺栓塞的表現(xiàn)有時(shí)極為隱匿，容易漏診，且病情可能急劇惡化，導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果。如果能夠針對高危人群做到早診斷早治療，將極大的改善患者的預(yù)后。在國際和國內(nèi)，已有多個(gè)學(xué)會(huì)發(fā)布了血栓預(yù)防及診治指南，國際上的包括美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(The American College of Chest Physicians，ACCP)、歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology，ESC)等，國內(nèi)則有呼吸學(xué)會(huì)、老年學(xué)會(huì)、腫瘤學(xué)會(huì)等，但是關(guān)于精神疾病患者卻缺乏相應(yīng)的血栓預(yù)防及診治指南推薦。而精神疾病患者由于本身疾病的原因，不能準(zhǔn)確陳述自身癥狀，臨床表現(xiàn)不典型，漏診率較高。在本研究中，只有2例患者發(fā)病前有一過性的胸悶氣急，且在使用Caprini評估量表[11]和Padua評估量表[3]評估16例患者時(shí)，血栓風(fēng)險(xiǎn)均為低度風(fēng)險(xiǎn)。

有研究發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物的使用與VTE風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)[14-15]，接受抗精神病藥物治療的患者，其VTE的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加50%[16]，最新的薈萃分析提出，抗精神病藥物可能是導(dǎo)致VTE的1個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但機(jī)制有待進(jìn)一步明確[17]。對于服用抗精神病藥物的患者，初次用藥的患者似乎比長期用藥的患者更容易發(fā)生血栓相關(guān)事件[18-20]，而本研究中大約60%的VTE事件發(fā)生在服用奧氮平的初始6個(gè)月內(nèi)，這與既往的研究結(jié)論是一致的。有研究發(fā)現(xiàn)，氯氮平和低效價(jià)的典型抗精神病藥物具有最高的VTE風(fēng)險(xiǎn)[21]，但本研究的16例VTE患者均有奧氮平服用史，這提示目前何種抗精神病藥物增加血栓風(fēng)險(xiǎn)程度較高仍存在爭議。

關(guān)于本研究納入的精神疾病患者發(fā)生VTE的機(jī)制可能如下，首先，本研究大約60%的VTE患者同時(shí)合并抑郁發(fā)作，而精神疾病本身特別是抑郁癥患者可能通過多種機(jī)制導(dǎo)致體內(nèi)炎癥反應(yīng)水平升高，進(jìn)一步促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，從而增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[22]。其次，抑郁癥患者常有少動(dòng)少言、社交退縮等不良的生活習(xí)慣，造成軀體活動(dòng)的減少，導(dǎo)致血流淤滯，促進(jìn)靜脈血栓的形成。同時(shí)有研究表明，精神疾病患者相較于普通人群，血液中的凝血因子明顯升高，這提示精神疾病本身可能造成血液的高凝狀態(tài)[23]。有研究表明，患有精神疾病的人群，其自身的同型半胱氨酸水平可能高于正常健康人群[24]，本研究中50%的患者存在高同型半胱氨酸血癥，而高同型半胱氨酸導(dǎo)致一氧化氮代謝失衡，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，增加靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)[25]。

另外，本研究的所有患者均有奧氮平服用史，且多數(shù)患者同時(shí)服用不同種類的抗抑郁藥物。奧氮平屬于第二代非典型的抗精神病藥物，第二代抗精神病藥物從機(jī)制上來說具有5-羥色胺受體、多巴胺D2受體、去甲腎上腺素等多受體的高阻滯作用，而阻斷5-羥色胺受體會(huì)導(dǎo)致血小板聚集增加和血液凝固性增強(qiáng)[26]，阻斷去甲腎上腺素受體可能導(dǎo)致低血壓，從而減緩血流速度，導(dǎo)致下肢靜脈血液淤滯。奧氮平在分子水平上的促血栓形成機(jī)制可能與阻斷5-羥色胺受體和去甲腎上腺素受體造成血流淤滯和血液高凝狀態(tài)有關(guān)。奧氮平在治療初期還可引起血清催乳素水平升高，在本研究中，有5例患者存在高催乳素血癥，既往研究表明，VTE的風(fēng)險(xiǎn)隨著催乳素水平的增加而逐漸上升[27]，催乳素可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞黏附至內(nèi)皮細(xì)胞表面，促進(jìn)凝血[28]。催乳素會(huì)增加內(nèi)皮集落形成細(xì)胞的血管生成潛力，促進(jìn)凝血酶的生成[29]。同時(shí)，奧氮平作為非典型抗精神病藥物，與脂質(zhì)和葡萄糖的異常代謝有關(guān)，會(huì)增加患者代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致患者體重上升、血脂異常、糖耐量減低[30]，奧氮平引起的代謝綜合征是誘發(fā)VTE的間接機(jī)制。本研究中有半數(shù)以上的患者存在高脂血癥，低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)和極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein，VLDL)可增加凝血酶的產(chǎn)生并抑制纖維蛋白溶解[31]。LDL還通過上調(diào)凝集素樣氧化LDL受體-1的表達(dá)促進(jìn)血小板活化[32]，而VLDL在磷脂酰乙醇胺驅(qū)動(dòng)下激活接觸途徑，從而導(dǎo)致凝血酶生成速率和數(shù)量的增加[33]，總的來說，高脂血癥可通過多種途徑促進(jìn)靜脈血栓的形成。奧氮平的另一個(gè)常見不良反應(yīng)為鎮(zhèn)靜，而各類抗抑郁藥也存在不同程度的鎮(zhèn)靜作用，對于同時(shí)服用奧氮平和抗抑郁藥的患者來說，軀體活動(dòng)明顯減少，造成血液淤滯，進(jìn)一步促進(jìn)凝血，這可能是本研究患者發(fā)生VTE的一大危險(xiǎn)因素。

目前尚無相關(guān)研究來論證精神疾病患者發(fā)生PTE是來源于下肢的靜脈血栓還是由于原位的肺動(dòng)脈血栓形成，這兩者的血栓形成機(jī)制存在較大差別。目前已知的原位肺動(dòng)脈血栓形成的機(jī)制源于局部缺氧和炎癥環(huán)境，繼而導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成和纖溶系統(tǒng)的失衡[34]。研究表明，抗精神病藥物可通過多種機(jī)制損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[35]。本研究中，只有1例肺栓塞患者同時(shí)合并下肢靜脈血栓，其余11例肺栓塞患者均表現(xiàn)為原位肺動(dòng)脈血栓形成。以往認(rèn)為PTE是由DVT發(fā)展而來的，屬于靜脈血栓形成的連續(xù)過程，然而，越來越多的證據(jù)表明，肺部疾病如慢性阻塞性肺疾病和全身炎癥可導(dǎo)致原位肺動(dòng)脈血栓形成[36-39]。而本研究的結(jié)果提示，精神疾病患者的肺栓塞可能更多的為原位肺動(dòng)脈血栓形成，而不是來源于下肢靜脈血栓，但本研究病例數(shù)少，且為觀察性研究，后續(xù)需要更進(jìn)一步的研究來論證兩者的關(guān)系。

本研究中，16例樣本均是精神疾病合并VTE的患者，在發(fā)生VTE以前有過奧氮平服用史，且16例患者發(fā)病前均有D-二聚體的異常，最常見的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常是高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、高催乳素血癥和凝血因子Ⅷ水平升高。精神疾病合并VTE的患者，血栓相關(guān)危險(xiǎn)因素可能與精神疾病本身及抗精神病藥物的使用引起患者代謝方面的改變相關(guān)，在眾多抗精神病藥物中，奧氮平與VTE的關(guān)聯(lián)較密切。

查閱文獻(xiàn)資料，本組病例是奧氮平治療過程中出現(xiàn)肺栓塞最多的患者組，目前關(guān)于特定的抗精神病藥物所致肺栓塞的研究十分有限，1項(xiàng)使用奧氮平隨后導(dǎo)致VTE的臨床研究僅納入了10例患者，9例發(fā)生下肢靜脈血栓，只有1例合并了肺栓塞[40]。

綜上所述，精神疾病患者由于本身疾病及服用抗精神病藥物，血栓相關(guān)癥狀不明顯，常無明顯的臨床主訴。奧氮平作為常用的抗精神病藥物，其血栓風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)當(dāng)引起臨床醫(yī)生的重視，若精神疾病患者出現(xiàn)D-二聚體水平升高及上述代謝性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，且處于服用奧氮平的初期，要警惕VTE的風(fēng)險(xiǎn)并注意排查。