兩藥單日生長激素激發(fā)試驗在矮小癥兒童的臨床價值

李 蕾，李明磊，王倩倩，牟素萍，李田華，韓春芳

(濰坊市人民醫(yī)院 小兒內(nèi)三科，山東 濰坊 261041)

兒童矮小癥是兒科內(nèi)分泌常見疾病之一，在我國發(fā)病率為3%，隨著生活水平的提高，該病已日益引起患兒及家長的重視，生長激素缺乏癥(growth hormone deficiency，GHD)是引起矮小癥的常見原因之一，占6%～10%，雖然GHD的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、骨齡、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)等綜合評價，但兩種藥物聯(lián)合的生長激素(growth hormone，GH)激發(fā)試驗仍是診斷GHD的重要方法[1]。目前，國內(nèi)常用精氨酸與可樂定聯(lián)合激發(fā)試驗，但需護(hù)士協(xié)助下靜脈用藥，本研究旨在分析口服用藥GH激發(fā)試驗的有效性和安全性，以評估該試驗在矮小癥的應(yīng)用價值，為臨床提供新的診斷方法。

1 資料與方法

1.1病例選擇 隨機(jī)選取2019年6月-2021年6月在濰坊市人民醫(yī)院小兒內(nèi)科就診的矮小身材患兒125例，男65例，女60例，年齡3～10歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：所有兒童均符合中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組2008年制定的矮小癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①身材矮小[身高低于同性別、同年齡、同種族2倍標(biāo)準(zhǔn)差(2SD)或正常人生長曲線的第3百分位]；②每年生長速率≤5 cm；③骨齡落后于實際年齡[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性肝腎疾病、嚴(yán)重貧血及風(fēng)濕免疫性疾??；②甲狀腺功能異常；③遺傳代謝性疾病、染色體異常及綜合征相關(guān)矮小[3]。將患兒隨機(jī)分為試驗組和對照組。試驗組63例，對照組62例，年齡3～10歲。兩組年齡、體重、身高等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性, 見表1。試驗征得患兒家屬或監(jiān)護(hù)人的同意，并簽訂知情同意書。該研究得到了濰坊市人民醫(yī)院倫理委員會的同意(批件號：KYLL2021-03-26-2)。

1.2方法 兩組均清晨空腹進(jìn)行試驗，全程禁食。兩組試驗前均抽取靜脈血用于檢測基礎(chǔ)GH水平。試驗組給予溴吡斯的明(pyridostigmine，PD)與可樂定聯(lián)合激發(fā)試驗：同時口服PD片1 mg/kg(最大量≤60 mg)和可樂定片4 μg/kg(最大量≤75 μg)。用藥后30、60、90、120 min分別采靜脈血1 ml測GH。對照組給予精氨酸與可樂定聯(lián)合激發(fā)試驗：將25%的精氨酸(規(guī)格5 g:20 ml)0.5 g/kg加生理鹽水稀釋至10%濃度，半小時內(nèi)靜脈輸入，并于輸完后60 min口服可樂定片4 μg/kg(最大量≤75 μg)，輸精氨酸后30、60、90、120 min分別采靜脈血1 ml測GH。

1.3血清GH判斷方法 采用MAGLUMI8000化學(xué)發(fā)光法檢測血清GH值，以激發(fā)試驗中任一次測得的GH最高值作為峰值，峰值≥10 μg/L為激發(fā)試驗陰性，認(rèn)為GH不缺乏。峰值<10 μg/L為激發(fā)試驗陽性，認(rèn)為GH缺乏。

1.4IGF-1與IGFBP-3測定 所有標(biāo)本應(yīng)用德普發(fā)光儀，采用全自動化學(xué)發(fā)光法測定胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(insulin-like binding protein，IGFBP-3)，不同性別及年齡段有相應(yīng)的參考范圍。

1.5不良反應(yīng) 記錄兩組試驗中出現(xiàn)嗜睡、頭暈、冷汗、惡心、嘔吐、腹痛等不良反應(yīng)的時間及例數(shù)。

2 結(jié) 果

2.1兩組激發(fā)試驗GH峰值水平比較 兩組激發(fā)試驗GH峰值水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組臨床特征及激發(fā)試驗GH峰值水平比較

2.2兩組激發(fā)試驗陽性和不良反應(yīng)發(fā)生率比較 試驗組出現(xiàn)頭暈、嘔吐、腹痛共15例(23.8%)，多于服藥后60 min出現(xiàn)，大部分癥狀可忍受，一般平臥1～2 h可自緩解，均無需特殊處理。對照組出現(xiàn)頭痛、惡心、腹痛共13例(21.0%)，多于用藥后60～90 min出現(xiàn)，大部分癥狀輕微，一般平臥1～2 h可自緩解，均無需特殊處理。兩組激發(fā)試驗陽性和不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

表2 兩組激發(fā)試驗陽性和不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討 論

隨著人們及社會對矮小癥的關(guān)注越來越高，因身材矮小就診的患兒越來越多。矮小癥是指在相似生活環(huán)境下，個體身高低于同種族、同性別、同年齡正常人群平均身高2SD或第3百分位數(shù)。引起身材矮小的病因復(fù)雜，除了特發(fā)性身材矮小、甲狀腺功能減低、慢性肝腎疾病、基因突變所致的綜合征性矮小等，GHD也是引起身材矮小的常見原因之一[4]。以下情況常常提示GHD：身高明顯落后；每年身高增長不超過5 cm；體型一般勻稱；智力正常；青春期時可有第二性征缺如或性器官不發(fā)育；兩種藥物GH激發(fā)試驗，GH峰值<10 ng/ml；血清IGF-1低于正常水平；骨齡落后實際年齡2歲以上；垂體MRI常顯示垂體前葉縮小[5]。

GHD的診斷依賴于臨床表現(xiàn)及輔助檢查，隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，IGF-1、IGFBP-3發(fā)揮了重要作用[6]。IGF-1大部分由肝臟合成，可介導(dǎo)GH起到促生長作用，也可直接刺激關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞有絲分裂來促進(jìn)身高增長。IGFBP-3是肝臟合成的低分子肽類，是IGF-1的重要結(jié)合蛋白，但I(xiàn)GF-1受年齡、性別、青春期發(fā)育、營養(yǎng)狀態(tài)及疾病等因素影響，而且很多基層醫(yī)院無法檢測，需外送標(biāo)本，使得GH激發(fā)試驗仍是診斷GHD的重要手段。由于GH的合成及分泌受下丘腦生長激素釋放激素(GHRH)和生長激素抑制激素(GHIH)的雙重控制，GH生理狀態(tài)下受飲食、運動、睡眠和血糖等因素影響，呈脈沖式分泌，晝夜波動較大，一次隨機(jī)檢測基礎(chǔ)狀態(tài)下的血清GH不足以反映垂體分泌GH的功能，對診斷GHD意義不大[7-8]。因此，評價GH是否缺乏，需行GH激發(fā)試驗。

近年來，國內(nèi)外激發(fā)試驗GH截斷值從5 μg/L至10 μg/L不等，這與不同地區(qū)、不同實驗室條件有一定關(guān)系，隨著重組人GH應(yīng)用逐漸廣泛且療效確切，為減少漏診率，一些學(xué)者主張GH正常截斷值為7 μg/L，但目前國內(nèi)仍沿用10 μg/L為截斷值。此外，由于GH激發(fā)試驗的準(zhǔn)確性可受藥物激發(fā)效能 、受試者年齡、青春期及代謝狀況等多種因素影響，任何一種藥物激發(fā)試驗均有15%假陽性的可能，臨床上常使用兩種作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合激發(fā)，一種抑制生長抑素的藥物(如胰島素、精氨酸、PD)，另一種興奮GHRH的藥物(如可樂定或左旋多巴)[9]。通常認(rèn)為，采用兩種不同作用途徑的藥物聯(lián)合激發(fā)，效果會優(yōu)于單藥激發(fā)[10]。本研究顯示，對于矮小癥患兒，PD聯(lián)合可樂定激發(fā)試驗的GH峰值和陽性率不低于精氨酸聯(lián)合可樂定激發(fā)試驗，即不會造成更多的假陰性結(jié)果，是一種有效的GH激發(fā)方法。

PD為膽堿酯酶抑制劑，主要通過抑制生長抑素釋放促進(jìn)GH釋放，同時增強(qiáng)垂體對GHRH的反應(yīng)，是一種較強(qiáng)的激發(fā)藥物，無明顯不良反應(yīng)，偶可引起腹痛、嘔吐等胃腸道癥狀[11]?？蓸范ㄗ鳛檫x擇性α腎上腺受體興奮劑，可促進(jìn)GHRH分泌，促進(jìn)GH的釋放，而且不良反應(yīng)輕微，可引起嗜睡、惡心和輕度血壓下降[12]。精氨酸通過介導(dǎo)與抑制GHIH的分泌使GH釋放增多，無明顯不良反應(yīng)，偶有頭痛、惡心、嘔吐、皮膚潮紅及注射血管刺激等[13]。PD聯(lián)合可樂定在理論上可增強(qiáng)激發(fā)效能，而且口服給藥，操作方便，可能更適合用于兒童。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，此結(jié)果表明，PD聯(lián)合可樂定口服激發(fā)試驗是一種安全的GH激發(fā)方法。

綜上，PD與可樂定口服激發(fā)試驗操作簡單，可避免靜脈輸液，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，在門診即可進(jìn)行，不僅減輕家長經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)與顧慮，還可以增加患兒的依從性，是一種有效、簡單、安全的檢測方法，值得臨床推廣應(yīng)用。