基于數(shù)據(jù)挖掘中醫(yī)藥治療高泌乳素血癥的用藥規(guī)律分析*

呂艷，陳艷奇，范源

1 云南中醫(yī)藥大學(xué) 云南昆明 650500

2 云南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 云南昆明 650041

高泌乳素血癥（hyperprolactinemia，HPRL），是指各種原因引起的外周血清催乳素（prolactin，PRL）水平持續(xù)增高的內(nèi)分泌代謝性疾病，一般認(rèn)為血清PRL高于30ng/mL或 880IU/L時，即可診斷為HPRL；其臨床表現(xiàn)為溢乳、月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、性功能減退、不孕不育等癥狀[1-3]，嚴(yán)重影響人們的身心健康。近年來，HPRL的患病率較高，且女性高于男性，約占繼發(fā)性閉經(jīng)的10%～25%[1，4-5]。高泌乳素血癥若不及時治療，隨著病情發(fā)展，可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胚胎停止發(fā)育、骨質(zhì)疏松性骨折、持續(xù)性骨損害等疾病[6-8]。

本文通過檢索建庫來CNKI、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、CBM中國生物醫(yī)學(xué)公開發(fā)表的中醫(yī)藥治療高泌乳素血癥的文獻(xiàn)，收集期刊文獻(xiàn)中的方劑，應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5版）對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析，為臨床治療高泌乳素血癥提供指導(dǎo)。

資料與方法

1 數(shù)據(jù)來源

檢索近建庫來CNKI、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、CBM中國生物醫(yī)學(xué)公開發(fā)表的關(guān)于中醫(yī)藥辨治高泌乳素血癥的文獻(xiàn)，分別以“高泌乳素血癥”為主題檢索詞，并含“中藥”“中醫(yī)藥”進(jìn)行高級檢索，檢索時間設(shè)置為建庫至2022年5月1日。

2 數(shù)據(jù)篩選

將檢索到的文獻(xiàn)參照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行數(shù)據(jù)篩選，共篩選出162篇文獻(xiàn)，194首中藥處方，涉及中藥218味。

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 將明確診斷為高泌乳素血癥且有明確療效評價的文獻(xiàn)納入，其中包括臨床觀察文章、專家經(jīng)驗總結(jié)、醫(yī)案醫(yī)話、治療體會、辨證論治的文獻(xiàn)（具體舉例說明），中藥組成及劑量完整時納入。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷及療效不明確的文獻(xiàn)；診療過程不連續(xù)的處方；動物類實驗文獻(xiàn)。

3 數(shù)據(jù)庫的建立及規(guī)范

3.1 數(shù)據(jù)庫的建立 將上述文獻(xiàn)中篩選出的處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5），選擇中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)中的“平臺管理系統(tǒng)”→“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”→“方劑分析”模塊錄入數(shù)據(jù)，錄入并核查。

3.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 將處方中的中藥參照《中藥學(xué)》[9]、《中華人民共和國藥典》[10]錄入，其中中藥名稱不一樣的同一味中藥，將其名稱規(guī)范化，“八月扎”統(tǒng)一為“木通”，“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊藿”，“夜交藤”統(tǒng)一為“首烏藤”，“茅術(shù)”統(tǒng)一為“蒼術(shù)”；“大云”、“淡大蕓”統(tǒng)一為“肉蓯蓉”；“云苓”統(tǒng)一為“茯苓”；“熟附子”統(tǒng)一為“制附子”。

4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析

將中醫(yī)藥治療高泌乳素血癥的194首處方、218味中藥進(jìn)行分析，進(jìn)入中醫(yī)傳承輔助平臺，選取統(tǒng)計報表模塊，可統(tǒng)計出藥物頻次、四氣統(tǒng)計、五味統(tǒng)計、歸經(jīng)統(tǒng)計；選取數(shù)據(jù)分析模塊，可對組方規(guī)律進(jìn)行分析，最終得到以下結(jié)果。

結(jié) 果

1 用藥頻次

通過數(shù)據(jù)篩選，錄入162篇文獻(xiàn)，包含194首中藥處方，涉及中藥218味，對其進(jìn)行藥物頻次分析，可得出用藥頻次最高的10味中藥為當(dāng)歸（136）、白芍（134）、柴胡（128）、茯苓（99）、麥芽（94）、甘草（67）、香附（65）、菟絲子（65）、白術(shù)（61）、熟地黃（56），見圖1。

圖1 治療高泌乳素血癥中藥使用頻次圖

2 四氣、五味、歸經(jīng)分析

對194首處方中的218味中藥進(jìn)行統(tǒng)計報表分析，四氣中溫性藥占39%，平性藥占29%，寒性藥占28%，熱性藥占1%，涼性藥物占3%，見圖2。五味中甘味藥占34%，辛味藥占27%，苦味藥占27%，酸味藥占8%，咸味藥占2%，澀藥占2%，見圖3。歸經(jīng)前三依次為肝（1479次）、脾（1045次）、腎（741次），如圖4。

圖2 藥物四氣的使用頻次統(tǒng)計

圖3 藥物五味的使用頻次統(tǒng)計

圖4 藥物歸經(jīng)使用頻次統(tǒng)計

3 用藥規(guī)律分析

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析，選擇數(shù)據(jù)分析，設(shè)置支持度為25，置信度為0.8，支持度個數(shù)為38，常用中藥藥對的用藥模式為50組，見表1，通過用藥模式分析，可得藥物組合出現(xiàn)的頻次。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，藥物組合中置信度為80%的關(guān)聯(lián)藥物共41組，見表2；為進(jìn)一步直觀看到各藥物之間的聯(lián)系，進(jìn)行數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)化展示，結(jié)果見圖5。

圖5 組方規(guī)律網(wǎng)絡(luò)展示圖

表1 常用藥對及頻次

表2 常用中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

4 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方

通過藥物之間相關(guān)性發(fā)現(xiàn)其隱性規(guī)律，進(jìn)入數(shù)據(jù)分析頁面，選擇新方分析，設(shè)置相關(guān)度為5，懲罰度為2，點擊聚類，共有182條數(shù)據(jù)，提取出8個常用核心藥物組合，見表3，進(jìn)一步數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)展示，見圖6；進(jìn)一步演化為4個治療高泌乳素血癥的新處方，見表4，數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)展示，見圖7。

圖7 新處方藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖

表4 無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方組合

圖6 常用核心藥物網(wǎng)絡(luò)展示圖

表3 常用核心藥物組合

討 論

根據(jù)高泌乳素血癥的臨床表現(xiàn)，可將其歸為中醫(yī)學(xué)中“閉經(jīng)”“溢乳”“月經(jīng)后期”“不孕”等范疇[2，11-12]；其病因與先天稟賦不足、飲食不節(jié)、情志不暢等密切相關(guān)?！澳I為先天之本”，主藏精，腎氣、腎精充足，天癸至，月經(jīng)才能按期來潮；“脾為后天之本”，“氣血生化之源”，飲食有節(jié)，脾運化水谷精微，氣血化生為經(jīng)血、乳汁。在女性，乳頭屬肝，乳房屬胃；在男性，乳頭屬肝，乳房屬腎；腎精不足，脾失健運，氣血虧虛，肝失疏泄，情志不暢，氣機(jī)郁滯，久則月經(jīng)不調(diào)，甚至閉經(jīng)；脾失健運，肝失疏泄，氣機(jī)不暢，痰濕、血瘀阻滯胞脈，精血上逆于乳房則為溢乳[13]。故高泌乳素血癥其病機(jī)為腎虛、脾虛、肝郁，其病理因素多為痰、瘀、虛、郁，其病位在腎、肝、脾，其治療以疏肝、健脾、益腎為主[3，6，11-12]。柴嵩巖提出其治療“用藥三禁”，即禁辛燥發(fā)散、鼓動興陽、峻猛有毒之品[2]。

1 藥物頻次、性味歸經(jīng)分析

對194首治療中藥處方中的中藥進(jìn)行藥物統(tǒng)計分析可知，治療高泌乳素血癥的藥物多選用疏肝健脾益腎、調(diào)補氣血回乳之藥。排名前三的是當(dāng)歸、白芍、柴胡，均為補血疏肝之藥，其次為茯苓、麥芽、甘草健脾疏肝回乳之品，最后取香附、菟絲子、白術(shù)、熟地黃疏肝理氣、健脾益腎、補益氣血之藥。其中當(dāng)歸、白芍、柴胡、茯苓、白術(shù)、甘草配伍，代表方如逍遙散為疏肝解郁、養(yǎng)血活血之良藥。臨床中運用逍遙散加減湯治療高泌乳素血癥能明顯改善臨床癥狀，降低血清中催乳素水平，減少復(fù)發(fā)[14-17]。麥芽、香附、菟絲子、熟地黃補腎疏肝回乳可治療腎虛肝郁溢乳之病證。四氣中溫性占比最多為39%，其次為平性藥占29%，寒性藥占28%。溫性藥具有溫里散寒，溫補陽氣作用，治療高泌乳素血癥陽虛、氣虛、虛寒證；平性藥性味平和，寒性藥具有清熱滋陰作用，相輔相成，調(diào)和諸藥，共同治療高泌乳素血癥。五味中甘味占比最多為34%，其次為辛味占比27%，苦味藥占27%。甘味藥，“能補能和能緩”，具有補益、和中、調(diào)和諸藥和緩急止痛作用；辛味藥，“能行能散”，具有發(fā)散、行氣、行血作用；苦味藥，“能泄、能燥、能堅”，具有泄降氣逆、燥濕、堅陰作用，甘辛苦同用，具有補益氣血，疏肝行氣作用[18]。歸經(jīng)中以脾、腎、肝經(jīng)為主，其中肝經(jīng)1479次，脾經(jīng)1045次，腎經(jīng)741次。肝失疏泄，情志不暢，氣血運行不暢，則月經(jīng)不調(diào)；脾為后天之本、氣血生化之源，脾虛則氣血生化不足，精血虧虛，輕則月經(jīng)后期，重則閉經(jīng)；腎精不足，任沖脈失養(yǎng)，精血不能按期而至；脾失健運，肝失疏泄，氣機(jī)不暢，津液輸布失常，水濕、痰凝、血瘀阻滯胞脈，精血上逆于乳房則為溢乳。高泌乳素血癥的治療以疏肝健脾益腎、調(diào)補氣血回乳藥為主，用藥多使用辛、甘、苦，溫、平、寒之藥。

2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則組方用藥分析

藥物配伍頻次由高向低的藥對分別為：白芍-柴胡；當(dāng)歸-白芍；當(dāng)歸-柴胡；當(dāng)歸-白芍-柴胡；白芍-茯苓；當(dāng)歸-茯苓；柴胡-麥芽；柴胡-茯苓；當(dāng)歸-麥芽；白芍-麥芽；白芍-柴胡-麥芽；當(dāng)歸-白芍-茯苓；白芍-柴胡-茯苓；當(dāng)歸-白芍-麥芽；當(dāng)歸-柴胡-麥芽；當(dāng)歸-柴胡-茯苓；甘草-白芍；甘草-柴胡；當(dāng)歸-白芍-柴胡-麥芽；當(dāng)歸-白芍-柴胡-茯苓；甘草-當(dāng)歸；菟絲子-當(dāng)歸；茯苓-麥芽；白術(shù)-白芍；甘草-白芍-柴胡；菟絲子-白芍；當(dāng)歸-香附；熟地黃-當(dāng)歸；川芎-當(dāng)歸；白術(shù)-柴胡；白芍-香附；白術(shù)-茯苓；白術(shù)-當(dāng)歸；白術(shù)-白芍-柴胡；柴胡-香附；熟地黃-白芍；甘草-當(dāng)歸-柴胡；甘草-當(dāng)歸-白芍；當(dāng)歸-茯苓-麥芽；白術(shù)-當(dāng)歸-白芍；菟絲子-柴胡；白術(shù)-柴胡-茯苓；牡丹皮-當(dāng)歸；白術(shù)-當(dāng)歸-柴胡；白術(shù)-白芍-茯苓；郁金-柴胡；茯苓-香附；柴胡-茯苓-麥芽；白芍-茯苓- 麥芽；甘草-當(dāng)歸-白芍-柴胡。以上高頻次用藥組合以白芍、柴胡、當(dāng)歸、茯苓、白術(shù)、麥芽、甘草為主要藥物，功效疏肝理氣、補血健脾回乳，配伍菟絲子補益腎精，熟地黃滋陰補血、益精填髓，香附、郁金疏肝行氣，牡丹皮清熱活血，川芎活血化瘀、通絡(luò)行氣，高頻用藥模式與高頻次單藥物相吻合，再次證明高泌乳素血癥的中藥治療以疏肝健脾益腎、補血行氣回乳的藥物為主，充分體現(xiàn)了疏肝健脾益腎的重要性。通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，排名前五依次為：白術(shù)，柴胡→白芍；川芎→當(dāng)歸；當(dāng)歸，柴胡，茯苓→白芍；白術(shù)，白芍→柴胡；白術(shù)，當(dāng)歸→白芍。白術(shù)味甘、苦，性溫，歸脾胃經(jīng)，具有補氣健脾作用；柴胡味辛、微苦，性微寒，歸肝膽經(jīng)，具有疏肝解郁、透表泄熱作用；白芍性酸，味苦、微寒，入肝脾經(jīng)，具有養(yǎng)血柔肝、緩急止痛作用；川芎性味辛、溫，歸肝、膽、心包經(jīng)，具有活血化瘀、行氣止痛作用；當(dāng)歸味甘、苦，性辛、溫，歸肝、心、脾經(jīng)，具有補血活血、調(diào)經(jīng)止痛作用；茯苓性味甘、淡、平，歸心、脾、腎經(jīng)，具有利水滲濕、健脾寧心安神作用。柴胡、白術(shù)、白芍、川芎、當(dāng)歸、茯苓與麥芽配伍，具有疏肝健脾、理氣活血功效，如疏肝解郁抑乳湯、加味當(dāng)歸芍藥散等均含有此類藥物。臨床運用疏肝解郁抑乳湯[19]，可治療閉經(jīng)、溢乳等疾病及改善乳脹、乳痛等癥狀。臨床研究發(fā)現(xiàn)加味當(dāng)歸芍藥散通過調(diào)控下丘腦-腺垂體-卵巢軸來降低血中泌乳素水平，刺激雌、孕激素的合成，改善閉經(jīng)、溢乳、乳房脹痛等癥狀[20]。四逆山麥湯中柴胡、白芍與郁金、枳殼、麥芽配伍，具有疏肝解郁理氣的功效，臨床運用其治療肝郁氣滯證高泌乳素血癥患者，能明顯改善臨床癥狀[21]。

3 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析

基于無監(jiān)督的熵層次聚類分析中，可以得到8個核心藥物組合，4個新處方。新方中應(yīng)用巴戟天、淫羊藿、茯苓、熟地黃、菟絲子、山茱萸、枸杞子、蒼術(shù)、陳皮、半夏、牛膝、赤芍、紅花、大黃、茯神、龍齒、龍骨等藥物。其中熟地黃、菟絲子、山茱萸、巴戟天、淫羊藿、枸杞子、牛膝等具有補腎陽、益肝腎的作用，對于臨床治療高泌乳素血癥中補腎溫陽藥物選用提供一個更廣泛的思路，不局限于某一部分藥物。蒼術(shù)、陳皮、半夏具有解表、燥濕化痰作用，常用于治療痰濕病證；赤芍、紅花具有活血化瘀功效，常用于治療血瘀病證；大黃具有清熱瀉火、涼血解毒功效，龍齒具有鎮(zhèn)靜安神、清熱除煩作用，龍骨具有鎮(zhèn)心安神、平肝潛陽功效，茯神具有寧心安神功效，大黃、茯神、龍齒、龍骨相配伍，主要用于陰虛火旺所致心神不寧之病證。新方中熟地黃、枸杞子、菟絲子、牛膝、巴戟天、淫羊藿等藥物配伍當(dāng)歸、川芎、柴胡、白芍具有補腎疏肝功效，可組成補腎疏肝湯治療高泌乳素血癥，能改善患者臨床癥狀，降低PRL水平，減少復(fù)發(fā)率，療效確切[22-24]。新方中單味藥物在高泌乳素血癥治療中的運用具有一定參考價值，但新方藥物組合的配伍比例及劑量不明確，需要進(jìn)一步臨床實踐證明。

高泌乳素血癥患病率較高，嚴(yán)重影響患者身心健康，西醫(yī)學(xué)對于HPRL的藥物治療，主要采用口服多巴胺激動劑，如溴隱亭、卡麥角林、喹高利特等藥物，部分患者可能出現(xiàn)胃腸道、眩暈等不良反應(yīng)，存在愈后病情易反復(fù)等缺點。中西醫(yī)結(jié)合治療能明顯改善臨床癥狀、降低血清PRL水平，減少復(fù)發(fā)率。本文通過收集建庫至2022年5月1日CNKI、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、CBM中國生物醫(yī)學(xué)治療高泌乳素血癥的162篇文獻(xiàn)，194首中藥處方，發(fā)現(xiàn)用藥頻次最高的10味中藥為當(dāng)歸、白芍、柴胡、茯苓、麥芽、甘草、香附、菟絲子、白術(shù)、熟地黃，以疏肝健脾益腎藥為主，配伍補血行氣回乳之藥，藥性多溫、平、寒，藥味以甘、辛、苦為主，多歸肝、脾、腎經(jīng)。用藥頻次較高的藥對提示白芍配柴胡，當(dāng)歸配白芍，當(dāng)歸配柴胡，當(dāng)歸、白芍配柴胡，白芍配茯苓，均為疏肝健脾、補益氣血之品。故治療高泌乳素血癥的中藥以性溫、平、寒，味甘、辛、苦，歸肝、脾、腎經(jīng)，藥效以疏肝健脾益腎、調(diào)補氣血回乳的藥物為主。此次數(shù)據(jù)挖掘為中醫(yī)藥治療高泌乳素血癥提供指導(dǎo)和理論依據(jù)，同時，該數(shù)據(jù)挖掘方法有一定的局限性，數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果仍需要結(jié)合中醫(yī)理論基礎(chǔ)和臨床實踐進(jìn)行綜合分析。