抗血管生成靶向藥物相關(guān)心血管事件機(jī)制研究及中醫(yī)藥治療進(jìn)展*

徐佳悅，鄭嵐，郭元彪，陳敬賢

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 上海 200025

隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，越來(lái)越多的抗腫瘤藥物問(wèn)世，早前被認(rèn)為不治之癥的癌癥，隨著各類化療、靶向、免疫藥物的使用，患者的生存期得以不斷的延長(zhǎng)。但隨之而來(lái)，各類抗腫瘤藥物帶來(lái)的心血管事件也引起了人們的重視。美國(guó)KPSC SEER注冊(cè)登記研究數(shù)據(jù)顯示心血管事件占美國(guó)全年齡段癌癥患者死亡原因的首位，患心血管疾病的癌癥患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)心血管疾病的癌癥患者增高3.78倍[1]。研究并克服抗腫瘤藥物所導(dǎo)致的心血管疾病刻不容緩。

抗血管生成靶向藥物應(yīng)用于惡性腫瘤晚期治療，顯著延長(zhǎng)了腫瘤患者的生存期[2]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑是最具代表性的抗血管生成靶向藥物[3]。此類藥物所帶來(lái)的心血管事件以高血壓、血栓事件、心臟毒性為主[4]。在治療方面，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)除了予以相應(yīng)的降壓、抗凝、營(yíng)養(yǎng)心肌、強(qiáng)心等對(duì)癥治療外，也會(huì)選擇減量或停用抗腫瘤治療。如此則可能給腫瘤治療的療效帶去影響。中西醫(yī)結(jié)合治療是在抗腫瘤治療中一直以來(lái)提倡的方案。中醫(yī)藥除了有抗腫瘤的作用外，也能減輕腫瘤治療中的不良反應(yīng)，其中也包括心血管事件。本文就抗血管生成靶向藥物的主要心血管事件機(jī)制及相應(yīng)的中醫(yī)藥治療進(jìn)行整理。

高血壓

高血壓是抗血管生成靶向藥最為常見的心血管事件。在BEAT研究中統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗（VEGF抑制劑）聯(lián)合FOLFOX、XELOX、FOLFIRI和氟尿嘧啶在晚期結(jié)直腸癌治療中高血壓的發(fā)生率是最高的，可達(dá)30%[5]。目前研究認(rèn)為VEGF抑制劑引起高血壓與其降低體內(nèi)NO[6]和前列腺素（PGI2）[7]的釋放有關(guān)。后兩者可誘導(dǎo)內(nèi)皮依賴的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，降低血壓[8]。另外也可能與VEGF介導(dǎo)的抑制腎病蛋白表達(dá)有關(guān)，抑制腎臟局部VEGF會(huì)引起腎血栓性微血管病，導(dǎo)致高血壓及蛋白尿[9]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)建議應(yīng)用抗血管生成靶向藥物后新發(fā)的高血壓患者使用鈣離子拮抗劑控制血壓。有高血壓病史患者出現(xiàn)血壓升高，應(yīng)加用另一類降壓藥物或原有藥物加量[10]。若降壓藥物仍無(wú)法控制高血壓，則應(yīng)終止抗血管生成藥物使用。如果出現(xiàn)高血壓危象，則可立即使用硝酸酯類擴(kuò)冠降壓，并永久終止抗血管生成藥物的治療[11]。

高血壓的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定，分為肝火亢盛、陰虛陽(yáng)亢、痰濕壅盛、陰陽(yáng)兩虛4型[12]。因抗血管生成靶向藥物適用于晚期癌癥，此類患者多因病程日久，腫瘤耗傷人體氣血津液，使人體精微物質(zhì)運(yùn)行失常，可見氣血陰陽(yáng)虧虛與氣滯、血瘀、痰濕、火熱并見等虛實(shí)夾雜之征。中醫(yī)根據(jù)辨證論治確定相應(yīng)證型處方用藥。周巍等[13]便通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)天麻鉤藤飲可降低VEFG和TNF-α的水平，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)，減輕血管炎性。管向華等[14]通過(guò)益氣通絡(luò)法使得高血壓合并心衰患者降低VEGF水平，控制血壓。痰濁中阻型患者服用半夏白術(shù)天麻湯治療后臨床血壓控制效率、血流動(dòng)力學(xué)改善，治療后患者NO、VEGF、MDA、SOD的表達(dá)水平提升[15]。歐奇?zhèn)ミ\(yùn)用二陳、丹參、益母草等化痰通絡(luò)藥物配合硝苯地平控釋片降壓的同時(shí)，也改善了患者頭暈頭痛等臨床癥狀。同時(shí)降低了VEGF水平，在一定程度上改善患者的血管內(nèi)皮功能[16]。

血栓事件

腫瘤晚期合并使用抗血管生成靶向藥物，會(huì)引起患者凝血功能異常，從而導(dǎo)致血栓事件的發(fā)生[17]。突發(fā)肺栓塞、腦梗死、心肌梗死等一系列危及患者生命的嚴(yán)重并發(fā)癥，故須引起重視。TOTZECK在納入大于2萬(wàn)病例的一項(xiàng)META分析中發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗治療的腫瘤患者動(dòng)靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)均較對(duì)照組明顯升高[18]。在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌使用貝伐珠單抗后有1%～2%出現(xiàn)嚴(yán)重血栓事件[19-20]。目前認(rèn)為其機(jī)制是由于抗血管生成靶向藥物抑制VEGF，損傷血管內(nèi)皮，內(nèi)皮下膠原暴露，激活凝血因子，增加了血栓事件的發(fā)生[21-23]。臨床上通過(guò)監(jiān)測(cè)患者的Fg、D-D二聚體及心梗標(biāo)志物等指標(biāo)來(lái)提前判斷患者的凝血功能及血栓發(fā)生概率[24]。若檢測(cè)結(jié)果異常，一般預(yù)防性予以低分子肝素、華法林、達(dá)比加群、利伐沙班等抗凝藥物，這雖然能有效減少血栓的發(fā)生，但同時(shí)卻增加了出血風(fēng)險(xiǎn)[25]。常令臨床醫(yī)師陷入兩難的境地。

血栓相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)中的“瘀血”。瘀乃血液停積，不能活動(dòng)之意。所謂瘀血，是指因血行失度，使機(jī)體某一局部的血液凝聚而形成的一種病理產(chǎn)物，這種病理產(chǎn)物一經(jīng)形成，就成為某些疾病的致病因素而存在于體內(nèi)[26]?！端氖バ脑础罚骸把鲋C，其下宜溫，而上宜清，溫則木生，清則火長(zhǎng)?！敝嗅t(yī)治療瘀血以活血化瘀為大法，同時(shí)根據(jù)不同的致病因素結(jié)合行氣、補(bǔ)氣、涼血、溫煦等治法。中藥學(xué)中數(shù)十種活血中藥、復(fù)方經(jīng)現(xiàn)代藥理研究證實(shí)其不同的活血機(jī)制。其中不乏控制血栓，治療腫瘤高凝狀態(tài)，影響VEFG水平等相關(guān)方藥。呂明等通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)基于IPA研究分析了丹參、紅花、川芎得到29個(gè)血栓相關(guān)分子[27]。王飛龍等使用桃紅四物湯治療腦缺血大鼠，發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯可以促進(jìn)VEGF表達(dá)，有效改善微循環(huán)[28]。由桃仁、生蒲黃、當(dāng)歸、赤芍、生地黃、小薊、茯苓皮、澤瀉、側(cè)柏葉、茜草炭、枳殼、柴胡組成的止血化瘀利水方可控制對(duì)缺氧RPE細(xì)胞的增殖及VEGF蛋白、HIF-1α和VEGF mRNA的表達(dá)，有效減少眼內(nèi)新生血管生成[29]。王宇等通過(guò)針刺配合復(fù)方血栓通對(duì)氣滯血瘀型視網(wǎng)膜靜脈阻塞的患者療效顯著，改善機(jī)體VEGF、ET-1細(xì)胞因子的表達(dá)水平[30]。

心臟毒性

抗血管生成靶向藥物引起的最嚴(yán)重的心血管事件可能便是心臟毒性。主要表現(xiàn)包括Q-T間期延長(zhǎng)、心肌缺血、左心室射血分?jǐn)?shù)下降、充血性心力衰竭等。然而與蒽環(huán)類等化療藥物所引起的心臟毒性不同，抗血管生成靶向藥物引起的心臟毒性是可逆的。這是因?yàn)檩飙h(huán)類會(huì)直接殺死心肌細(xì)胞，破壞心肌超微結(jié)構(gòu)[31]，而抗血管生成靶向藥物卻不會(huì)[32]，這可能與細(xì)胞冬眠和心肌頓抑有關(guān)[33-34]。目前關(guān)于抗血管生成靶向藥物引起心臟毒性的機(jī)制并不明確。根據(jù)臨床上使用曲妥珠單抗、恩度、貝伐珠單抗等抗血管生成藥物引起心臟毒性的研究經(jīng)驗(yàn)，大多數(shù)研究者認(rèn)為這可能與靶向藥物的“靶向”與“脫靶”作用相關(guān)。其一，“靶向”毒性，指當(dāng)靶向藥物阻斷VEGF時(shí)可引發(fā)心臟損害（VEGF）。其二“脫靶”毒性，指腫瘤組織中藥物靶點(diǎn)發(fā)生突變，使靶向藥物抗腫瘤作用無(wú)效，而心肌細(xì)胞中的靶點(diǎn)未發(fā)生突變，靶向藥物對(duì)心肌細(xì)胞的作用加劇，故而引發(fā)心臟毒性[35]。因目前機(jī)制尚不清楚，所以在臨床上并不能完全防止心臟毒性的發(fā)生。因此在使用抗血管生成靶向藥物時(shí)必須監(jiān)測(cè)心肌酶譜、心肌蛋白、心電圖及心超等盡早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)心臟毒性。

抗血管生成靶向藥物所引起的心臟毒性根據(jù)患者所呈現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，可屬于中醫(yī)學(xué)“喘病”“胸痹”“心悸”等范疇。腫瘤蘊(yùn)于體內(nèi)耗傷人體氣血陰陽(yáng)，以致痰瘀搏結(jié)、氣血瘀阻、損傷心絡(luò)，故而臨床多見心慌、胸悶、氣短，動(dòng)則加劇之象。治療上則多選擇益氣養(yǎng)陰，活血化瘀等治療。喬翠霞等[36]在治療多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗治療有心臟高位因素的胃癌患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，相比對(duì)照組生脈散加味可顯著減輕患者的心臟毒性，改善患者生活質(zhì)量。林冠宏等[37]自擬補(bǔ)氣養(yǎng)血抗癌方可降低化療后心電圖異常率及血清cTnT、CK、LDH含量。姚詩(shī)清[38]同樣也證實(shí)益氣養(yǎng)血可提升左室射血分?jǐn)?shù)、每搏指數(shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑、收縮末期內(nèi)徑和左室短軸縮短率。周春剛等[39]利用當(dāng)歸補(bǔ)血湯水提液預(yù)處理缺氧/復(fù)氧大鼠H9c2心肌細(xì)胞，結(jié)果表明經(jīng)過(guò)預(yù)處理的心肌細(xì)胞早期凋亡率與細(xì)胞內(nèi)活性氧簇水平明顯降低，細(xì)胞耐受氧化應(yīng)激提高，線粒體功能損傷得到改善，從而減輕心臟毒性。姚鐵柱[40]等發(fā)現(xiàn)心麥隆注射液有促進(jìn)血液循環(huán)、一直炎性因子的作用，故用于保護(hù)曲妥珠單抗和蒽環(huán)類藥物序貫化療所致的心臟毒性。

心血管疾病已成為導(dǎo)致癌癥患者死亡的一大原因。治療過(guò)程中所使用的如蒽環(huán)類、烷化劑、抗細(xì)胞微管劑、抗代謝類、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、分子靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等抗腫瘤藥物，都有一定的心臟毒性[41]。目前抗血管生成靶向藥物引起心血管事件的機(jī)制尚未完全證實(shí)，藥物所帶來(lái)的心血管事件現(xiàn)代醫(yī)學(xué)除了予以相應(yīng)的降壓、抗凝、營(yíng)養(yǎng)心肌、強(qiáng)心等對(duì)癥治療外，也會(huì)選擇減量或停用抗腫瘤治療，在治療時(shí)有著較大的局限性。中西醫(yī)結(jié)合治療是在抗腫瘤治療中一直以來(lái)提倡的方案。中醫(yī)藥除了有抗腫瘤的作用外，也能減輕腫瘤治療中的心血管事件。且治療方法多樣，包括中藥湯劑，中成藥，靜脈用中藥制劑、針灸、外敷等。減少心血管事件的發(fā)生，能為腫瘤患者帶去更多的治療機(jī)會(huì)。后續(xù)研究應(yīng)總結(jié)歸納中醫(yī)藥用藥規(guī)律，開展更多中西醫(yī)結(jié)合臨床試驗(yàn)，從而推動(dòng)中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。