EV71型手足口病重癥早期預(yù)警模型的建立

陳曉瑾 陳海哨 周紅萍

腸道病毒引起的手足口?。╤and-foot-mouth disease,HFMD）是5歲以下兒童常見的傳染病，其病原體以腸道病毒71型（EV71）和科薩奇病毒A組16型（Cox A16）最為常見。嚴(yán)重的進(jìn)行性HFMD主要由EV71型導(dǎo)致，病情兇險(xiǎn)，病死率高[1]。早期識(shí)別EV71型HFMD重癥傾向，對(duì)提高重癥HFMD患兒的救治成功率、降低病死率具有重要意義。HFMD危險(xiǎn)因素復(fù)雜，通常呈非線性關(guān)系，難以用傳統(tǒng)方法如線性回歸或logistic回歸擬合。誤差反向傳播（back propagation,BP）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在處理復(fù)雜非線性關(guān)系時(shí)的分析正確率較高[2-4]。遺傳算法（genetic algorinthm,GA）遵循自然界“優(yōu)勝劣汰”的選擇規(guī)律，以進(jìn)化權(quán)值和閾值作為最優(yōu)解，增強(qiáng)了網(wǎng)絡(luò)的全局搜索能力，靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度均優(yōu)于BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[5-7]。本研究以HFMD患兒住院資料為基礎(chǔ)，采用MATLAB R2016b神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)工具箱構(gòu)建多層前饋的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，利用GA工具箱優(yōu)化初始權(quán)值和閾值，構(gòu)建遺傳算法優(yōu)化誤差反向傳播（genetic algorinthm back propagation,GABP）神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型并預(yù)測(cè)HFMD重癥化傾向，以期為重癥EV71型HFMD的早期識(shí)別和臨床早期干預(yù)提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 參照《2010版手足口病診療指南》[8]，回顧性分析杭州市兒童醫(yī)院在2014年1月—2016年12月收治的確診為EV71型的469例HFMD患兒信息，其中HFMD重癥病例385例（重癥組），普通型（輕癥）病例84例（普通組）。以入院時(shí)臨床表現(xiàn)、檢查檢驗(yàn)結(jié)果、發(fā)病過程等臨床相關(guān)指標(biāo)作為模型輸入?yún)?shù)，以是否具有重癥化傾向作為輸出指標(biāo)，根據(jù)ROC曲線和AUC、靈敏度、特異度和均方根誤差評(píng)價(jià)GABP模型，并進(jìn)行驗(yàn)證。以2014年1月—2015年12月收治的352例患兒作為訓(xùn)練組，用于構(gòu)建GABP模型，其中重癥288例，輕癥64例；以2016年1月—2016年12月收治的117例患兒作為驗(yàn)證組，用于模型的驗(yàn)證和評(píng)價(jià)，其中重癥97例，輕癥20例。限定患兒發(fā)病自入院時(shí)間≤3 d。

1.2 資料收集和處理 綜合文獻(xiàn)報(bào)道和兒童感染科醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)，從病例資料中提取發(fā)病和臨床經(jīng)過、人口學(xué)情況，選取可能的影響因素如兒童職業(yè)（散居/托幼）、性別、月齡、體質(zhì)量、熱峰、發(fā)熱（≥37.4℃）/高熱（＞39.0℃）天數(shù)、發(fā)病至就診時(shí)間、發(fā)病至入院時(shí)間、皮疹分布（手、足、口腔）、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)情況（咳嗽、呼吸節(jié)律不齊、易驚、驚跳天數(shù)、手足抖動(dòng)、頸強(qiáng)直、嗜睡、精神差、驚厥、嘔吐、煩躁）、入院FPG水平以及WBC、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、CRP、EV71病毒載量、通用型病毒載量、機(jī)體免疫功能（IgA、IgM、IgG水平）、心肌酶譜（肌酸激酶，creatine kinase,CK；肌酸激酶同工酶，creatine kinase-MB,CK-MB）水平等34個(gè)指標(biāo)作為模型輸入?yún)?shù)。采用ACESS數(shù)據(jù)庫(kù)雙人錄入和核查建立預(yù)測(cè)、驗(yàn)證數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.3 GABP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 應(yīng)用MATLAB軟件R2016b中mapminmax函數(shù)對(duì)469例HFMD患兒數(shù)據(jù)歸一化，非數(shù)值型參數(shù)用0或1表示，歸一化至[-1，1]。以34個(gè)危險(xiǎn)因素作為輸入變量，重癥和輕癥作為輸出變量（重癥為1，輕癥為0），建立BP模型。隱含層和輸出層的傳遞函數(shù)分別采用tansig和purelin。網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練函數(shù)采用函數(shù)trainlm。最大訓(xùn)練步數(shù)1 000步，訓(xùn)練誤差角度目標(biāo)0.000 1，學(xué)習(xí)速率為0.01。通過計(jì)算危險(xiǎn)因素的平均影響值（mean impact values,MIV）對(duì)輸入變量進(jìn)行優(yōu)化，除去冗余變量，建立GABP模型。采用五折交叉驗(yàn)證法驗(yàn)證模型的適用性和準(zhǔn)確性，每折所構(gòu)建的模型均運(yùn)行3次。

1.4 GABP模型預(yù)測(cè)效能的評(píng)價(jià) 比較AUC，評(píng)價(jià)BP模型和GABP模型的特異度和靈敏度。當(dāng)0.7≤AUC＜0.8，認(rèn)為模型的預(yù)測(cè)能力可以接受；0.8≤AUC＜0.9，認(rèn)為模型的預(yù)測(cè)能力很好；AUC≥0.9，認(rèn)為模型的預(yù)測(cè)能力杰出；AUC越接近1，說明預(yù)測(cè)效果越好。統(tǒng)計(jì)不同條件下MATLAB軟件的運(yùn)行步數(shù)和運(yùn)行時(shí)間，比較BP模型和GABP模型的運(yùn)行性能。通過均方根誤差衡量模型的擬合精度，其值越小說明模型擬合精度越高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，計(jì)數(shù)單位以例數(shù)表示。計(jì)量資料采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-WitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者危險(xiǎn)因素比較 HFMD重癥組385例，其中男234例（60.8%），女151例（39.2%），平均年齡（31.85±16.21）個(gè)月；普通組84例，其中男51例（60.7%)，女33例（39.3%），平均年齡（31.49±15.34）個(gè)月。重癥組和普通組患兒年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），最高體溫、發(fā)熱（≥37.4℃）天數(shù)、高熱（＞39.0℃）天數(shù)、口腔皰疹、FPG、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、驚跳天數(shù)、精神差、易驚、手足抖動(dòng)、嘔吐和呼吸節(jié)律不齊等比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 重癥組和普通組危險(xiǎn)因素的單因素比較

2.2 BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸入變量的優(yōu)化 34個(gè)危險(xiǎn)因素中，MIV絕對(duì)值排名前20位的依次為驚跳天數(shù)、通用型病毒載量、最高體溫、EV71病毒載量、IgM、精神差、CK-MB、FPG、易驚、咳嗽、發(fā)熱（≥37.4℃）天數(shù)、頸強(qiáng)直、職業(yè)（散居/托幼）、IgA、性別、呼吸節(jié)律不齊、高熱（≥39.0℃）天數(shù)、發(fā)病至入院時(shí)間、手足抖動(dòng)、體質(zhì)量，見表2。將BP模型的輸入變量由34個(gè)參數(shù)調(diào)整為20個(gè)后，AUC從0.630增加到0.723，可見模型擬合度提高，見圖1。因此，選取以上20個(gè)危險(xiǎn)因素作為BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入變量。

表2 危險(xiǎn)因素的MIV絕對(duì)值

圖1 不同輸入變量的ROC曲線

2.3 隱含層神經(jīng)元數(shù)的優(yōu)化 網(wǎng)絡(luò)性能指標(biāo)的均方根誤差預(yù)設(shè)為0.01，MATLAB最大步數(shù)限定1 000，考察不同隱含層神經(jīng)元數(shù)下網(wǎng)絡(luò)實(shí)際運(yùn)行情況和AUC，結(jié)果可知，隱含層神經(jīng)元數(shù)目為10和20時(shí)，BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和GABP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)均無法滿足均方根誤差≤0.01的要求，所需的運(yùn)行步數(shù)均已達(dá)到預(yù)設(shè)最大值。隨著神經(jīng)元數(shù)的增加，模型達(dá)到預(yù)設(shè)誤差范圍的運(yùn)行步數(shù)和運(yùn)行時(shí)間均減少，AUC值增加，可見在一定范圍內(nèi)增加隱含層神經(jīng)元數(shù)可提升網(wǎng)絡(luò)的運(yùn)行性能和預(yù)測(cè)能力。相對(duì)于BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，GABP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建模型擬合性能更好，效率更高。當(dāng)隱含層神經(jīng)元個(gè)數(shù)為40時(shí)，GABP模型網(wǎng)絡(luò)性能和預(yù)測(cè)能力均為最佳。由此，最終GABP模型的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)為20→40→1，即輸入層變量為20，隱含層和輸出層的神經(jīng)元數(shù)分別為40和1，見表3。

表3 隱含層神經(jīng)元數(shù)對(duì)BP模型和GABP模型性能的影響

2.4 GABP模型預(yù)測(cè)能力評(píng)估 采用五折交叉驗(yàn)證法比較兩種預(yù)測(cè)模型的ROC曲線參數(shù)，GABP模型的靈敏度和特異度均高于BP模型（P＜0.05），說明BP模型經(jīng)GA優(yōu)化后，真陽(yáng)性率更高，假陽(yáng)性率更低。結(jié)合均方根誤差和AUC，相對(duì)于BP模型，GABP模型的網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 BP模型和GABP模型預(yù)測(cè)效果比較

3 討論

HFMD重癥化的危險(xiǎn)因素是臨床的研究熱點(diǎn)。根據(jù)BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸入變量的MIV值篩選出前20位危險(xiǎn)因素，其中驚跳天數(shù)、手足抖動(dòng)、最高體溫、發(fā)熱天數(shù)、FPG、精神差、易驚、高熱天數(shù)和呼吸節(jié)律不齊在單因素分析中也顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示這些指標(biāo)與重癥化具有高度相關(guān)性，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[9-10]。但是仍有部分危險(xiǎn)因素的單因素分析結(jié)果與MIV排序不同，如中性粒細(xì)胞比例在單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01），而在MIV排序中位列29位。這可能是BP模型與單因素分析對(duì)數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)方式的不同導(dǎo)致。t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)通過對(duì)單個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行比較，判斷各危險(xiǎn)因素在兩組之間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)主要分析危險(xiǎn)因素與預(yù)測(cè)結(jié)果之間的內(nèi)在聯(lián)系，根據(jù)MIV絕對(duì)值的大小判斷各危險(xiǎn)因素對(duì)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)性能的影響程度，從而實(shí)現(xiàn)危險(xiǎn)因素的篩選。在GABP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，CK-MB位列MIV排序第7，而單因素分析中無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。心肌組織是EV71容易侵犯的部位，心肌損傷也是HFMD患兒常見的臟器并發(fā)癥，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CK-MB對(duì)HFMD的重癥化產(chǎn)生影響[11-13]。對(duì)輸入變量的MIV分析可見，CK-MB在HFMD的重癥化中發(fā)揮著重要的作用。GABP模型中，IgM在MIV排序中位居第8位，推測(cè)免疫功能可能影響HFMD的發(fā)生和發(fā)展。也有文獻(xiàn)指出EV71型HFMD重癥組患兒IgM水平顯著高于普通組[14-16]，而IgM在t檢驗(yàn)中并未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同樣，MIV分析顯示通用型病毒載量和EV71型病毒載量分別列第2和第4位，說明病毒載量在GABP重癥化預(yù)測(cè)模型中具有重要的地位。

利用危險(xiǎn)因素構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，可提早發(fā)現(xiàn)重癥傾向，常見的構(gòu)建HFMD重癥化危險(xiǎn)模型多采用logistic回歸模型[17-19]。馬曉梅等[20-21]首次使用HFMD重癥化相關(guān)因素構(gòu)建BP模型，獲得了較好的擬合效果。但BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的算法存在學(xué)習(xí)效率低、全局搜索能力弱等問題，在模型擬合過程中容易陷入局部極小導(dǎo)致無法收斂。本研究建立的GABP重癥化預(yù)測(cè)模型，在網(wǎng)絡(luò)性能上，滿足均方根誤差所需要的系統(tǒng)運(yùn)行時(shí)間，運(yùn)行步數(shù)少于BP模型，解決了BP模型計(jì)算量大、耗時(shí)長(zhǎng)的問題；在預(yù)測(cè)能力上，靈敏度和特異度顯著優(yōu)于BP模型，AUC達(dá)0.8以上，說明GABP模型具有很好的預(yù)測(cè)能力，能更準(zhǔn)確、特異地識(shí)別HFMD的重癥化風(fēng)險(xiǎn)。

迄今文獻(xiàn)報(bào)道的HFMD重癥化預(yù)測(cè)模型均未對(duì)腸道病毒進(jìn)行分類，而重癥HFMD最常見的病毒為EV71型，因此針對(duì)EV71型HFMD構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型更接近臨床實(shí)際。本研究基于GABP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立的EV71型HFMD重癥預(yù)警模型，為臨床醫(yī)師實(shí)現(xiàn)HFMD患兒早期評(píng)估提供了一個(gè)新工具。