肌肉-器官交互作用：運(yùn)動誘導(dǎo)的肌肉因子研究進(jìn)展

陳演 邱俊強(qiáng)，2 于濤 曹維

1 北京體育大學(xué)運(yùn)動人體科學(xué)學(xué)院運(yùn)動生物化學(xué)教研室（北京 100084）

2 運(yùn)動營養(yǎng)北京市高等學(xué)校工程研究中心

3 國家體育總局體育科學(xué)研究所

身體活動不足是引起一系列慢性非傳染性疾病（non-communicable diseases，NCDs）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]，而增加身體活動是NCDs的有效非藥物干預(yù)手段[2-4]，骨骼肌在其中扮演了重要角色[1]。骨骼肌作為人體最重要的蛋白質(zhì)儲備器官，有調(diào)節(jié)糖、脂代謝的功能，同時(shí)也是影響全身能量代謝的關(guān)鍵[5]。在運(yùn)動過程中，骨骼肌可以作為分泌器官釋放肌肉因子（myokines），以自分泌形式調(diào)節(jié)骨骼肌代謝，同時(shí)也可以通過旁分泌/內(nèi)分泌形式調(diào)節(jié)其他組織、器官的功能，但其中潛在的分子機(jī)制尚不清楚[6]。近些年來，大量研究開始關(guān)注肌肉因子在身體活動對NCDs的影響中發(fā)揮的作用，目前已經(jīng)識別并且證實(shí)能夠發(fā)揮作用的肌肉因子已有上百余種[6，7]。

本文采用“myokines AND crosstalk AND noncommunicable diseases OR chronic disease OR organs”檢 索 式 在Web of Science、Google Scholar、PubMed、EBSCO 等英文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，采用相對應(yīng)的中文檢索詞“肌肉因子、交互作用、慢性非傳染性疾病”在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。文獻(xiàn)檢索的截止日期為2022 年11 月30 日。針對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行整理分析，通過梳理肌肉因子與各組織、器官相互作用的機(jī)制，探討肌肉因子在NCDs 中扮演的角色，進(jìn)一步探討肌肉因子在NCDs 中的應(yīng)用潛力，從而為NCDs 的預(yù)防、治療以及預(yù)后的運(yùn)動干預(yù)和治療提供理論依據(jù)和支持。

1 運(yùn)動誘導(dǎo)的肌肉因子與肌肉健康

1.1 肌肉因子的發(fā)現(xiàn)

1961 年，Goldstein 首先提出收縮的骨骼肌細(xì)胞可以釋放調(diào)節(jié)代謝的體液因子（humoral factors）[8]。隨后研究發(fā)現(xiàn)，對癱瘓病人的肌肉進(jìn)行電刺激會引起與健康人相似的生理變化，即從肌肉到其他器官的信號通路不完全是通過神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)的[9]。自此，研究人員開始意識到運(yùn)動過程中肌肉可能是通過向血液中釋放“體液因子”來實(shí)現(xiàn)與其他器官、組織的交互作用，從而發(fā)揮調(diào)控作用。2003年P(guān)edersen等發(fā)現(xiàn)在一次性運(yùn)動后血液中白介素-6（interleukin-6，IL-6）水平明顯增加，且IL-6是由骨骼肌細(xì)胞分泌的，自此提出了“肌肉因子”（myokines）這一概念，并指出肌肉因子是指由骨骼肌細(xì)胞分泌、釋放的細(xì)胞因子或肽類[10]。肌肉因子可以通過自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌發(fā)揮作用，即肌肉因子除能夠調(diào)節(jié)自身代謝和鄰近器官外，還可隨血液循環(huán)作用于全身多個(gè)臟器，參與機(jī)體代謝等生理進(jìn)程[10]。此外，研究人員還提出了“運(yùn)動因子”（exerkines）這一概念，運(yùn)動因子是指由運(yùn)動誘發(fā)的，從肌肉和其他器官釋放到血液的全部因子（如肽類、核酸）的總稱，既包含肌肉因子，也包含一部分脂肪因子（adipokines）、肝臟因子（hepatokine）以及外泌體（exosomes）等[10]。由于運(yùn)動因子涉及的范圍太過寬泛，本文所提到的細(xì)胞因子僅包含由骨骼肌收縮釋放的肌肉因子。

1.2 肌肉因子與肌肉健康

肌肉因子受運(yùn)動刺激通過自分泌調(diào)節(jié)肌肉健康，但是伴隨著年齡的增長和身體活動的減少，人體骨骼肌的質(zhì)量逐漸減少，肌肉因子的分泌也隨之降低，從而產(chǎn)生惡性循環(huán)[11]。當(dāng)肌肉丟失達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)即診斷為肌少癥，這是一種慢性退行性神經(jīng)肌肉疾病[12]。在人體內(nèi)，肌肉因子Apelin以年齡依賴性的方式減少，其循環(huán)水平可通過有氧運(yùn)動或抗阻運(yùn)動恢復(fù)。Apelin 可以促進(jìn)線粒體生成，減輕肌肉炎癥并刺激其再生能力，但是其在疾病引起的肌肉萎縮（如癌癥引起的肌肉萎縮）中的可能作用尚不清楚[13]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）在老年大鼠肌肉中的表達(dá)較低，但可以通過上坡或下坡跑來恢復(fù)[14]。BMP-7 能夠發(fā)揮穩(wěn)定神經(jīng)肌肉接頭（neuromuscular junction，NMJ）的功能。此外，BMP-7能夠通過Smad1/5 介導(dǎo)的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號傳導(dǎo)激活引起小鼠肌肉肥大[15]。對鳶尾素的研究也得到了類似的結(jié)果，鳶尾素的分泌在衰老小鼠和人體中減少，通過抗阻運(yùn)動訓(xùn)練能夠恢復(fù)[16]。Coelho等[17]指出，肌少癥的女性在患病后較患病前血清鳶尾素含量降低，可能是肌肉丟失導(dǎo)致肌肉因子表達(dá)及分泌入血減少所致。這提示身體活動減少會加速肌肉丟失，而肌肉丟失會進(jìn)一步減少肌肉因子的分泌，造成惡性循環(huán)。動物實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，在老年動物中，被認(rèn)為是骨骼肌合成因子的白介素-15（interleukin-15，IL-15）水平降低，一定時(shí)間抗阻訓(xùn)練后可以恢復(fù)，IL-15在惡病質(zhì)中也發(fā)揮著重要作用[18]。此外，肌肉丟失與其他多種NCDs 的發(fā)生有關(guān)，如認(rèn)知障礙、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病以及骨質(zhì)疏松等，這可能與肌肉丟失帶來的肌肉因子分泌變化有關(guān)[19]。

目前，研究人員已發(fā)現(xiàn)數(shù)百種肌肉因子，并開始關(guān)注肌肉因子在肌肉與其他器官交互作用（crosstalk）中的角色，包括脂肪組織、骨、肝、腸、胰腺、血管、大腦和皮膚等[20，21]。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動中釋放的肌肉因子對糖、脂代謝，白色脂肪細(xì)胞棕色化，骨形成，內(nèi)皮細(xì)胞功能，認(rèn)知等均有積極影響[22]。因此，本綜述從肌肉與不同器官的交互作用來分析肌肉因子在NCDs 中發(fā)揮作用的機(jī)制，主要介紹與NCDs疾病密切相關(guān)的器官和組織（圖1）。

圖1 肌肉因子-器官交互作用（crosstalk）示意圖

2 肌肉因子介導(dǎo)的肌肉與其他器官的交互作用

2.1 肌肉因子在脂肪組織調(diào)控中的作用

2.1.1 白色脂肪棕色化

脂肪組織（adipose tissue，AT）作為一種具有重要代謝意義的組織，不僅具有儲存能量的能力，同時(shí)還是重要的內(nèi)分泌器官，一直是與骨骼肌交互作用研究的重點(diǎn)[23]。白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）是哺乳動物體內(nèi)儲能的主要場所，運(yùn)動誘導(dǎo)分泌的肌肉因子能夠通過促進(jìn)WAT“棕色化”（browning）生成米色脂肪，從而通過解耦聯(lián)蛋白1（uncoupling protein-1，UCP-1）介導(dǎo)的產(chǎn)熱功能促進(jìn)機(jī)體能量消耗[24]。Lee等[25]研究表明，次極量運(yùn)動誘導(dǎo)的肌肉因子鳶尾素（irisin）和成纖維細(xì)胞生長因子-21（fibroblast growth factor-21，F(xiàn)GF-21）能夠促進(jìn)WAT 棕色化，同時(shí)激活米色脂肪中UCP-1 表達(dá)上調(diào)，增加非顫抖性產(chǎn)熱。一次性或長期的有氧和/或抗阻運(yùn)動，能夠引起過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator，PGC-1α）依賴性肌肉因子——鳶尾素的分泌。在動物和人體實(shí)驗(yàn)中，鳶尾素均被證明能通過激活WAT 的棕色化，增加能量消耗和改善胰島素敏感性[26，27]。Arturo 等[28]發(fā)現(xiàn)，WAT也能分泌鳶尾素的前體Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5（fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 5，F(xiàn)NDC5），這表明鳶尾素不僅是一種肌肉因子，也是一種脂肪因子，且在耐力運(yùn)動中肌肉與脂肪組織均能夠分泌鳶尾素，這為肌肉與脂肪組織的交互作用提供了依據(jù)。除鳶尾素和FGF-21外，運(yùn)動引起的過氧化物酶體增殖物激活受體[peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs]/PGC-1α通路激活引起了一系列肌肉因子分泌的增加，其中β-氨基異丁酸（β-aminoisobutyric acid，BAIBA）[29]、卵泡抑素（follistatin）[30]、白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）[31]和鎳紋樣蛋白（meteorin-like，Metrnl）[32]也被證實(shí)能夠促進(jìn)WAT 棕色化，但目前仍然缺乏足夠的人體實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

2.1.2 促進(jìn)脂肪分解與腹部脂肪減少

身體活動不足會引起超重或肥胖，其中內(nèi)臟脂肪（visceral adipose tissue，VAT）的沉積會引起腹部肥胖。已有研究證實(shí)腹部肥胖獨(dú)立于身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）與全因死亡率直接相關(guān)，且VAT 相較于皮下脂肪更易發(fā)生炎癥反應(yīng)[33，34]。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動誘導(dǎo)的肌肉因子分泌能夠促進(jìn)脂肪分解，且與VAT 質(zhì)量的減少密切相關(guān)。其中，運(yùn)動引起的肌源性IL-6生成，能夠通過激活腺苷酸活化蛋白激酶[adenosine 5’-monophosphate （AMP）-activated protein kinase，AMPK]通路和/或磷脂酰肌醇3（phosphoinositide 3-kinase，PI3）激酶提高脂肪分解和脂肪酸氧化速率，動物實(shí)驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)結(jié)果都支持了這一觀點(diǎn)[35]，且體內(nèi)研究表明，輸注重組人白介素-6（recombinant human IL-6，rhIL-6）能增強(qiáng)健康的年輕人和老年人體內(nèi)脂解和脂肪氧化[36]。此外，有研究認(rèn)為運(yùn)動后VAT質(zhì)量的減少依賴于肌肉因子IL-6[37]。在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，腹部肥胖者被分為IL-6受體抗體組（能夠?qū)е翴L-6 被阻斷）或安慰劑組，進(jìn)行為期12 周的有氧運(yùn)動或無運(yùn)動干預(yù)，結(jié)果顯示運(yùn)動訓(xùn)練能夠?qū)е耉AT減少；然而在IL-6 阻斷的情況下，這種運(yùn)動效應(yīng)被消除[38]。此外，有研究提示血清IL-6濃度在有氧運(yùn)動后增加，運(yùn)動持續(xù)時(shí)間是主要影響因素，一次性有氧運(yùn)動和長期有氧運(yùn)動引起的生理反應(yīng)是不一致的[39]。IL-15 也被證實(shí)與VAT的減少有關(guān)，其通過Janus激酶3（Janus kinase 3，JAK3）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription，STAT3）信號通路增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（glucose transporter type 4，GLUT4）的跨膜易位[40]，增強(qiáng)骨骼肌對葡萄糖的攝取，從而減少游離脂肪酸的異位沉積[41]。研究發(fā)現(xiàn)，在健康和肥胖的成年人群中，在一次性有氧運(yùn)動（55%～75%VO2max強(qiáng)度自行車/跑步，30～120分鐘）或抗阻訓(xùn)練后，IL-15 在骨骼肌的表達(dá)增加且表現(xiàn)出在血清中的濃度升高，當(dāng)IL-15過表達(dá)時(shí)，VAT減少，但皮下脂肪沒有顯著變化[42]。血管生成素樣蛋白4（angiopoietin like protein 4，ANGPTL-4）作為肌肉因子受過氧化物酶體增殖物激活受體δ（Peroxisome proliferators-activated receptors δ，PPAR-δ）的調(diào)節(jié)，增加脂蛋白脂肪酶活性，促使脂肪分解，從而調(diào)節(jié)血清甘油三酯水平[43]。除此之外，運(yùn)動引起的AMPK 信號通路介導(dǎo)的BAIBA 和FGF-21 表達(dá)上調(diào)能夠刺激脂肪酸氧化，減少WAT 生成[44，45]。

總體來看，肌肉因子在肌肉與脂肪組織的交互作用中通過增加WAT 棕色化，促進(jìn)米色脂肪產(chǎn)熱；通過促進(jìn)脂肪分解和脂肪酸氧化，增加機(jī)體能量消耗，引起腹部脂肪和全身脂肪的減少。其中身體活動類型以長時(shí)間中、高強(qiáng)度有氧運(yùn)動干預(yù)效果最為顯著，一次性運(yùn)動和抗阻運(yùn)動對于脂肪質(zhì)量變化的影響研究結(jié)論不一致。

2.2 肌肉因子在骨健康調(diào)控中的作用

肌肉和骨骼在生長發(fā)育過程中密切相關(guān)[46]。過去人們認(rèn)為肌肉與骨骼的關(guān)系主要體現(xiàn)在機(jī)械耦合方面，即肌肉收縮施加機(jī)械力作用于骨骼，能夠調(diào)節(jié)骨代謝[47]，但近些年來研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌收縮分泌的肌肉因子以自分泌/旁分泌形式作用于肌肉和骨骼，即將機(jī)械信號轉(zhuǎn)換成生物信號產(chǎn)生更復(fù)雜的影響[48]。因此，將肌肉和骨骼看作一個(gè)“肌骨系統(tǒng)”并探討肌肉因子在其中發(fā)揮的作用，能夠有效解釋肌肉與骨骼的交互作用，從而為治療骨代謝相關(guān)疾病提供新的思路。

胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factors -1，IGF-1）和成纖維細(xì)胞生長因子2（fibroblast growth factor-2，F(xiàn)GF-2）是人體內(nèi)已知的骨合成代謝因子，可由肌管分泌且在肌肉組織中大量存在，位于肌肉-骨骼界面[49]。IGF-1 與受體（IGF-1 receptor，IGF-1R）結(jié)合，導(dǎo)致MAPK/ERK 和PI3K/AKT/mTOR 信號通路相繼激活，從而誘導(dǎo)細(xì)胞增殖并抑制凋亡[50]。有研究證明，IGF-1是一種能夠同時(shí)促進(jìn)成骨細(xì)胞和成肌細(xì)胞增殖分化的肌肉因子，IGF-1在肌肉中的過表達(dá)與骨骼肌肥大以及骨量增加有關(guān)，并且IGF-1 在肌肉中的異位表達(dá)可以防止骨丟失[49]。盡管循環(huán)和骨源性IGF-1 是維持靜息條件下骨代謝穩(wěn)態(tài)所必需的，但運(yùn)動中生成的肌源性IGF-1在運(yùn)動后的骨轉(zhuǎn)換率提升中扮演著重要角色。FGF-2作為成纖維細(xì)胞生長因子家族的一員在肌骨系統(tǒng)中也起重要作用，F(xiàn)GF-2 可以在肌肉和骨等多種組織中表達(dá)，參與細(xì)胞的存活、增殖、凋亡和血管生成。在骨骼層面，F(xiàn)GF-2 在促進(jìn)骨形成、骨折愈合、骨/軟骨再生和軟骨生成方面發(fā)揮作用[51，52]。Kodama等[53]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-2與受體FGF-2R結(jié)合后可通過激活骨形 態(tài) 發(fā) 生 蛋 白2（bone morphogenetic protein 2，BMP2）和矮小相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2 [runt-related transcription factor 2，Runx2]通路調(diào)控骨組織合成代謝，使骨再生能力增強(qiáng)。此外，F(xiàn)GF-2 還通過誘導(dǎo)成骨細(xì)胞中環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達(dá)，從而間接作用于破骨細(xì)胞[54]。值得注意的是，運(yùn)動引起的肌肉損傷會增加肌源性FGF-2 分泌和釋放，F(xiàn)GF-2 能夠進(jìn)一步誘導(dǎo)成骨效應(yīng)，主要體現(xiàn)在增加骨膜的骨形成[55]。在肌肉中，F(xiàn)GF-2 通過活化蛋白激酶MAPK/ERK通路促進(jìn)細(xì)胞增殖，是一種重要的肌肉生長因子[56]。

除此之外，IL-6在肌骨系統(tǒng)中也發(fā)揮一定作用，長期以來IL-6 被認(rèn)為是急性運(yùn)動后肌肉損傷的炎癥指標(biāo)，但已有研究表明肌肉中IL-6 的大量產(chǎn)生不依賴于肌肉損傷[57]。IL-6似乎通過核因子κB受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor- κB ligand，RANKL）依賴性增強(qiáng)破骨發(fā)生/破骨細(xì)胞分化，促進(jìn)破骨細(xì)胞形成同時(shí)刺激骨吸收作用[58]。肌抑素（myostatin/GDF-8）是轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）超家族的成員，對肌肉生長和肌肉質(zhì)量有負(fù)調(diào)控作用，能夠通過激活Smad3（SMAD family member 3，Smad3），最終抑制成肌分化抗原（myoblast determination protein，MyoD）基因的活性和表達(dá)，從而抑制成肌細(xì)胞的分化[59]。動物實(shí)驗(yàn)研究顯示，抑制肌抑素表達(dá)能夠?qū)е滦∈蠊橇吭黾?，因此得出肌抑素是骨的?fù)調(diào)節(jié)因子，但同時(shí)該實(shí)驗(yàn)也證實(shí)肌抑素是骨吸收的正調(diào)節(jié)因子[60]。另外，許多其他肌肉因子對骨代謝有積極影響（如白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）、Irisin、IL-15）或消極影響（如TGF-β）[52]，肌骨系統(tǒng)的交互作用具體機(jī)制仍然需要進(jìn)一步探究。

2.3 肌肉因子在腦功能調(diào)控中的作用

大量流行病學(xué)和臨床數(shù)據(jù)表明，體育鍛煉對大腦健康和認(rèn)知功能有積極影響，但作用機(jī)制較為復(fù)雜。其中，肌肉因子能夠通過外周調(diào)控機(jī)制改善大腦功能[61]，如：認(rèn)知、記憶、神經(jīng)可塑性、食欲和情緒或減少腦炎癥等。目前，已被證實(shí)能夠發(fā)揮作用的肌肉因子包括：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、組織蛋白酶B（cathepsin B，CTSB）、鳶尾素、IL-6和FGF-21等[62]。但是關(guān)于這些肌肉因子是否能夠直接作用于大腦仍缺乏足夠的人體實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

一些薈萃研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動可以改善大腦與記憶和認(rèn)知相關(guān)的特定區(qū)域的功能和結(jié)構(gòu)，包括前額葉皮層、內(nèi)嗅皮層和海馬體，其中對海馬體的影響最為明顯[63-65]。BDNF 屬于神經(jīng)營養(yǎng)因子家族的成員，在介導(dǎo)運(yùn)動對海馬的影響中起主導(dǎo)作用，它能夠通過酪氨酸激酶受體B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體介導(dǎo)的鈣/鈣調(diào)蛋白激酶II（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II，CaMK II）-MAPK 激活和環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）激活來誘導(dǎo)海馬體齒狀回的神經(jīng)發(fā)生并增加突觸可塑性[66]。研究顯示，無論是在休息時(shí)還是運(yùn)動中，血液循環(huán)中70%～80%的BDNF都來自大腦[67]。另外，人體和動物實(shí)驗(yàn)均已證實(shí)，急性/長期的有氧/抗阻運(yùn)動均能夠提高人體循環(huán)BDNF 水平，且BDNF可自由穿過血腦屏障，但肌源性BDNF是否能釋放入血并對大腦產(chǎn)生影響仍存在爭議[65，68]。盡管如此，一些其他肌肉因子如CTSB和鳶尾素已被證實(shí)分泌受運(yùn)動調(diào)控并且能夠釋放入血，隨循環(huán)通過血腦屏障引起腦BDNF 增加[69，70]。此外，Maass 等研究表明，阻斷IGF-1 受體會抑制運(yùn)動誘導(dǎo)海馬內(nèi)pro-BDNF 和BDNF 表達(dá)上調(diào)，提示BDNF 的上游因子IGF-1 與海馬神經(jīng)發(fā)生和BDNF基因的調(diào)控有關(guān)[71]。整體而言，目前有關(guān)肌肉因子是否在運(yùn)動介導(dǎo)的大腦功能改善中發(fā)揮作用的證據(jù)水平仍相對較低，需要進(jìn)一步研究來更好地理解人體肌肉-腦交互作用以及肌肉因子在其中的作用機(jī)制。

2.4 肌肉因子在肝臟功能調(diào)控中的作用

肝臟是人體最大的內(nèi)臟器官，在代謝等方面起著重要的生理作用。FGF-21 既是肝臟因子也是肌肉因子，在人體運(yùn)動刺激下其基因表達(dá)上調(diào)，一般情況下能夠刺激脂肪細(xì)胞對葡萄糖的吸收，同時(shí)抑制肝臟中葡萄糖的生成[72]。Hojman 等[73]的人體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在胰島素刺激后，F(xiàn)GF-21在血漿和骨骼肌中均有表達(dá)；然而，另一項(xiàng)研究使用運(yùn)動模型分析發(fā)現(xiàn)一次性運(yùn)動后小鼠和人體的血清FGF-21 水平均升高，但FGF-21 的來源是肝臟[72]。這提示還需要更多的研究來證實(shí)FGF-21作為“運(yùn)動因子”在調(diào)節(jié)肝臟代謝時(shí)的重要性。為了維持運(yùn)動過程中葡萄糖的穩(wěn)態(tài)，肌肉中的葡萄糖攝取伴隨著肝臟葡萄糖生成的增加。Febbraio 等[74]在健康男性受試者中等強(qiáng)度運(yùn)動期間輸注外源性rhIL-6，結(jié)果觀察到內(nèi)源性肝葡萄糖生成，其程度與高強(qiáng)度劇烈運(yùn)動時(shí)觀察到的結(jié)果一致，這表明肌源性IL-6 在高強(qiáng)度運(yùn)動中生成、釋放進(jìn)入血液循環(huán)，并最終能夠增強(qiáng)運(yùn)動過程中肝臟葡萄糖生成的能力。而在一般情況下，肌源性IL-6 能夠增強(qiáng)蛋白激酶B（AKT）信號通路，降低低脂和高脂喂養(yǎng)小鼠肝臟中糖異生基因的表達(dá)，抑制肝臟中葡萄糖生成[75]。Seldin 等[76]的研究表明，運(yùn)動中釋放的肌肉因子肌聯(lián)素（myonectin，也稱CTRP15）能夠通過上調(diào)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)基因CD36、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（fatty acid transport protein，F(xiàn)ATP）和脂肪酸結(jié)合蛋白（fatty acid-binding protein，F(xiàn)ABP）增加肝臟內(nèi)脂肪酸攝取，從而改善全身脂質(zhì)代謝。肝臟脂肪的堆積會導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝?。?nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)生，肌肉因子與肝臟的交互作用解釋了運(yùn)動阻止NAFLD 發(fā)展的可能機(jī)制[46]?？傮w而言，目前仍只有很少的肌肉因子被證實(shí)可以調(diào)節(jié)肝臟代謝，未來的研究可能會發(fā)現(xiàn)新的肌肉因子及其與肝臟之間的新的交互作用方式。

3 不同運(yùn)動介導(dǎo)肌肉因子分泌

肌肉因子是在運(yùn)動應(yīng)激下由骨骼肌分泌和釋放的，身體活動不足會降低肌肉因子的分泌，這是身體活動不足引發(fā)一系列NCDs 發(fā)生的機(jī)制之一[77]。本文在表1中對常見肌肉因子的分泌方式和潛在的作用機(jī)制進(jìn)行了歸納總結(jié)。現(xiàn)有研究結(jié)果證實(shí)，不同類型的身體活動可以通過不同通路影響骨骼肌代謝進(jìn)程，肌肉因子的分泌也受身體活動類型影響[78]。有氧訓(xùn)練后肌肉釋放特定肌肉因子如BAIBA、FGF-2、Musclin 等；抗阻訓(xùn)練后肌肉釋放特定肌肉因子生成素樣蛋白4（angiopoietin-like 4，ANGPL-4）、BMP-7、Decorin 等；其余肌肉因子如鳶尾素、IL-15、FGF-21等在兩種運(yùn)動后均能分泌和釋放[79]。除與身體活動類型相關(guān)外，一些肌肉因子優(yōu)先由快肌纖維分泌，如Musclin、FGF-21、骨保護(hù)素和血管生成素[80，81]；鳶尾素、肌聯(lián)素主要由慢肌纖維分泌[24，76]，其余大部分肌肉因子的分泌特點(diǎn)尚不清楚。此外，肌肉因子的分泌和功能還受運(yùn)動強(qiáng)度、運(yùn)動類型、運(yùn)動周期（一次性、長期）以及其他個(gè)人因素如性別、年齡等影響，例如BDNF 被證實(shí)為運(yùn)動強(qiáng)度、運(yùn)動方式所依賴，且分泌水平受個(gè)體性別、年齡影響；IL-6 的分泌和功能與運(yùn)動周期和運(yùn)動類型密切相關(guān)[31，82]。因此，在探索肌肉因子在身體活動與NCDs 中發(fā)揮作用的機(jī)制以及進(jìn)行運(yùn)動干預(yù)時(shí)，不能忽略肌肉因子分泌以及發(fā)揮作用的前提條件。

表1 肌肉因子在與不同器官/組織交互作用中發(fā)揮作用的可能機(jī)制總結(jié)

（續(xù)表1）

4 小結(jié)與展望

近些年來，越來越多的研究開始關(guān)注肌肉因子在NCDs中的作用，但是大部分研究仍停留在動物和細(xì)胞研究層面，其成果需要在人體實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證并加以應(yīng)用[83]。鑒于肌肉因子往往可以與多個(gè)器官發(fā)生交互作用且介導(dǎo)多個(gè)代謝途徑，未來的研究除了明確每種肌肉因子各自的作用外，還需要評估不同肌肉因子之間的關(guān)系以及它們協(xié)同對全身的作用。此外，考慮到肌肉因子是在運(yùn)動中由骨骼肌分泌、釋放并發(fā)揮作用的，可以認(rèn)為肌肉因子在身體活動改善NCDs中扮演重要角色。但目前身體活動相關(guān)的參數(shù)（運(yùn)動類型、運(yùn)動強(qiáng)度、運(yùn)動頻率等）與肌肉因子的分泌之間的關(guān)系并沒有被清晰地闡述，這為制定針對性的運(yùn)動計(jì)劃帶來了阻礙。未來的研究應(yīng)當(dāng)明確肌肉因子的分泌如何受身體活動影響，并根據(jù)不同NCDs的癥狀提供身體活動參考，從而為NCDs患者運(yùn)動干預(yù)的個(gè)性化指導(dǎo)提供理論依據(jù)。