血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑對(duì)糖尿病前期病人胰島素抵抗影響的Meta分析

安 敏，王瑞嬌，王彩霞，何軍華

糖尿病前期是指機(jī)體空腹血糖受損(IFG)、葡萄糖耐量減少(IGT)或兩者并存的病理生理狀態(tài)。有研究表明，我國(guó)糖尿病前期病人數(shù)量遠(yuǎn)超過(guò)糖尿病病人數(shù)量，患病率為15.5%[1]，與正常人群比較，糖尿病前期病人患2型糖尿病(T2DM)和心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[2-3]。胰島素抵抗(IR)和胰島β細(xì)胞功能障礙與糖尿病前期的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。IR發(fā)生時(shí)，胰島β細(xì)胞代償性分泌更多的胰島素，使血糖在一定時(shí)期內(nèi)維持正常水平，環(huán)境、遺傳、肥胖等不良因素導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙甚至衰竭，進(jìn)而發(fā)展為T2DM[4]。臨床研究表明，糖尿病前期發(fā)展為T2DM的過(guò)程并非一蹴而就，故早期診斷和治療在T2DM及慢性并發(fā)癥的防治中有重要的臨床意義[5]。

血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的關(guān)鍵因素。既往研究表明，AngⅡ可能通過(guò)多種機(jī)制參與IR的發(fā)生發(fā)展，包括增加氧化應(yīng)激、刺激炎癥反應(yīng)、抑制胰島素信號(hào)通路和減少器官組織血流量[6]。AngⅡ?qū)R的影響表明，RAS阻滯劑可一定程度減小糖尿病前期病人發(fā)展成為T2DM的風(fēng)險(xiǎn)。Yang等[7]薈萃分析表明，血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑(ARB)可改善非糖尿病人群對(duì)胰島素的敏感性。現(xiàn)有研究未完全明確ARB改善IR的機(jī)制，有研究顯示，激活過(guò)氧化物酶體激活受體γ(PPAR-γ)是替米沙坦和厄貝沙坦增加胰島素敏感性、改善IR的可能機(jī)制[8]。有研究表明，纈沙坦可抑制炎癥反應(yīng)，改善IR，發(fā)揮與替米沙坦類相似的作用[9]。一項(xiàng)涉及9 306例IGT病人的研究顯示，使用纈沙坦治療5年聯(lián)合生活方式改變，可使IGT人群糖尿病發(fā)病率降低14%[10]，表明ARB可能通過(guò)改善IR延緩糖尿病前期發(fā)展為T2DM的進(jìn)程。另有研究顯示，ARB在降低T2DM發(fā)病率方面有優(yōu)勢(shì)，但其改善IR作用尚未明確[11-12]。本研究采用Meta分析方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)糖尿病前期病人使用ARB和鈣離子拮抗劑(CCB)干預(yù)對(duì)IR的臨床療效，以期為臨床決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 兩位研究員嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用恰當(dāng)檢索方法檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、the Cochrane Library、PubMed、WEB of Science收錄所需文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年3月。中文檢索詞：“血管緊張素受體拮抗劑”“血管緊張素Ⅱ 1型受體拮抗劑”“沙坦類藥物”“氯沙坦”“纈沙坦”“坎地沙坦”“奧美沙坦”“厄貝沙坦”“阿齊沙坦”“依普沙坦”“葡萄糖尿病前期”“糖尿病前期”“葡萄糖尿病前期”“糖耐量異?！薄翱崭寡鞘軗p”；英文檢索詞：“angiotensin receptor antagonists”“angiotensin Ⅱ type 1 receptor blockers”“sartans”“azilsartan”“irbesartan”“candesartan”“eprosartan”“l(fā)osartan”“olmesartan”“valsartan”“impaired glucose regulation”“prediabetic state”“prediabetes”“glucose intolerance”“impalred glucose tolerance”“impaired fasting glucose”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)語(yǔ)言：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)文的中文、英文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。研究對(duì)象：符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)[13]或2003年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)[14]中糖尿病前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括IFG、IGT或二者兼有，種族及地域不限。干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用ARB治療，對(duì)照組采用CCB治療，隨訪時(shí)間≥8周。結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島素敏感指數(shù)(ISI)、空腹血糖(FPG)和空腹胰島素(FPI)；次要結(jié)局指標(biāo)包括收縮壓和舒張壓；采用HOMA-IR或ISI評(píng)估IR，至少包含F(xiàn)PG、FPI、收縮壓、舒張壓中任意兩項(xiàng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、糖尿病、腎上腺、嚴(yán)重肝臟、腎臟疾病、癌癥病人；綜述、Meta分析、病例對(duì)照研究、個(gè)案報(bào)道、會(huì)議報(bào)告、專家意見(jiàn)等；細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非臨床RCT；重復(fù)發(fā)表或資料相似的研究(選取納入資料最全、質(zhì)量最高的文獻(xiàn))；無(wú)法獲取全文或原始數(shù)據(jù)；結(jié)局指標(biāo)不一致。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)摘錄

1.3.1 質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane手冊(cè)對(duì)滿足入選條件的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：①隨機(jī)序列生成；②分配方案隱藏；③對(duì)受試者和研究者施盲；④對(duì)結(jié)局評(píng)估者施盲；⑤失訪或退出；⑥是否選擇性發(fā)表；⑦其他偏倚來(lái)源。在RevMan 5.4軟件中提供做出判斷的理由，將每種潛在的偏倚評(píng)價(jià)為“高風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”或“不清楚”。若存在分歧，通過(guò)討論達(dá)成一致或與第3名研究員協(xié)商解決。

1.3.2 數(shù)據(jù)錄入 提取納入研究數(shù)據(jù)，應(yīng)用Excel軟件記錄。一般資料：第一作者、發(fā)表年份、年齡、隨訪時(shí)間、干預(yù)措施、IR的測(cè)量方法；結(jié)局指標(biāo)：采用HOMA-IR或ISI評(píng)估IR，對(duì)納入研究結(jié)果FPG、FPI換算成統(tǒng)一單位，根據(jù)每個(gè)指標(biāo)均數(shù)(Mean)和標(biāo)準(zhǔn)差(SD)計(jì)算出加權(quán)均方差(WMD)及95%置信區(qū)間(95%CI)，納入研究結(jié)果用SD表示，根據(jù)治療前后數(shù)據(jù)變化評(píng)估治療效果。由兩名研究人員分別提取數(shù)據(jù)并交叉核對(duì)，以保證數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確性，若存在分歧，進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)或與第3名研究員協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.4軟件對(duì)納入研究的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行合并分析。由于各個(gè)文獻(xiàn)之間的數(shù)據(jù)存在差異，數(shù)據(jù)合并對(duì)研究之間的異質(zhì)性難免產(chǎn)生影響，故需對(duì)納入研究異質(zhì)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)Coachrane系統(tǒng)評(píng)估手冊(cè)，P=0.1，I2=50%。若滿足I2<50%，P>0.1，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若滿足I2≥50%，P≤0.1，分析異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。分析異質(zhì)性來(lái)源時(shí)，通常需進(jìn)行亞組分析、敏感性分析排除可能對(duì)分析結(jié)果產(chǎn)生偏差的因素。敏感性分析為逐項(xiàng)篩選后再次進(jìn)行Meta分析，評(píng)估剔除后結(jié)果與原結(jié)果的差異。若敏感性分析后異質(zhì)性顯著，進(jìn)行基于結(jié)果的描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)841篇，逐層篩選后，共納入7篇文獻(xiàn)[15-21]，涉及868例病人，其中試驗(yàn)組437例，對(duì)照組431例。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 共納入7篇[15-21]文獻(xiàn)，3篇[16，20-21]采用HOMA-IR評(píng)估IR，4篇[15，17-19]采用ISI評(píng)估IR。6篇[15-18，20-21]報(bào)道FPG。試驗(yàn)組1篇[15]為厄貝沙坦，1篇[16]為替米沙坦，4篇[17，19-21]為氯沙坦，1篇[18]為纈沙坦。詳見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的7篇文獻(xiàn)[15-21]均采用隨機(jī)分組方法，2篇[16，18]采用隨機(jī)數(shù)字表分組，1篇[20]采用信封隨機(jī)方法，2篇[15，19]按照就診先后順序隨機(jī)分配，2篇[17，21]僅描述為“隨機(jī)”未說(shuō)明特定分組方式；1篇[20]詳述了分配隱藏的方法，6篇[15-19，21]均未說(shuō)明；2篇[17，21]采用雙盲方法，5篇[15-16，18-20]未提及。各項(xiàng)研究均不存在報(bào)告偏倚、發(fā)表偏倚及其他偏倚。詳見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖

圖3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 IR 7篇文獻(xiàn)[15-21]報(bào)道了IR，涉及868例糖尿病前期病人。3篇[16，20-21]采用HOMA-IR評(píng)估IR，其中試驗(yàn)組115例，對(duì)照組113例，納入文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.68，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。試驗(yàn)組HOMA-IR低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.17，95%CI(-1.53，-0.81)，P<0.000 01]，詳見(jiàn)圖4。4篇[15，17-19]采用ISI評(píng)估IR，其中試驗(yàn)組322例，對(duì)照組318例，納入文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P<0.000 01，I2=99%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。試驗(yàn)組ISI高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.80，95%CI(0.21，1.39)，P=0.008]，詳見(jiàn)圖5。

圖4 兩組HOMA-IR比較的森林圖

圖5 兩組ISI比較的森林圖

2.4.2 FPG 6篇文獻(xiàn)[15-18，20-21]報(bào)道了FPG，涉及672例糖尿病前期病人。納入文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.02，I2=65%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。試驗(yàn)組與對(duì)照組FPG比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.01，95%CI(-0.10，0.12)，P=0.87]。以隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，隨訪時(shí)間≤6個(gè)月，試驗(yàn)組FPG低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.11，95%CI(-0.27，0.04)，P=0.13]；隨訪時(shí)間>6個(gè)月，試驗(yàn)組FPG高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.08，95%CI(0.01，0.14)，P=0.02]。詳見(jiàn)圖6。

圖6 兩組FPG比較的森林圖

2.4.3 FPI 7篇文獻(xiàn)[15-21]報(bào)道了FPI，涉及868例糖尿病前期病人。納入文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P<0.000 1，I2=81%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。試驗(yàn)組FPI低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-5.01，95%CI(-6.32，-3.70)，P<0.000 01]。以隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明：隨訪時(shí)間≤6個(gè)月，試驗(yàn)組FPI低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-4.20，95%CI(-4.98，-3.41)，P<0.000 01]；隨訪時(shí)間>6個(gè)月，試驗(yàn)組FPI低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-6.08，95%CI(-8.08，-4.07)，P<0.000 01)]。詳見(jiàn)圖7。

圖7 兩組FPI比較的森林圖

2.4.4 收縮壓 7篇文獻(xiàn)[15-21]報(bào)道了收縮壓，涉及868例糖尿病前期病人。納入文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P<0.000 01，I2=98%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。試驗(yàn)組與對(duì)照組收縮壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-7.97，95%CI(-16.35，0.41)，P=0.06]。以隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，隨訪時(shí)間≤6個(gè)月，試驗(yàn)組與對(duì)照組收縮壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-1.07，95%CI(-2.41，0.27)，P=0.12]；隨訪時(shí)間>6個(gè)月，試驗(yàn)組收縮壓低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-18.32，95%CI(-22.56，-14.08)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖8。

圖8 兩組收縮壓比較的森林圖

2.4.5 舒張壓 7篇文獻(xiàn)[15-21]報(bào)道了舒張壓，涉及868例糖尿病前期病人。納入文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P<0.000 01，I2=99%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組舒張壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.92，95%CI(-8.91，7.07)，P=0.82]。詳見(jiàn)圖9。敏感性分析依次剔除，寧寧[19]為異質(zhì)性來(lái)源，剔除后組內(nèi)異質(zhì)性I2=0%，采用固定效應(yīng)模型分析。試驗(yàn)組舒張壓高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=2.96，95%CI(1.91，4.01)，P<0.000 01]。

圖9 兩組舒張壓比較的森林圖

3 討 論

RAS激活可加重機(jī)體炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，引起胰島素信號(hào)通路及肝臟、肌肉、脂肪組織功能受損[22]，在IR發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。基于大量動(dòng)物及臨床試驗(yàn)提示，RAS拮抗劑通過(guò)改善糖尿病前期病人IR，顯著降低T2DM發(fā)病率[19-20，23-24]。Yang等[7]Meta分析顯示，非糖尿病病人采用ARB和CCB治療前后進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組HOMA-IR低于對(duì)照組，且試驗(yàn)組FPI低于對(duì)照組，認(rèn)為ARB可有效改善糖尿病前期病人IR。一項(xiàng)雙盲RCT表明，血壓正常的糖尿病前期病人，采用纈沙坦干預(yù)26周后，葡萄糖依賴的胰島素釋放增加，胰島素敏感性增強(qiáng)[25]。本研究結(jié)果表明，試驗(yàn)組HOMA-IR低于對(duì)照組，試驗(yàn)組ISI高于對(duì)照組，認(rèn)為ARB類藥物在改善糖尿病前期病人IR方面發(fā)揮積極作用。

ARB改善IR的機(jī)制復(fù)雜，ARB既可抑制AngⅡ生成，也可抑制緩激肽降解，同時(shí)選擇性拮抗AngⅡ與AT1受體結(jié)合，達(dá)到拮抗AngⅡ介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)氧化應(yīng)激、損害胰島素信號(hào)等目的。有研究表明，RAS拮抗劑可提高全身胰島素活性，增強(qiáng)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT-4)表達(dá)和活性[26]；RAS拮抗劑可抑制還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶活性，減少活性氧產(chǎn)生，抑制IκB激酶β(IKKβ)/核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)等炎癥通路及促炎因子釋放，修復(fù)其對(duì)胰島素信號(hào)通路的損害[27-28]；ARB通過(guò)活化PPAR改善IR[8，29]。

本研究結(jié)果表明，試驗(yàn)組和對(duì)照組降低FPG方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，納入研究間存在異質(zhì)性。以隨訪時(shí)間為分層依據(jù)進(jìn)一步對(duì)FPG進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，考慮隨訪時(shí)間可能是異質(zhì)性來(lái)源。

同時(shí)本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組FPI低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，納入研究存在異質(zhì)性。以隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析及敏感性分析探究異質(zhì)性來(lái)源，結(jié)果提示，隨著ARB干預(yù)時(shí)間延長(zhǎng)，F(xiàn)PI水平逐漸下降，與Yang等[7]研究結(jié)果一致，考慮異質(zhì)性與隨訪時(shí)間有關(guān)。

一項(xiàng)多國(guó)家系統(tǒng)大規(guī)模的研究中未觀察到ARB與CCB對(duì)收縮壓、舒張壓的治療效果存在差異[30]。本次Meta分析表明，隨訪時(shí)間≤6個(gè)月，試驗(yàn)組與對(duì)照組收縮壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨訪時(shí)間≥6個(gè)月，試驗(yàn)組收縮壓低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明隨著ARB干預(yù)時(shí)間延長(zhǎng)，收縮壓逐漸下降，此結(jié)論仍需更多高質(zhì)量研究進(jìn)一步證實(shí)?，F(xiàn)有證據(jù)表明，ARB在改善糖尿病前期病人IR、降低FPI療效優(yōu)于CCB，降低FPG、收縮壓與CCB療效相似，降低舒張壓方面療效略遜于CCB。

本研究存在一定的局限性：納入的7篇文獻(xiàn)基線資料不同，未進(jìn)行亞組分析；采用ARB與CCB改善糖尿病前期病人IR的文獻(xiàn)較少，且本研究檢索RCT僅限于公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，受納入樣本量限制，可能對(duì)結(jié)果存在一定的影響，需進(jìn)行更多的研究闡明其中的聯(lián)系；各研究人群包括單純IFG、單純IGT或二者并存的病人，對(duì)照組CCB由于藥物的種類、用藥劑量的控制、隨訪周期的差異可能造成研究間有一定的異質(zhì)性；IR測(cè)定方式存在差異，因此，本研究?jī)H對(duì)HOMA-IR、ISI合并分析，導(dǎo)致樣本量有限，由此帶來(lái)偏倚。今后需開(kāi)展大樣本、多中心臨床研究，高質(zhì)量、詳細(xì)描述臨床試驗(yàn)隨機(jī)方案產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)局指標(biāo)、ARB、CCB治療療程和劑量的RCT，以期為ARB在糖尿病前期病人中的臨床應(yīng)用提供可靠依據(jù)。