Hippo通路效應(yīng)因子YAP/TAZ對(duì)腎纖維化影響的研究進(jìn)展

樊尚珩綜述，李 均審校

0 引 言

腎纖維化是腎慢性損傷組織異常修復(fù)的結(jié)果，也是幾乎所有進(jìn)行性腎病的最終共同途徑，其基本特征為腎小管上皮細(xì)胞持續(xù)受損激活炎癥反應(yīng)，肌成纖維細(xì)胞活化分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)沉積于腎間質(zhì)中致腎小管萎縮及間質(zhì)毛細(xì)血管的丟失，最終腎組織結(jié)構(gòu)的破壞，腎病理性瘢痕組織形成導(dǎo)致腎生物功能不可逆損害[1-2]。其最終結(jié)局終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)，除腎移植及透析等腎替代治療外尚無其他有效的治療措施，患者承受巨大的經(jīng)濟(jì)、心理負(fù)擔(dān)。近年我國慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)發(fā)病率、死亡率仍呈上升趨勢(shì)，因此延緩甚至停止CKD的進(jìn)展一直是腎病領(lǐng)域熱點(diǎn)研究課題[3]。

Hippo信號(hào)通路自首次發(fā)現(xiàn)以來一直被譽(yù)為最核心的控制器官組織生長途徑之一[4]。研究表明Hippo通路關(guān)鍵效應(yīng)因子yes相關(guān)蛋白(yes-associated protein,YAP)/帶有pdz結(jié)合基序的轉(zhuǎn)錄共激活因子(transcriptional coactivator with PDZ-binding motif,TAZ)對(duì)腎發(fā)育、細(xì)胞再生、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、促進(jìn)組織修復(fù)等方面發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。Hippo通路的擾動(dòng)可導(dǎo)致腎纖維化的發(fā)展。當(dāng)外界有害因素持續(xù)存在，YAP/TAZ活性持續(xù)上調(diào)，進(jìn)而通過啟動(dòng)炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)促纖維化因子分泌、ECM過度沉積、細(xì)胞異常增殖等機(jī)制造成腎損傷[5]?；赮AP/TAZ對(duì)腎發(fā)展及腎疾病產(chǎn)生的確切影響的相關(guān)研究，研究者們通過實(shí)驗(yàn)靶向干預(yù)Hippo信號(hào)通路效應(yīng)因子防治腎纖維化的研究也獲得了一定的成果。本文就現(xiàn)有的研究成果綜述YAP/TAZ對(duì)腎纖維化產(chǎn)生的影響及新興的治療措施，為今后延緩腎纖維化的臨床應(yīng)用提供理論支持。

1 Hippo信號(hào)通路的結(jié)構(gòu)

Hippo途徑最初在果蠅中的突變體腫瘤抑制因子的篩選中被發(fā)現(xiàn)，是一條高度進(jìn)化保守的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。哺乳動(dòng)物Hippo通路由3個(gè)激酶級(jí)聯(lián)組成： 哺乳動(dòng)物不育20樣激酶1/2(mammalian STE20-like 1/2,MST1/2)，大型腫瘤抑制因子1/2(large tumor suppressor kinase 1/2,LAST1/2)，YAP/TAZ，其中TEA結(jié)構(gòu)域家族成員(TEA domain family member,TEAD)是主要的YAP下游轉(zhuǎn)錄因子[6-8]。MST1/2和LAST1/2是該途徑上游信號(hào)的核心組成部分, 而YAP、TAZ是Hippo信號(hào)通路下游眾多靶基因的轉(zhuǎn)錄輔助激活因子, YAP 包含多個(gè)與其他蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)構(gòu)域，例如 TEAD 結(jié)合結(jié)構(gòu)域、14-3-3 蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域、轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域和PDZ 結(jié)構(gòu)域[9-10]。

2 YAP/TAZ蛋白的調(diào)控

當(dāng)Hippo途徑激活時(shí)，該途徑主要成分依次發(fā)生磷酸化，磷酸化的MST1能直接磷酸化LAST1/2，活化的LAST1/2磷酸化YAP/TAZ中重要的絲氨酸殘基S127，LAST1/2對(duì)S127的磷酸化是一種主要調(diào)節(jié)機(jī)制，通過與YAP伴侶蛋白14-3-3相互作用，導(dǎo)致YAP/TAZ滯留于細(xì)胞質(zhì)；此外YAP/TAZ可被β-轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白重復(fù)序列蛋白泛素化并經(jīng)歷蛋白酶體降解，阻礙YAP由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核；位于細(xì)胞質(zhì)中的YAP 不能與核內(nèi) TEAD 結(jié)合，YAP轉(zhuǎn)錄活性受到抑制，進(jìn)而細(xì)胞增殖和器官生長受到限制。當(dāng)激酶級(jí)聯(lián)被抑制時(shí)，去磷酸化的YAP由細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)積聚；為誘導(dǎo)下游靶基因的表達(dá)，移位至核內(nèi)的YAP本身不與DNA結(jié)合，而與TEAD相互作用形成YAP-TEAD復(fù)合體從而誘導(dǎo)靶基因表達(dá)，如結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)、表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，最終執(zhí)行Hippo通路生物學(xué)功能[11-13]。

在癌癥和其他疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，Hippo信號(hào)途徑的失調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi)YAP/TAZ增加，YAP/TAZ的核過度積累是其激活的關(guān)鍵因素，也是誘導(dǎo)下游目標(biāo)基因表達(dá)所必需的。有關(guān)YAP/TAZ的核質(zhì)穿梭可分為依賴磷酸化和非依賴磷酸化途徑；首先是磷酸化依賴途徑：與位點(diǎn)S127磷酸化致YAP/TAZ細(xì)胞質(zhì)滯留相反，YAP絲氨酸殘基在位點(diǎn)S128的磷酸化可中斷其與14-3-3蛋白的結(jié)合，促進(jìn)YAP核積累。此外，酪氨酸激酶對(duì)YAP的磷酸化也可導(dǎo)致YAP核滯留及下游靶基因表達(dá)。非磷酸化依賴方式調(diào)節(jié)YAP活性方面：賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶Set7 可對(duì)YAP的賴氨酸494進(jìn)行單甲基化使YAP細(xì)胞質(zhì)滯留，而YAP在K342處的單甲基化會(huì)誘導(dǎo)YAP核定位。YAP也可以在絲氨酸109處被 O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶 O-GlcNA 酰化，從而破壞其與上游激酶LATS1的相互作用，阻止其磷酸化并激活其轉(zhuǎn)錄活性。此外，YAP/TAZ 與其他蛋白質(zhì)如AMOT蛋白、Micro-RNA的相互作用以及細(xì)胞機(jī)械力也可誘導(dǎo) YAP 的核定位和激活，從而增加 TEAD 轉(zhuǎn)錄活性[10, 13]。見圖1。

圖 1 YAP/TAZ細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)途徑和致腎纖維化機(jī)制

3 YAP/TAZ與腎纖維化

3.1 YAP/TAZ介導(dǎo)機(jī)械-生化轉(zhuǎn)導(dǎo)研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞可通過機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)將微環(huán)境刺激信號(hào)，如ECM剛度增加，轉(zhuǎn)化為控制細(xì)胞行為等多方面的生化信號(hào)，YAP/TAZ正是實(shí)現(xiàn)機(jī)械-生化信號(hào)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵樞紐[14]。Hippo 通路可對(duì)細(xì)胞的生化、物理環(huán)境作出反應(yīng)。河馬途徑的核心蛋白成分YAP/TAZ作為調(diào)節(jié)器官大小和腫瘤生長的機(jī)械傳感器和機(jī)械換能器，可感受細(xì)胞微環(huán)境機(jī)械-物理屬性如ECM硬度、細(xì)胞密度和細(xì)胞骨架張力等的變化，將機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)化為生化信號(hào)，影響下游基因表達(dá)從而改變細(xì)胞形狀和細(xì)胞變化方向，促使成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化[15-16]。此外，YAP/TAZ信號(hào)也可以啟動(dòng)細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)[17]。Landolt等[18]通過實(shí)驗(yàn)表明在腎功能正常狀態(tài)下，YAP/TAZ參與傷口愈合和組織再生。在組織損傷刺激病理狀態(tài)下Hippo通路關(guān)閉，YAP去磷酸化誘導(dǎo)EMT發(fā)生，從而促進(jìn)纖維化的發(fā)展。反之，不斷積累的ECM蛋白驅(qū)使腎組織硬度和生物力學(xué)應(yīng)力增加，誘導(dǎo)EMT，激活YAP，活化的YAP上調(diào)I型、III型和IV型膠原在內(nèi)的纖維化蛋白的mRNA水平，加速ECM沉積形成正反饋回路，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞激活[19]。此外，Szeto等[20]研究表示YAP/TAZ不同的定位可調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架張力影響腎間質(zhì)硬化。在柔軟、健康的組織里YAP/TAZ定位于細(xì)胞質(zhì)，降低細(xì)胞骨架張力，減少硬化的發(fā)生；而在損傷的微環(huán)境中，YAP/TAZ進(jìn)入細(xì)胞核并激活轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)，加速ECM沉積和器官硬化。

3.2YAP/TAZ與其他致纖維化通路串?dāng)_

3.2.1 YAP/TAZ與TGF-β/Smad信號(hào)通路TGF-β/Smad信號(hào)通路是目前公認(rèn)致腎纖維化的驅(qū)動(dòng)因素，其通過導(dǎo)致腎小管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凋亡，大量炎癥細(xì)胞因子浸潤刺激成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，使ECM合成與降解機(jī)制失衡等作用促進(jìn)腎纖維化[21]?；罨腡GF-β與TGF-β受體Ⅱ結(jié)合啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活TGF-β受體Ⅰ，從而激活下游信號(hào)通路。SEO等[22]研究表明，敲除上游Sav1基因致YAP/TAZ過表達(dá)可誘導(dǎo)TGF-β2和TGF-βRII的表達(dá)，且YAP/TAZ可與Smad蛋白協(xié)同促進(jìn)TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，刺激EMT樣表型變化，促進(jìn)腎纖維化發(fā)展。Fujii等[23]實(shí)驗(yàn)也證明了Hippo通路與TGF-β/Smad信號(hào)通路的聯(lián)系，通路重要效應(yīng)因子形成YAP-TEAD-Smad3-p300復(fù)合物以促進(jìn)下游CTGF基因表達(dá)增加，促進(jìn)纖維化發(fā)展。此外，抑制YAP基因表達(dá)可降低下游致纖維化因子TGF-β和CTGF的表達(dá)，顯著延緩腎功能下降。腎小管上皮細(xì)胞TGF-β和CTGF的分泌同時(shí)也可能是維持YAP持續(xù)激活的機(jī)制[24]。

3.2.2YAP/TAZ與NF-κB信號(hào)通路NF-κB是炎癥性疾病的重要調(diào)節(jié)因子，是氧化應(yīng)激反應(yīng)重要的炎癥因子。當(dāng)組織持續(xù)受損，Toll樣受體4 (Toll-like receptors, TLR4)與病原/損傷相關(guān)分子模式結(jié)合，激活下游 NF-κB 通路并吸引大量炎癥細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)，上調(diào)炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，誘導(dǎo)炎癥因子、趨化因子及活性氧分泌，最終導(dǎo)致腎損傷和腎纖維化[25-26]。Wang等[27]通過實(shí)驗(yàn)表明，內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)YAP核表達(dá)激活NF-κB通路，并上調(diào)了巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。此外，Hippo 信號(hào)通路作為細(xì)胞機(jī)械信號(hào)傳感器，僵硬的基質(zhì)導(dǎo)致MST1/2 和 LATS1/2 失活，激活的YAP/TAZ移至細(xì)胞核中調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)NF-κB靶基因的誘導(dǎo)從而提高炎癥細(xì)胞因子如 IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-11 和TNF-α的表達(dá)。Xu等[28]研究說明在高糖環(huán)境下，特異性敲除腎小管上皮細(xì)胞MST1/2基因小鼠模型中，YAP可與NF-κB、TNF-α相互刺激，形成正反饋回路促進(jìn)疾病發(fā)展。

3.2.3YAP/TAZ與Rho/Rock信號(hào)通路Rho/Rock信號(hào)通路參與細(xì)胞骨架的重排，且參與細(xì)胞環(huán)境機(jī)械應(yīng)激調(diào)節(jié)，促進(jìn)細(xì)胞增殖、凋亡，介導(dǎo)炎癥介質(zhì)、促纖維因子分泌、應(yīng)力纖維的形成，增加ECM的合成引起腎損傷[29]。Rho因子和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架可通過機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控YAP/TAZ。Rho和F-肌動(dòng)蛋白的細(xì)胞骨架是維持YAP/TAZ功能的基礎(chǔ)，作用于LATS上游或LATS的F-肌動(dòng)蛋白組成的應(yīng)激纖維介導(dǎo)YAP的磷酸化，表明抑制Rho或肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架輕微的破壞，均可導(dǎo)致YAP/TAZ轉(zhuǎn)錄效果急劇下調(diào)和核定位[30]。

3.2.4YAP/TAZ與Wnt/β-catenin信號(hào)通路Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)激活是多種 CKD 的共同特征。Wnt信號(hào)通過與膜受體結(jié)合抑制β-catenin的降解，促進(jìn)Snail1表達(dá)參與EMT促進(jìn)腎纖維化進(jìn)展[31]。YAP信號(hào)的激活可通過增強(qiáng)Wnt/β-catenin的信號(hào)以加強(qiáng)EMT標(biāo)志物如α-SMA、波形蛋白、成纖維細(xì)胞特異性蛋白-1的表達(dá)，并降低上皮細(xì)胞標(biāo)志物E-鈣黏蛋白的mRNA表達(dá)使腎間質(zhì)纖維化嚴(yán)重程度增加[22]。器官損傷引起的炎癥反應(yīng)形成纖維化微環(huán)境，趨使巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤。Feng等[31]報(bào)道巨噬細(xì)胞是早期炎癥發(fā)展的關(guān)鍵細(xì)胞。其中巨噬細(xì)胞M2主要分泌TGF-β信號(hào)、CTGF、血小板衍生因子，激活肌成纖維細(xì)胞等促進(jìn)腎纖維化。Wnt/β-catenin信號(hào)通路上調(diào)YAP/TAZ表達(dá)加劇成纖維細(xì)胞活化和巨噬細(xì)胞M2極化促進(jìn)腎炎癥和纖維化。

4 YAP/TAZ與腎纖維化相關(guān)疾病的研究

4.1 原發(fā)性腎小球疾病膜性腎病(membranous nephropathy,MN)是原發(fā)性腎小球疾病之一，在我國多發(fā)于老年患者，且相較于年輕人，老年患者預(yù)后很差。M型磷脂酶A2受體(PLA2R)抗體在MN的敏感性高，是診斷MN的重要指標(biāo)。有相關(guān)臨床研究表明在抗PLA2R抗體相關(guān)MN患者中，YAP表達(dá)和MN患者腎組織PLA2R表達(dá)以及與PLA2R相關(guān)MN嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，另外相比于YAP低表達(dá)組，YAP高表達(dá)組腎功能顯著下降[32]。特發(fā)性膜性腎病(IMN)是病因不明的MN，補(bǔ)體膜攻擊復(fù)合物C5b-9介導(dǎo)的足細(xì)胞損傷是IMN主要的致病因素。國內(nèi)研究學(xué)者實(shí)驗(yàn)提示在IMN患者腎小球中YAP高度表達(dá)，C5b-9可激活足細(xì)胞YAP信號(hào)表達(dá)，且沉默YAP表達(dá)可顯著改善C5b-9誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷、凋亡以延緩IMN的發(fā)展[33]。

局灶節(jié)段性腎小球硬化 (focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS)是臨床預(yù)后較差的常見慢性腎小球疾病，足細(xì)胞的凋亡、丟失是FSGS重要發(fā)病機(jī)制之一，因此保護(hù)足細(xì)胞是治療FSGS的關(guān)鍵靶點(diǎn)。近年國內(nèi)外研究表明Hippo/YAP通路在FSGS進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，Schwartzman等[34]研究表明YAP的激活可發(fā)揮足細(xì)胞凋亡的生理拮抗劑作用以維持腎小球?yàn)V過屏障的完整性，減輕蛋白尿和腎小球損傷；而YAP基因敲除則直接導(dǎo)致足細(xì)胞耗竭。Zhuang等[35]通過研究表明在FSGS患者和阿霉素誘導(dǎo)的FSGS小鼠模型以及原代足細(xì)胞培養(yǎng)的腎樣本中YAP主要在足細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中大量表達(dá)和積累，阿霉素呈時(shí)間相關(guān)性誘導(dǎo)足細(xì)胞中YAP核排斥，而YAP核排斥則與足細(xì)胞凋亡呈正相關(guān)。與其他有關(guān)維替泊芬(verteporfin，VP)可降低YAP/TAZ水平減輕腎纖維化的研究不同，在FSGS小鼠模型中使用VP可誘導(dǎo)YAP從足細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)的易位從而加速FSGS進(jìn)展，綜上YAP活化及核分布是 FSGS進(jìn)展重要的內(nèi)源性抗凋亡機(jī)制，靶向YAP可能是FSGS治療的潛在療法。除了FSGS，足細(xì)胞耗竭還與IgA腎病有關(guān)，但Hippo/YAP通路能否通過影響足細(xì)胞對(duì)IgA腎病發(fā)揮作用仍需未來更多的探索。

4.2糖尿病腎病糖尿病腎病(diabetic nephropathy ,DN)是ESRD基礎(chǔ)上最嚴(yán)重的腎疾病之一。因此，探究糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制并延緩其進(jìn)展一直是當(dāng)代研究熱點(diǎn)。DN進(jìn)展的特征是足細(xì)胞密度降低，Haley等[36]在DN患者中證明了YAP在足細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中不可或缺，YAP的細(xì)胞質(zhì)易位使細(xì)胞骨架重排導(dǎo)致足細(xì)胞足突消失、隨后脫離腎小球，且這種變化在Ⅲ、Ⅳ級(jí)病例中更為明顯。Chen等[37]研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病環(huán)境中EGFR依賴性YAP蛋白上調(diào)，當(dāng)糖尿病小鼠腎近端小管上皮細(xì)胞暴露于高糖環(huán)境中可激活EGFR-PI3K-Akt-CREB信號(hào)通路從而介導(dǎo)YAP基因表達(dá)、YAP核轉(zhuǎn)位且增加YAP- TEAD結(jié)合，導(dǎo)致TEAD 依賴性促纖維化基因，如CTGF、雙調(diào)蛋白基因表達(dá)上調(diào)，形成YAP-TEAD-CTGF通路加劇腎損害；相反，在腎上皮細(xì)胞系中沉默EGFR、Akt或CREB的藥理學(xué)或基因表達(dá)會(huì)阻斷高糖誘導(dǎo)的YAP蛋白表達(dá)和磷酸化以延緩DN進(jìn)展。此外，Xu等[28]通過研究表明，在糖尿病腎近端小管上皮細(xì)胞中Rho/ROCK信號(hào)的激活介導(dǎo)YAP激活，過度產(chǎn)生的ECM使腎間質(zhì)剛度增強(qiáng)，進(jìn)一步激活Rho/ROCK信號(hào)通路，形成高血糖-Rho/ROCK-YAP-ECM-基質(zhì)剛度-Rho/ROCK的惡性循環(huán)，推動(dòng)糖尿病腎病纖維化的進(jìn)展[38]。

5 Hippo信號(hào)通路靶向治療抗腎纖維化

5.1 Hippo通路抑制劑YAP/TAZ已成為治療慢性腎病的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。越來越多的實(shí)驗(yàn)研究表明Hippo通路在纖維化及上皮性癌變的分子細(xì)胞機(jī)制中有著許多共同的特征，提示在纖維化的治療中我們是否可以應(yīng)用與抗腫瘤中相似的靶向治療[18]。中斷YAP-TEADS結(jié)合是目前新的藥理干預(yù)。VP長期以來一直在臨床上通過光動(dòng)力療法用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性，也是抗腫瘤的有效光敏劑[39]。基于目前的研究證據(jù)：VP可破壞YAP-TEAD復(fù)合物，抑制YAP/TAZ活性，因此VP可能被重新定位為一種抗腎纖維化的潛在藥物。Wang等[40]的聯(lián)合實(shí)驗(yàn)研究表明， VP通過上調(diào)14-3-3α來抑制YAP的功能，阻止YAP遷移到細(xì)胞核，并通過蛋白酶體靶向降解YAP蛋白。Jin等[41]通過向小鼠腹腔注射VP發(fā)現(xiàn)其可調(diào)控TGF-β/Smad信號(hào)通路、降低Smad磷酸化；降低肌成纖維細(xì)胞的活化、增殖和遷移；降低UUO小鼠中YAP/TAZ水平；有效抑制YAP-Tead結(jié)合；Liu等[42]研究表明VP可對(duì)UUO誘導(dǎo)的腎間質(zhì)損傷、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)沉積及纖維化起保護(hù)作用。VP也可誘導(dǎo)構(gòu)象變化，干擾YAP與其他蛋白相互作用的能力傳導(dǎo)下游信號(hào)CTGF的表達(dá)。此外，Ren等[43]使用G 蛋白偶聯(lián)受體凝血因子II受體樣1拮抗劑可選擇性阻斷內(nèi)皮細(xì)胞中YAP的促纖維化活性、減少EMT以減輕腎纖維化。Li等[44]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)UUO小鼠使用法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)激動(dòng)劑EDP-305可呈劑量依賴性地減少巨噬細(xì)胞浸潤及間質(zhì)纖維化，且降低人腎細(xì)胞中TGF-β誘導(dǎo)的YAP核激活，說明抑制YAP可能是FXR激動(dòng)劑的一種新的抗纖維化機(jī)制。更深入地了解河馬通路上游調(diào)節(jié)因子和下游效應(yīng)因子以及相關(guān)抑制劑作用靶點(diǎn)對(duì)我們?cè)谔剿餮泳從I纖維化治療方法中至關(guān)重要。

5.2其他藥材提取物長久以來中藥通過多靶點(diǎn)、多途徑治療腎纖維化一直具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和應(yīng)用前景。除以上抑制劑外，使用中藥調(diào)控Hippo通路以抗腎纖維化的研究也獲得了越來越多的關(guān)注和實(shí)驗(yàn)證明。目前研究者們已通過實(shí)驗(yàn)證明使用單味中藥提取物如雷公藤甲素[45]、桑枝多糖[46]、姜黃素[47]等以及中藥復(fù)方如黃芪三七合劑[48]、蟲草益腎方[49]可抑制Hippo信號(hào)通路關(guān)鍵因子YAP/TAZ核表達(dá)從而延緩腎纖維化發(fā)展。因此，積極開展中藥有效組分及配伍與Hippo通路之間相互作用以及藥物作用于通路靶點(diǎn)的研究,對(duì)延緩慢性腎病發(fā)展并指導(dǎo)中醫(yī)藥治療腎纖維化的相關(guān)研究具有重要科學(xué)意義。

6 結(jié) 語

Hippo信號(hào)通路在腎損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用，其過度激活可引起細(xì)胞增殖、黏附及轉(zhuǎn)移，介導(dǎo)器官大小及腫瘤發(fā)生。近年研究表明Hippo信號(hào)通路在腎纖維化中起重要作用。此通路調(diào)控腎纖維化中重要的病理過程--ECM的合成、沉積，且受細(xì)胞基質(zhì)硬度的相互作用加劇腎纖維化發(fā)展；與多條公認(rèn)的致纖維化通路如TGF-β通路、NF-κB信號(hào)通路等相互作用；且抑制該通路重要效應(yīng)因子YAP/TAZ可顯著減輕腎纖維化。盡管已有研究顯示藥物干預(yù)Hippo信號(hào)通路抗腎纖維化且取得了一定的研究成果，但目前的研究大多限于細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，并未真正應(yīng)用于臨床治療中；同時(shí)該通路各級(jí)效應(yīng)因子相互作用復(fù)雜，應(yīng)通過更多實(shí)驗(yàn)證明該通路除YAP/TAZ其他因子對(duì)腎疾病的影響，且通過進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)了解抑制劑干預(yù)潛在靶點(diǎn)之間的關(guān)聯(lián)?？傊?，繼續(xù)探索河馬途徑對(duì)原發(fā)、繼發(fā)性腎疾病的正常生理機(jī)制和致病機(jī)制以及對(duì)相關(guān)靶點(diǎn)干預(yù)可為我們?cè)谂R床工作中延緩腎纖維化發(fā)展提供新的治療靶標(biāo)和策略。