糞菌移植治療功能性便秘的文獻計量學(xué)分析▲

游 婷 李亞玲 李 俊

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院1 肛腸痔瘺科，2 藥學(xué)部，四川省瀘州市 646000，電子郵箱：ayouting@163.com)

功能性便秘是以排便次數(shù)減少、糞便干結(jié)堅硬、大便排出費力甚至需要輔助排便為主要表現(xiàn)的一種疾病，可伴有腹痛、惡心、嘔吐、腹脹、食欲減退，嚴重者甚至伴有抑郁、煩躁等精神類癥狀。流行病學(xué)資料顯示，我國成人功能性便秘的患病率為4.0%～10.0%[1]，且隨年齡增長呈遞增趨勢，女性的患病率普遍高于男性；而在歐洲，一般人群的平均患病率在3%～27%不等[2]。目前，針對功能性便秘的治療主要為藥物治療、生物反饋療法、中醫(yī)外治法、外科手術(shù)等傳統(tǒng)治療方式[3]。近年來，隨著對腸道菌群研究的不斷深入，臨床上開始嘗試運用糞菌移植技術(shù)來治療功能性便秘[4]。糞菌移植是將健康人群糞便中的菌群移植到患者的腸道內(nèi)，重建腸道微生態(tài)以治療功能性便秘的一種方式。Rossen等[5]研究發(fā)現(xiàn)，采用糞菌移植治療慢性便秘患者的有效率為100%，但其研究的病例數(shù)量僅3例；田宏亮等[6]研究表明，糞菌移植治療慢傳輸型便秘的療效顯著優(yōu)于常規(guī)治療，并且在隨訪的8周內(nèi)，無任何不良反應(yīng)發(fā)生。因此，糞菌移植有可能會成為今后治療功能性便秘的首選方法，但由于各項研究中糞菌移植的移植途徑、頻次、劑量等存在差別，且目前各研究納入的樣本量較小，研究結(jié)果存在一定的差異。本研究旨在分析糞菌移植治療功能性便秘的療效，并比較不同移植途徑、頻次、劑量以及是否聯(lián)合其他藥物(聚乙二醇、乳果糖口服液、水溶性膳食纖維、益生菌等)在治療功能性便秘中的安全性及有效性，以便為后續(xù)研究提供參考。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)庫檢索策略 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EBSCO、Web of Science、SinoMed、知網(wǎng)、萬方和維普等電子數(shù)據(jù)庫的所有中文及英文文獻，檢索時間限定為建庫至2020年5月；此外，還追溯納入文獻中的參考文獻，以補充獲取相關(guān)文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，中、英文檢索主題詞為糞菌移植、糞便移植、微生態(tài)移植、菌群移植、功能性便秘、慢性便秘、慢性功能性便秘、便秘、“Fecal bacteria transplantation”“Fecal Microbiota Transplantation”“Microbiota Transplantation，F(xiàn)ecal”“Fecal Transplants”“Fecal Material Transplantation”“FMT”“Infusion，Donor Feces”“Functional Constipation”“Chronic Constipation”“Constipation”“Dyschezia”“Chronic Inertia”。納入標準：(1)研究類型：采用糞菌移植治療功能性便秘的臨床研究。(2)研究對象：各種原因所致的功能性便秘患者，種族、國籍、性別不限。(3)干預(yù)措施：治療方式為糞菌移植，包括單純使用糞菌移植及糞菌移植聯(lián)合其他藥物(乳果糖口服液、聚乙二醇、益生菌制劑等)治療。(4)結(jié)局指標：①有效性，指便秘治愈或緩解的人數(shù)；②安全性，指隨訪期間發(fā)生不良反應(yīng)的人數(shù)；③發(fā)表時間為建庫至2020年5月。排除標準：(1)非臨床研究；(2)非中、英文文獻；(3)研究對象為動物、早產(chǎn)兒、嬰幼兒等；(4)無相關(guān)結(jié)局指標；(5)數(shù)據(jù)重復(fù)；(6)未正式發(fā)表的文章。

1.2 文獻篩選與資料提取 由兩名研究人員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如果結(jié)果出現(xiàn)分歧，則請第三名研究人員協(xié)助對結(jié)果進行判斷，如有資料不完整的情況，盡量與作者聯(lián)系并予以補充。在篩選文章時首先將收集到的文獻借助EndNote X8軟件剔除重復(fù)文獻，然后閱讀標題與摘要，初步排除明顯不相關(guān)文獻，再進一步閱讀文章，最終確定是否納入研究。文獻提取內(nèi)容主要包括：(1)研究的基本信息，文章第一作者、發(fā)表時間、研究類型、發(fā)表雜志名稱、雜志類型等；(2)研究對象的基線特征，如研究的樣本量、患者的年齡、性別、糞菌狀態(tài)、隨訪時間等；(3)糞菌移植的治療頻次、劑量、移植途徑、聯(lián)合用藥等；(4)臨床有效率(緩解率+治愈率)。其中，臨床治愈率為經(jīng)治療后每周自主排便次數(shù)>3次的患者所占比例；臨床緩解率為臨床癥狀未達到治愈水平，但較治療前明顯改善的患者比例；(5)不良反應(yīng)，包括腹痛、腹脹、腹瀉、呼吸困難、惡心、嘔吐、排氣增多、咽喉疼痛、言語障礙、腸鳴音亢進、鼻咽炎等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用EndNote X8軟件對文章進行導(dǎo)入、查重和分類，使用Excel 2007軟件建立數(shù)據(jù)庫，制定分析單元和類別，分別提取納入文章的發(fā)表年份、期刊名稱、研究類型、研究內(nèi)容等方面的信息，并進行計量學(xué)分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果 初檢共檢出相關(guān)文獻271篇，通過閱讀文章標題、摘要、關(guān)鍵詞排除明顯不相關(guān)文獻186篇，采用EndNote X8軟件剔除重復(fù)文獻47篇，然后詳細閱讀全文，排除無結(jié)局指標9篇、數(shù)據(jù)不完整4篇、數(shù)據(jù)重復(fù)1篇、非臨床研究10篇，最終納入文獻14篇[6-19]。14篇文獻中包含5篇英文文獻和9篇中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本情況 納入的14篇文獻[6-19]中，研究類型以隊列研究為主，占71.4%(10/14)，另4篇文獻為對照研究；14篇文獻共被11個期刊收錄，其中以《中國實用外科雜志》《中華消化雜志》《中華胃腸外科雜志》收錄最多，各為2篇，見表1。14篇文獻共納入患者832例，年齡18～85歲，其中男性346例，女性486例；供體來源均為健康成年人，其中有5項研究[14-15,17-19]的供體來源為非親屬健康成年人，約占35.7%；糞菌狀態(tài)均要求冷凍保存；隨訪時間為4～52周，其中以12周最為常見。見表2。

表1 納入文獻的基本情況

表2 納入文獻的基本內(nèi)容

2.3 糞菌移植治療功能性便秘的療效 10篇隊列研究[6,11-19]中的臨床結(jié)局指標為臨床有效率，臨床有效率為71.1%(362/509)。4項對照研究[7-10]中，干預(yù)組的干預(yù)方案各不相同，其中有2項研究將糞菌移植聯(lián)合乳果糖作為干預(yù)方案，對照組的臨床有效率58.6%(92/157)，干預(yù)組的臨床有效率為89.8%(149/166)。見表3。

表3 糞菌移植治療功能性便秘的療效

2.4 糞菌移植不同移植途徑、頻次、劑量及聯(lián)合其他藥物治療功能性便秘的臨床結(jié)局 由于李寧等[18]的研究中涉及多種治療途徑、頻次、劑量，文獻中也未分別對每種途徑、頻次、劑量的結(jié)局作相關(guān)分析，因此在本研究的安全性分析中排除該文獻，故最終共納入13篇文獻進行臨床結(jié)局分析。13篇文獻中各研究使用的治療頻次不一，總治療頻次分為3次、6次；有2篇文獻[6,17]未對治療劑量做相關(guān)論述，單次劑量以100 mL(或100 g)較常用；糞菌移植移植途徑各不相同，主要以鼻腸管為主。在隊列研究中，有3項研究[11，14,19]使用糞菌移植聯(lián)合其他藥物治療，以聯(lián)合可溶性膳食纖維較多，其余7項[6，12-13,15-18]均單純使用糞菌移植。就療效而言，本研究的3種移植途徑中，口服糞菌膠囊的有效率最高，為93.3%；治療頻次為6次的有效率最高，為83.0%；治療劑量為1枚時的有效率最高，為93.3%；聯(lián)合乳果糖治療的有效率最高，為91.5%。各移植途徑、頻次、劑量及聯(lián)合用藥的臨床有效率見表4。

表4 不同移植途徑、頻次、劑量以及聯(lián)合用藥的臨床結(jié)局

2.5 糞菌移植治療功能性便秘的安全性 本研究納入的所有文獻均未報道嚴重不良反應(yīng)事件。移植途徑為鼻腸管、胃鏡、膠囊的樣本量分別為217、167、15例，其中，經(jīng)鼻腸管給藥最常見的不良反應(yīng)為排氣增多，占23.5%；胃鏡給藥共發(fā)生不良反應(yīng)12例，分別為排氣增多、腹瀉、腹脹、惡心，發(fā)生率均為1.8%；口服類菌膠囊給藥最常見的不良反應(yīng)為排氣增多、腸鳴音亢進。見表5。

表5 不同移植途徑的不良反應(yīng)發(fā)生率

3 討 論

研究表明，功能性便秘的發(fā)病與肛門內(nèi)括約肌功能障礙、盆底肌協(xié)調(diào)障礙、腸道神經(jīng)系統(tǒng)病變、腸道內(nèi)部菌群失調(diào)有關(guān)[20]。便秘患者糞便中的大腸埃希菌、需氧菌、真菌等潛在致病菌數(shù)量明顯多于健康人群，且部分有益菌如雙歧桿菌、類桿菌、厭氧菌等的數(shù)量明顯減少[21]。雖然目前功能性便秘與腸道菌群之間的關(guān)系尚未完全明確，但便秘患者的糞便在腸道內(nèi)停留的時間過長，會使腸道菌群中的代謝物和細菌的細胞成分以及細菌與宿主免疫系統(tǒng)之間相互作用，從而影響腸道功能[22]。糞菌移植是將健康人的糞便經(jīng)過特殊處理后移植到便秘患者的腸道內(nèi)，重建患者腸道微生物菌群，從而調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫和腸道腸屏障功能[23-24]，被認為是治療功能性便秘的新方法。

目前糞菌移植的最佳移植途徑、治療劑量及頻次尚無統(tǒng)一標準，不同移植途徑、劑量及頻次都各有優(yōu)缺點。本研究中涉及的移植途徑有鼻腸管、胃鏡及糞菌膠囊，鼻腸管移植途徑具有全腸給藥的優(yōu)點，但也存在誤吸、穿孔、感染、出血等風(fēng)險，而鼻腸管移植途徑存在咽喉疼痛、呼吸困難、鼻咽炎、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)?？诜S菌膠囊是患者最容易接受的方式，相比于其他移植途徑，糞菌膠囊引起的不適感較小。Ianiro等[25]的Meta分析結(jié)果顯示，糞菌移植治療功能性便秘的總體有效率會因移植途徑的不同而發(fā)生變化，其中以十二指腸鏡移植途徑的療效最差；而口服糞菌膠囊的有效率最高，達92%。這與本研究結(jié)果相似，且口服糞菌膠囊的侵入性較小，因此認為其可能是糞菌移植最合適的移植途徑。Fadda等[26]的研究表明，口服糞菌膠囊可以提高糞菌移植的治療有效率和患者的接受度，凍干膠囊保證了糞菌的穩(wěn)定性,同時，糞菌膠囊的操作性強，這降低了治療風(fēng)險，簡化了監(jiān)管形式。但是，對于移植方式的選擇，需要臨床醫(yī)生根據(jù)患者的具體情況并結(jié)合各移植途徑的特點來進行全面評估。孫岳婷[27]的Meta分析表明，糞菌移植對慢性便秘患者臨床癥狀的短期療效優(yōu)于長期療效，單用糞菌移植與聯(lián)合益生菌或/和膳食纖維的療效無明顯差異。本研究結(jié)果顯示，糞菌移植聯(lián)合使用可溶性膳食纖維時的臨床有效率為62.0%，糞菌移植聯(lián)合使用可溶性膳食纖維和益生菌時的臨床有效率為69.6%，均低于單純使用糞菌移植的有效率(82.1%)，出現(xiàn)上述結(jié)果的原因可能是聯(lián)合療法雖然能提高腸道內(nèi)有益菌所占的比例，修復(fù)腸道功能，但影響腸道主要運轉(zhuǎn)功能的菌群豐度和種類沒有發(fā)生明顯變化。本研究結(jié)果還顯示，治療頻次為6次、治療劑量為1.6 g(糞菌膠囊)、聯(lián)合使用乳果糖時，糞菌移植治療功能性便秘的臨床有效率相對較高。但目前尚未出現(xiàn)以上綜合治療方案的相關(guān)研究報道，因此，上述結(jié)論有待進一步研究驗證。

本研究納入的文獻中均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)事件，主要不良反應(yīng)有排氣增多、腹痛、腹脹、腹瀉、腸鳴音亢進等，以排氣增多最為常見，但癥狀均為輕微的、自限性的，因此，就目前現(xiàn)有的證據(jù)而言，糞菌移植治療功能性便秘的安全性較高。但近幾年采用糞菌移植治療其他疾病時出現(xiàn)了嚴重不良事件。如Azimirad等[28]研究發(fā)現(xiàn)，糞菌移植有傳播感染的風(fēng)險，有2名免疫缺陷患者在接受糞菌移植治療后出現(xiàn)了腸毒素產(chǎn)氣莢膜梭菌感染，這促使美國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了關(guān)于糞菌移植的重要安全警告，同時向醫(yī)療保健供應(yīng)商和患者通報了糞菌移植潛在的嚴重風(fēng)險[29]，因此，需要對糞菌供體進行嚴格篩選，以規(guī)避這種風(fēng)險。Baxter等[30]也報告了由糞菌移植導(dǎo)致了致命的吸入性肺炎：一位80歲高齡的患者在全麻下經(jīng)腸鏡活檢道進行糞菌移植，于術(shù)后48 d死于肺炎；因此Baxter等人建議，通過上消化道的糞菌移植應(yīng)在患者清醒的狀態(tài)下進行，而在全身麻醉的狀態(tài)下則應(yīng)該考慮結(jié)腸鏡下的糞菌移植，以此來提高糞菌移植治療相關(guān)疾病的安全性。

綜上所述，單純糞菌移植或糞菌移植聯(lián)合其他藥物(聚乙二醇、乳果糖口服液、水溶性膳食纖維、益生菌等)治療功能性便秘的療效確切，且安全性較高，但是其最佳給藥途徑、頻次及劑量仍需進一步研究。本研究存在一定局限性：(1)樣本量小，其中使用糞菌膠囊治療功能性便秘的相關(guān)文獻僅1篇，可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響。(2)納入文獻的研究對象均來自中國，具有一定的地域限制，且部分文獻質(zhì)量不高，存在選擇偏移。因此，后期仍需要更多可靠的大樣本、多中心、高質(zhì)量、多地域的研究來進一步證實糞菌移植治療功能性便秘的有效性和安全性。