血栓通膠囊聯(lián)合奧拉西坦膠囊治療輕度血管性癡呆的臨床研究

王 悅，曹 楠

血管性癡呆(vascular dementia，VD)與阿爾茨海默病是臨床常見的兩種癡呆性疾病，是影響老年群體身心健康的主要慢性退行性疾病，具有較高的致殘率和致死率，加重家庭與社會(huì)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1]。VD已被證實(shí)與血管炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、缺血缺氧性損傷等病理機(jī)制密切相關(guān)[2]。對(duì)于本病，西醫(yī)治療以抗炎、抗氧化、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞、抗缺血等綜合藥物方案為主，其中奧拉西坦膠囊對(duì)延緩認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展有較確切的療效[3-4]。但是，單純西醫(yī)藥物治療的總體療效仍然不是十分理想。中醫(yī)認(rèn)為，VD的主要發(fā)病病機(jī)為七情、勞倦、飲食勞傷加重，進(jìn)而導(dǎo)致氣血不足、痰濁聚集于腦，同時(shí)與心、肝、脾、腎功能異常有關(guān)。VD為本虛標(biāo)實(shí)，虛為臟腑虧虛、氣血不足，標(biāo)為瘀、水、痰，以活血化瘀、舒經(jīng)活絡(luò)為主要治療原則[4]。血栓通膠囊的主要活性成分是三七總皂苷，具有活血祛瘀、通脈活絡(luò)之功效，對(duì)缺血性心腦血管疾病有確切療效[3-5]。本研究觀察血栓通膠囊聯(lián)合奧拉西坦膠囊治療VD的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月—2020年6月在我院確診為輕度VD的病人90例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)《血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)草案》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床分級(jí)表(CDR)確定為輕度癡呆，Hachinski缺血指數(shù)量表(HIS)積分≥7分；②簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分<27分；③能夠根據(jù)分組要求完成用藥和隨訪；④簽署知情同意書，臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①阿爾茨海默病；②腦腫瘤、腦外傷或手術(shù)史；③嚴(yán)重焦慮或抑郁障礙；④嚴(yán)重肝、腎、心、肺功能障礙，自身免疫性疾病，營(yíng)養(yǎng)代謝性疾病；⑤自行更改用藥方案；⑥失訪者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組、聯(lián)合組，各30例，3組病人一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 3組病人一般資料比較

1.2 方法 病人入院后完善相關(guān)檢查，包括影像學(xué)、血生化以及各量表評(píng)分，綜合評(píng)估病人的病情嚴(yán)重程度。根據(jù)相關(guān)指南制定藥物干預(yù)方案。針對(duì)基礎(chǔ)疾病如高血壓、糖尿病等，強(qiáng)化降壓和降糖，戒煙限酒，鼓勵(lì)早期進(jìn)行智力、語言、思維等多方面的康復(fù)訓(xùn)練。

奧拉西坦膠囊組給予奧拉西坦膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字H20060070，哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))，口服，每次0.8 g，每日2次或3次。血栓通膠囊組給予血栓通膠囊[國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025972，哈爾濱珍寶制藥有限公司生產(chǎn)，每粒0.18 g(含三七總皂苷0.1 g)]，口服，每次1?；?粒，每日3次。聯(lián)合組給予血栓通膠囊聯(lián)合奧拉西坦膠囊治療，用法與用量同奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組。3組均持續(xù)治療并隨訪6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 認(rèn)知功能、日常生活能力、睡眠障礙程度、癡呆程度評(píng)定 ①M(fèi)MSE量表主要分為7個(gè)維度，總分值為30分，分值越高提示病人認(rèn)知功能越好[7]；②采用日常生活能力量表(ADL)對(duì)病人日?；顒?dòng)能力進(jìn)行評(píng)估，量表共含10個(gè)項(xiàng)目，總分值為100分，分值越高提示病人日?；顒?dòng)能力越好；③蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分為0～30分，評(píng)分越高提示認(rèn)知功能越高；④睡眠障礙評(píng)定量表(SDRS)評(píng)分總分0～50分，>20分為嚴(yán)重睡眠障礙，5～20分為睡眠質(zhì)量較差，<5分為睡眠質(zhì)量良好；⑤臨床癡呆評(píng)定量表(CDR)評(píng)分0～18分，評(píng)分越高提示病情越嚴(yán)重[8]。

1.3.2 血清指標(biāo) 采集病人晨起時(shí)空腹靜脈血5 mL，并采用離心機(jī)以3 000 r/min速率對(duì)血液標(biāo)本進(jìn)行離心，分離后將血清樣本保存在-4 ℃的冰箱中待檢，檢測(cè)3組病人血清基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平，試劑盒均采用上?？道噬锟萍加邢薰旧a(chǎn)的相關(guān)試劑盒。檢測(cè)過程均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 隨訪6個(gè)月后進(jìn)行評(píng)定。顯效：臨床癥狀明顯改善，各量表評(píng)分較基礎(chǔ)值改善至少50%，且無明顯不良反應(yīng)；有效：臨床癥狀較治療前改善，各量表評(píng)分較基礎(chǔ)值改善30%～49%；無效：臨床癥狀無明顯改善，各量表評(píng)分較基礎(chǔ)值改善小于30%，或伴明顯不良反應(yīng)[9]。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床療效比較 隨訪6個(gè)月后，聯(lián)合組臨床療效總有效率高于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 3組不同時(shí)間MMSE評(píng)分比較 治療前，3組MMSE評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，3組治療后MMSE評(píng)分均呈升高趨勢(shì)(P<0.05)。聯(lián)合組治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月MMSE評(píng)分高于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組(P<0.05)；血栓通膠囊組治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月MMSE評(píng)分高于奧拉西坦膠囊組(P<0.05)。詳見表3。

表3 3組不同時(shí)間MMSE評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.3 3組不同時(shí)間MoCA和CDR評(píng)分比較 治療前，3組病人MoCA和CDR評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，3組治療后MoCA評(píng)分呈上升趨勢(shì)(P<0.05)，CDR評(píng)分呈下降趨勢(shì)(P<0.05)。聯(lián)合組治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月MoCA評(píng)分高于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組，CDR評(píng)分低于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血栓通膠囊組治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月MoCA評(píng)分高于奧拉西坦膠囊組，CDR評(píng)分低于奧拉西坦膠囊組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 3組不同時(shí)間MoCA和CDR評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.4 3組不同時(shí)間SDRS評(píng)分比較 治療前，3組病人SDRS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)重復(fù)方差分析，3組治療后SDRS評(píng)分均呈下降趨勢(shì)(P<0.05)。聯(lián)合組治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月SDRS評(píng)分低于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組(P<0.05)，血栓通膠囊組治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月SDRS評(píng)分低于奧拉西坦膠囊組(P<0.05)。詳見表5。

表5 3組不同時(shí)間SDRS評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.5 3組不同時(shí)間血清TIMP-1、ET-1水平比較 治療前，3組TIMP-1、ET-1水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，3組治療后ET-1水平均呈下降趨勢(shì)(P<0.05)，TIMP-1水平均呈上升趨勢(shì)(P<0.05)。聯(lián)合組治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月TIMP-1水平高于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組，ET-1水平低于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，血栓通膠囊組治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月TIMP-1水平高于奧拉西坦膠囊組，ET-1水平低于奧拉西坦膠囊組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表6。

表6 3組不同時(shí)間血清TIMP-1、ET-1水平比較(±s)

2.6 不良反應(yīng) 3組治療過程中均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

VD在老年人中具有較高的發(fā)病率，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，是繼癌癥及心腦血管疾病后致使老年人死亡的重要病因。中醫(yī)認(rèn)為，本病病機(jī)特點(diǎn)為本虛，腎虛精損、心脾兩虛為其臨床表現(xiàn)。VD 與五臟相關(guān)，命門之火衰退，五臟清陽之氣不展，五臟所藏諸神傷則癡呆徐至。治療癡呆宜溫養(yǎng)命門，溫養(yǎng)五臟。中醫(yī)治療主要是給予益氣補(bǔ)精并輔以祛瘀活血之藥。

藥理研究顯示，奧拉西坦能夠穿透血腦屏障，靶向調(diào)控中樞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的膽堿能神經(jīng)元，刺激大量乙酰膽堿分泌，激活膽堿遞質(zhì)功能，從而發(fā)揮抗癡呆、抗認(rèn)知功能減退和抗遺忘的作用[10]；能夠直接作用于海馬區(qū)和大腦皮質(zhì)的谷氨酸受體，提高谷氨酰胺遞質(zhì)的神經(jīng)效應(yīng)，增強(qiáng)其敏感性，延長(zhǎng)長(zhǎng)時(shí)程記憶；能夠提高腦組織對(duì)缺氧的耐受程度，促進(jìn)腦組織代謝能力，提高腦內(nèi)梗死病灶對(duì)氧和葡萄糖的攝入量，修復(fù)并激活腦神經(jīng)組織，發(fā)揮抗缺血缺氧性損害的作用[11]。但是，越來越多的研究顯示，早期中西藥物共同干預(yù)VD可獲得更佳的臨床療效。血栓通膠囊是臨床常見心腦血管治療藥物，具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)、活血消炎等功效[12-13]，其主要成分為三七總皂苷，其中皂苷能夠加快皮質(zhì)醇類物質(zhì)分泌，多肽、氨基酸等物質(zhì)能夠加快病灶血管恢復(fù)及新生，進(jìn)而改善腦組織血液循環(huán)，改善癡呆癥狀[14]，控制腦組織氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞功能，進(jìn)而控制癡呆癥狀[15]。本研究中，聯(lián)合組總有效率高于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組(P<0.05)；聯(lián)合組治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月MMSE、MoCA評(píng)分高于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組，CDR評(píng)分、SDRS評(píng)分低于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組(P<0.05)。提示血栓通膠囊聯(lián)合奧拉西坦膠囊較單一用藥可取得更好的治療效果，能夠控制癡呆癥狀，改善睡眠，提高生活質(zhì)量。

在血管性癡呆中，基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)主要通過分解細(xì)胞外基質(zhì)而影響血腦屏障功能，使腦血管缺血癥狀加重。TIMP-1則是基質(zhì)金屬蛋白酶抑制酶，其作用與MMP-9相反，能夠抑制缺血性腦血管疾病的發(fā)展，并與MMP-9以共價(jià)鍵的方式結(jié)合，從而發(fā)揮相互抑制的作用。ET-1為血管收縮因子之一，也屬于活性較強(qiáng)的神經(jīng)活性肽，其能夠作用于內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮素β受體，介導(dǎo)前列環(huán)素與NO的釋放，當(dāng)病人屬于缺血、缺氧狀態(tài)時(shí)，能夠刺激內(nèi)皮素釋放。但過度表達(dá)的ET-1所發(fā)揮的強(qiáng)烈血管收縮作用，會(huì)導(dǎo)致缺血性腦損害加重[15]。本研究中，聯(lián)合組治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月TIMP-1水平高于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組(P<0.05)，ET-1水平低于奧拉西坦膠囊組、血栓通膠囊組(P<0.05)。提示血栓通膠囊聯(lián)合奧拉西坦膠囊較單一奧拉西坦治療取得更好治療效果，能夠提高TIMP-1水平，降低ET-1水平?？赡艿脑蛟谟冢ㄍz囊聯(lián)合奧拉西坦膠囊可促進(jìn)腦血流量增加，發(fā)揮改善腦代謝水平、促進(jìn)突觸重塑的作用，并抑制腦細(xì)胞程序性死亡，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，最終促進(jìn)新的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑。