血清肥胖抑制素、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平與缺血性腦卒中并發(fā)抑郁的關(guān)系

羅愛(ài)華，盧長(zhǎng)東，王任昌，李 丹，卿 丹

抑郁是腦卒中后常見(jiàn)并發(fā)癥，1/3腦卒中病人可發(fā)生抑郁，抑郁對(duì)腦卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)、康復(fù)和生活質(zhì)量有顯著負(fù)面影響[1]。腦卒中后抑郁發(fā)病機(jī)制至今尚不清楚，神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)再生、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)以及炎癥反應(yīng)等可能參與腦卒中后抑郁發(fā)病機(jī)制[2]。肥胖抑制素(obestatin)是一種胃饑餓素(ghrelin)相關(guān)肽，由胃饑餓素基因翻譯、修飾產(chǎn)生，具有拮抗胃饑餓素、調(diào)節(jié)飲食和能量代謝等作用，抑郁病人存在食欲和體重變化，食欲激素在體重增加過(guò)程中可能發(fā)揮一定作用[3]。抑郁癥病人血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平低于健康人群[4]，BDNF基因多態(tài)性可能與抑郁癥發(fā)生有關(guān)[5]。本研究擬探討肥胖抑制素、BDNF與缺血性腦卒中病人并發(fā)抑郁的關(guān)系，為臨床缺血性腦卒中病人預(yù)后評(píng)估提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年3月—2019年6月我院收治的缺血性腦卒中病人132例，所有病人入院后72 h內(nèi)均經(jīng)心理狀態(tài)評(píng)估，其中46例發(fā)生抑郁(抑郁組)，符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》中抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評(píng)分≥7分[7]；86例未發(fā)生抑郁(腦卒中組)，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[8]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②認(rèn)知功能正常；③小學(xué)以上文化程度且具備交流溝通能力；能配合本研究問(wèn)卷或量表評(píng)估工作。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血性腦卒中，既往有腦血管病史、癡呆、帕金森綜合征；②嚴(yán)重精神性疾?。虎奂韧幸钟舨∈?；④近1個(gè)月服用調(diào)脂藥物、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物。另選取同期于我院門診體檢健康的54名志愿者為對(duì)照組，本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 所有受試者均采集清晨空腹肘部靜脈血10 mL(腦卒中病人入院72 h內(nèi)采集，對(duì)照組體檢當(dāng)日采集)，置于TDZ4-WS低速自動(dòng)平衡離心機(jī)(長(zhǎng)沙湘智離心機(jī)儀器有限公司)，4 ℃下，以 3 000 r/min離心15 min(離心半徑10 cm)，取血清保存于-70 ℃低溫冰箱(美國(guó)Thermo公司)，48 h內(nèi)完成待檢。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清肥胖抑制素、BDNF水平，儀器為瑞士Hamilton FAME全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析儀，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司。

1.3 臨床資料收集 收集病人性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、性格特征(內(nèi)向型、外向型)、遺傳病史、教育程度、家庭經(jīng)濟(jì)收入、家庭支持[采用社會(huì)支持評(píng)定量表(Social Support Rating Scale，SSRS)評(píng)定，總分<20分為社會(huì)支持較少，20～30分為一般社會(huì)支持度，31～40為滿意社會(huì)支持度[9]]、病變部位、神經(jīng)功能缺損程度[采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stoke Scale，NIHSS)評(píng)定，評(píng)分<6分為輕度神經(jīng)功能損傷，6～<13分為中度神經(jīng)功能損傷，≥14分為重度神經(jīng)功能損傷[10]]、病變大小[根據(jù)Adama分型標(biāo)準(zhǔn)分為大梗死(直徑>310 mm并累及2個(gè)腦解剖部位)、小梗死(直徑115～310 mm)、腔隙性梗死(直徑<115 mm)[11]]、殘疾程度[采用改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS評(píng)分)評(píng)定，0～1分為明顯殘疾，2分為輕度殘疾，3分為中度殘疾，4分為重度殘疾，5分為嚴(yán)重殘疾[12]]、日常生活能力[采用改良Barthel指數(shù)(Modified Barthel Index，MBI)評(píng)定，0～20分為極度嚴(yán)重功能障礙，25～45分為嚴(yán)重功能障礙，50～70分為中度功能障礙，75～95分為輕度功能障礙，100分為生活自理[13]]、治療情況(非藥物治療、藥物治療)、醫(yī)療支出形式(醫(yī)保、自費(fèi))。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床資料比較 3組年齡、性別、受教育程度、抑郁家族史比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，抑郁組、腦卒中組BMI≥25 kg/m2占比高于對(duì)照組(P<0.05)。抑郁組BMI≥25 kg/m2、內(nèi)向型、家庭經(jīng)濟(jì)收入<5 000元/月、家庭支持較少、重度神經(jīng)缺損程度、重度和嚴(yán)重殘疾程度、大梗死、日常生活能力嚴(yán)重和極度嚴(yán)重功能障礙、自費(fèi)占比高于腦卒中組(P<0.05)，抑郁組和腦卒中組病程、病變部位、治療情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 3組臨床資料比較 單位：例(%)

(續(xù)表)

2.2 3組血清肥胖抑制素、BDNF水平比較 抑郁組血清肥胖抑制素水平高于腦卒中組和對(duì)照組(P<0.05)，腦卒中組血清肥胖抑制素水平高于對(duì)照組(P<0.05)；抑郁組血清BDNF水平低于腦卒中組和對(duì)照組(P<0.05)，腦卒中組血清BDNF水平低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 3組血清肥胖抑制素、BDNF水平比較(±s)

2.3 血清肥胖抑制素、BDNF水平與HAMD評(píng)分的相關(guān)性 相關(guān)分析結(jié)果顯示，缺血性腦卒中并發(fā)抑郁病人血清肥胖抑制素水平與HAMD評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.649，P<0.05)，BDNF水平與HAMD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.660，P<0.05)。詳見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 血清肥胖抑制素與HAMD評(píng)分相關(guān)性的散點(diǎn)圖

圖2 血清BDNF與HAMD評(píng)分相關(guān)性的散點(diǎn)圖

2.4 影響缺血性腦卒中并發(fā)抑郁的多因素Logistic回歸分析 構(gòu)建Logistic回歸方程，以缺血性腦卒中病人是否發(fā)生抑郁為因變量，單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量(具體賦值見(jiàn)表3)，結(jié)果顯示，內(nèi)向型、家庭支持較少、重度神經(jīng)缺損、嚴(yán)重或極度嚴(yán)重日常生活能力障礙、血清肥胖抑制素≥3.12 ng/mL、血清BDNF<6.25 μg/L是缺血性腦卒中并發(fā)抑郁的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表3 各變量賦值表

表4 缺血性腦卒中并發(fā)抑郁影響因素的Logistic回歸分析

2.5 血清肥胖抑制素、BDNF預(yù)測(cè)缺血性腦卒中并發(fā)抑郁的價(jià)值 ROC分析肥胖抑制素、BDNF、肥胖抑制素+BDNF值預(yù)測(cè)缺血性腦卒中并發(fā)抑郁的曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.699，0.667，0.921。肥胖抑制素+BDNF預(yù)測(cè)缺血性腦卒中并發(fā)抑郁的AUC大于肥胖抑制素、BDNF(Z=2.658，P<0.05；Z=2.765，P<0.05)。詳見(jiàn)表5、圖3。

圖3 肥胖抑制素+BDNF預(yù)測(cè)缺血性腦卒中并發(fā)抑郁的ROC曲線圖

表5 肥胖抑制素、BDNF、肥胖抑制素+BDNF值預(yù)測(cè)缺血性腦卒中病人并發(fā)抑郁的效能分析

3 討 論

缺血性腦卒中是全球負(fù)擔(dān)較重的疾病之一，致殘率、致死率均較高，抑郁是腦卒中后常見(jiàn)并發(fā)癥，病人表現(xiàn)為睡眠紊亂、心境惡劣、抑郁、恐懼甚至產(chǎn)生自殺念頭。抑郁的發(fā)生降低了病人生活質(zhì)量，增加了病人死亡風(fēng)險(xiǎn)。早期識(shí)別缺血性腦卒中后抑郁的發(fā)生有助于早期預(yù)防、早期治療、改善病人預(yù)后。目前臨床對(duì)抑郁癥的診斷依賴于心理量表評(píng)估，但是受主觀因素影響較大，探討客觀的生物學(xué)指標(biāo)對(duì)早期診斷缺血性腦卒中并發(fā)抑郁具有重要臨床意義。

肥胖抑制素是由胃饑餓素基因編碼的含23個(gè)氨基酸的多肽分子，由胃饑餓素基因翻譯、修飾產(chǎn)生，在胰腺、胃、腸道中表達(dá)，具有調(diào)節(jié)飲食和能量代謝，器官保護(hù)、促進(jìn)愈合等作用[14]。肥胖抑制素參與急性胰腺炎[15]、肥胖、胰島素抵抗[16]、腦梗死[14]等疾病發(fā)病機(jī)制，肥胖抑制素在缺血性腦卒中并發(fā)抑郁的報(bào)道十分少見(jiàn)，明確肥胖抑制素與缺血性腦卒中并發(fā)抑郁的關(guān)系將有助于明確缺血性腦卒中并發(fā)抑郁的發(fā)病機(jī)制，為臨床治療提供新的方法和思路。本研究結(jié)果顯示，抑郁組、腦卒中組血清肥胖抑制素水平均高于對(duì)照組。Mirarab等[14]研究顯示，給予肥胖抑制素可抑制腦梗死大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，發(fā)揮抗腦缺血損傷作用，通過(guò)其抗氧化特性減少神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，提示肥胖抑制素在腦缺血損傷中發(fā)揮保護(hù)作用，肥胖抑制素在腦卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制尚不明確。有研究顯示，肥胖與認(rèn)知和行為綜合征有關(guān)，肥胖群體較正常群體更易患抑郁癥[17]。本研究結(jié)果顯示，抑郁組BMI≥25 kg/m2占比高于腦卒中組，說(shuō)明合并抑郁癥病人體重偏高，食欲激素調(diào)節(jié)異常可能在缺血性腦卒中病人并發(fā)抑郁機(jī)制中發(fā)揮一定作用。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，肥胖抑制素水平與HAMD評(píng)分呈正相關(guān)，說(shuō)明肥胖抑制素水平越高抑郁程度越重，經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高水平肥胖抑制素與缺血性腦卒中病人并發(fā)抑郁有關(guān)。分析其可能的機(jī)制為：胃饑餓素是一種食欲激素，也是慢性心理社會(huì)壓力下情緒和代謝反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分，在情緒障礙中起重要作用，胃饑餓素可防止嚙齒類動(dòng)物慢性輕度應(yīng)激的抑郁樣行為，在維持海馬完整性、神經(jīng)保護(hù)方面均具有重要作用[18]。胃饑餓素通過(guò)抑制小鼠海馬神經(jīng)元p38-絲裂素活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路發(fā)揮抗抑郁作用[19]。肥胖抑制素作為胃饑餓素拮抗劑，可對(duì)抗胃饑餓素對(duì)食物攝入的影響，其過(guò)度表達(dá)可能抑制胃饑餓素水平，增加抑郁樣行為。有研究表明，重度抑郁病人存在食欲紊亂和體重增加現(xiàn)象，與肥胖抑制素調(diào)節(jié)機(jī)制異常有關(guān)[3]。

腦卒中可誘發(fā)神經(jīng)功能受損，神經(jīng)功能損傷直接影響神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)，進(jìn)而影響情感中樞，誘發(fā)主觀抑郁感受[20]。BDNF是一種具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞的內(nèi)源性蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛的表達(dá)，具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)功能，參與神經(jīng)元增殖、分化、損傷修復(fù)等病理生理過(guò)程。BDNF與5-羥色胺能神經(jīng)環(huán)路功能有關(guān)，BDNF基因變異被認(rèn)為與抑郁癥易感有關(guān)[21]。本研究結(jié)果顯示，腦卒中組、抑郁組BDNF均明顯低于對(duì)照組，抑郁組BDNF水平低于腦卒中組，說(shuō)明BDNF表達(dá)缺失可能參與缺血性腦卒中后抑郁的發(fā)生。彭敏等[22]研究顯示，腦卒中病人血清BDNF含量低于健康人群，BDNF缺乏可導(dǎo)致認(rèn)知功能受損和自殺傾向加重。相關(guān)性分析顯示，缺血性腦卒中并發(fā)抑郁病人BDNF水平與HAMD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，Logistic回歸分析顯示，BDNF水平下降是導(dǎo)致缺血性腦卒中病人并發(fā)抑郁的危險(xiǎn)因素，證實(shí)BDNF缺失與缺血性腦卒中后抑郁發(fā)生有關(guān)。BDNF參與缺血性腦卒中后抑郁發(fā)生的機(jī)制為：壓力、抑郁與大腦區(qū)域(如海馬、前額葉皮層)的神經(jīng)元萎縮和突觸連接減少有關(guān)，BDNF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺、5-羥色胺能、膽堿能神經(jīng)元可塑性的活動(dòng)依賴性調(diào)控中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。抑郁可降低海馬和前額葉皮層BDNF表達(dá)，低水平BDNF可造成額前皮質(zhì)、海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡增加，神經(jīng)可塑性下降以及形態(tài)學(xué)改變[23]。前額葉皮層和海馬區(qū)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)信號(hào)通路調(diào)控抑郁樣行為的產(chǎn)生，BDNF是ERK信號(hào)通路的直接上游調(diào)節(jié)因子，BDNF活性降低可激活ERK信號(hào)通路，促使其下游MAPK磷酸酶活性增強(qiáng)，導(dǎo)致抑郁的發(fā)生[24]。增加抑郁小鼠海馬BDNF表達(dá)，可促進(jìn)恐懼消退和防止類似抑郁的行為發(fā)生[25]。

本研究中ROC分析結(jié)果顯示，血清肥胖抑制素、BDNF診斷缺血性腦卒中病人并發(fā)抑郁的AUC為0.699，0.667，提示其均有預(yù)測(cè)缺血性腦卒中后抑郁發(fā)生的價(jià)值，但是仍然存在靈敏度和特異度不高的問(wèn)題，將兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合可提高診斷效能，說(shuō)明肥胖抑制素升高且BDNF降低病人發(fā)生抑郁的可能性更大，監(jiān)測(cè)兩項(xiàng)指標(biāo)更具有臨床意義。本研究Logistic回歸分析結(jié)果顯示，內(nèi)向型、家庭支持較少、重度神經(jīng)缺損、極度嚴(yán)重日常生活能力障礙與缺血性腦卒中病人并發(fā)抑郁有關(guān)，內(nèi)向型人格不合群、悲觀、孤僻、保守，在突發(fā)事件發(fā)生后更容易出現(xiàn)情緒不穩(wěn)，內(nèi)向不穩(wěn)定個(gè)性是導(dǎo)致腦卒中后抑郁發(fā)生的高危因素[26]。家庭支持力度不夠，病人容易產(chǎn)生心理壓力和抑郁[27]，腦卒中病人神經(jīng)功能受損程度越重，殘疾率越高，日常生活能力越低，心理壓力越大[28]。臨床對(duì)缺血性腦卒中并發(fā)抑郁的預(yù)測(cè)可結(jié)合血清肥胖抑制素、BDNF水平，綜合評(píng)估危險(xiǎn)因素，以提高準(zhǔn)確性。

綜上所述，肥胖抑制素升高、BDNF降低與缺血性腦卒中病人并發(fā)抑郁有關(guān)，肥胖抑制素水平越高、BDNF水平越低，病人抑郁程度越重，監(jiān)測(cè)肥胖抑制素、BDNF可為缺血性腦卒中病人抑郁情緒障礙評(píng)估提供參考。