益氣寧心湯聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療急性心肌梗死伴心力衰竭的臨床研究

紀(jì)煥春，姚福梅，王 霞，彭 威，楊 龍，李村淑

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)為急性冠脈綜合征的嚴(yán)重類型，持久的急性缺血導(dǎo)致心臟泵血功能下降，具有較高的發(fā)病率(45/10萬～55/10萬)和死亡率(30.92/10萬～53.90/10萬)[1]，心力衰竭(heart failure，HF)是其最為常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達(dá)48%左右，使AMI住院病人死亡率明顯增加[2]。目前關(guān)于AMI的治療主要有急診介入治療、溶栓治療及包括β受體阻滯劑、抗血小板藥物、他汀類藥物等藥物治療，雖可快速開通相關(guān)梗死血管或改善預(yù)后，但HF的發(fā)生率仍然很高[3]。因此，如何有效延緩及治療AMI后發(fā)生發(fā)展為HF是當(dāng)今心血管病領(lǐng)域亟待解決的一大難題。重組人腦利鈉肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)是治療急性HF的新型血管擴(kuò)張劑，具有降低心臟前后負(fù)荷、利鈉排尿、對抗交感神經(jīng)系統(tǒng)等作用，可有效緩解病人HF癥狀[4]。中醫(yī)學(xué)將AMI歸屬于“厥心痛”“真心痛”“胸痹”等范疇，其主要病機(jī)為痰濁、瘀血使心脈受阻，致營氣不行、閉塞不通、內(nèi)陷腠理，則心失所養(yǎng)而發(fā)病，HF可歸屬于中醫(yī)學(xué)“喘證”“心悸”“厥脫”等范疇[5]。中醫(yī)藥具有多環(huán)節(jié)、多靶點的藥理作用優(yōu)勢，在“異病同治”“治未病”理論指導(dǎo)下結(jié)合辨證論治，對防治AMI伴HF亦有一定療效[6]。益氣寧心湯可清除氧自由基改善HF病人臨床癥狀[7]。本研究觀察益氣寧心湯聯(lián)合rhBNP治療對AMI伴HF病人心功能、血管內(nèi)皮功能、血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、脂聯(lián)素(APN)和肌鈣蛋白I(cTnI)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2019年3月—2021年2月收治的AMI伴HF病人113例為研究對象。AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2010年中國《急性心肌梗死診斷和治療指南》[8]；HF診斷要點：符合AMI后HF診斷標(biāo)準(zhǔn)(Killip分級Ⅱ～Ⅳ級)或參照《2008中西方BNP專家共識》[9]。AMI時根據(jù)臨床情況按Killip法對心功能進(jìn)行分級，Ⅰ級：無HF征(肺部無濕啰音)；Ⅱ級：有輕度至中度左心衰竭，體檢時可聽到第三心音、舒張期奔馬律及雙肺底濕性啰音，但不超過一半；Ⅲ級：有嚴(yán)重的心力衰竭和急性肺水腫表現(xiàn)，肺部濕性啰音超過肺部一半；Ⅳ級：有心源性休克，伴有或不伴有急性肺水腫。納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為AMI，并伴有不同程度的HF；②Killip心功能分級為Ⅱ級或Ⅲ級，或血腦鈉肽(BNP)水平≥400 pg/mL；③發(fā)病時間為12～24 h；④自愿參與本研究并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①收縮壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)者；②有陳舊性心肌梗死、慢性心力衰竭病史；③先天性或風(fēng)濕性心臟瓣膜性疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病、心肌炎、心包炎等疾病者；④肝腎功能嚴(yán)重?fù)p傷者；⑤處于妊娠期、哺乳期或計劃懷孕的女性；⑥AMI后需使用機(jī)械設(shè)備輔助通氣者；⑦對本研究所涉及藥物過敏者。將入選病人統(tǒng)一編號后通過抽簽法隨機(jī)分為聯(lián)合組(57例)和對照組(56例)。兩組病人性別、年齡、Killip分級、病變血管數(shù)等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2 治療方法 兩組病人均給予常規(guī)藥物治療，包括抗血小板聚集、β受體阻滯劑、他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、利尿劑等。在此基礎(chǔ)上對照組給予rhBNP(成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20050033)，先以1.5 μg/kg劑量靜脈沖擊，然后以0.007 5～0.015 0 μg/(kg·min)維持劑量連續(xù)24 h靜脈微量泵入，保證收縮壓≥90 mmHg，共使用5 d。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上加用益氣寧心湯治療，組方：生黃芪、白參各30 g，麥冬、澤瀉、紅花、葶藶子各15 g，白術(shù)、丹參、桂枝各10 g，佛手、木香、五味子各5 g，大棗25 g。冷水煎煮，收汁400 mL，分早晚兩次溫服，每日1劑，2周為1個療程，共服用1個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 心功能指標(biāo) 分別于治療前后采用RH-V8彩色多普勒超聲診斷儀檢測病人心功能相關(guān)指標(biāo)，包括左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室舒張末期容積(LVEDV)、左室收縮末期容積(LVESV)及舒張早期二尖瓣血流速度與舒張晚期二尖瓣血流速度(E/A)比值。

1.3.2 血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo) 分別于治療前后使用Indiko 全自動生化分析儀檢測病人血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)，包括一氧化氮(NO)、血管內(nèi)皮素-1(ET-1)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和血栓素B2(TXB2)。

1.3.3 血清生化指標(biāo) 分別于治療前后采集病人空腹靜脈血3 mL，離心取上清，檢測血生化指標(biāo)CK-MB、APN和cTnI水平，其中CK-MB采用免疫抑制法，試劑盒購自嘉興博泰生物科技發(fā)展有限公司，APN采用酶聯(lián)免疫法，試劑盒購自上海勁馬實驗設(shè)備有限公司，cTnI采用免疫層析法，試劑盒購自武漢明德生物科技股份有限公司，均嚴(yán)格按說明書操作。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]及病人心功能改善情況制定，顯效：心功能改善2級或以上；有效：心功能改善1級，無效：心功能無明顯改善甚至惡化。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較(見表2)

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 治療后，兩組病人LVEF和E/A比值均較治療前明顯升高(P<0.05)，LVEDV和LVESV均較治療前明顯降低(P<0.05)；聯(lián)合組治療后LVEF和E/A比值均較對照組明顯升高(P<0.05)，LVEDV和LVESV均較對照組明顯降低(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療后，兩組病人NO水平均較治療前明顯升高(P<0.05)，hs-CRP、ET-1和TXB2水平均較治療前明顯降低(P<0.05)；聯(lián)合組治療后NO水平高于對照組(P<0.05)，hs-CRP、ET-1和TXB2水平均低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

2.4 兩組治療前后血清生化指標(biāo)比較 治療后，兩組病人CK-MB和cTnI水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，APN水平均較治療前明顯升高(P<0.05)；聯(lián)合組治療后CK-MB和cTnI水平均低于對照組(P<0.05)，APN水平均高于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清生化指標(biāo)比較(±s)

3 討 論

AMI發(fā)生后，心肌細(xì)胞發(fā)生急性壞死，血清心肌損傷標(biāo)志物急劇增高，促使交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過度激活，大量縮血管物質(zhì)被釋放，導(dǎo)致心肌收縮力下降，而機(jī)體自身利鈉肽分泌不足，使得神經(jīng)體液調(diào)節(jié)出現(xiàn)紊亂，引發(fā)心肌組織重塑，進(jìn)一步降低心功能，最終引發(fā)HF，對病人總體預(yù)后、生存率及生活質(zhì)量等造成嚴(yán)重影響[11]。rhBNP的化學(xué)活性和作用機(jī)制與人體內(nèi)源性BNP相同，可擴(kuò)張病人冠狀動脈血管，降低循環(huán)阻力，增加缺血區(qū)血流量；通過拮抗縮血管神經(jīng)激素發(fā)揮利鈉排尿作用，有利于緩解心臟的容量負(fù)荷，進(jìn)而防止心肌細(xì)胞的進(jìn)一步損傷；還可抑制交感神經(jīng)、RAAS系統(tǒng)的過度激活，糾正血流動力學(xué)紊亂情況，抑制纖維原細(xì)胞增殖、逆轉(zhuǎn)心室重塑等，達(dá)到保護(hù)心肌和心臟的目的[12]。本研究中對照組采用rhBNP治療后病人心功能明顯改善，證實其有效性。

本研究在rhBNP基礎(chǔ)上聯(lián)合益氣寧心湯進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)其改善效果更明顯。中醫(yī)學(xué)將HF歸屬于“心悸”“胸痹”范疇，發(fā)病機(jī)制為久病不愈、陽氣衰弱，并常伴有氣血瘀滯、乏力氣促、水腫等癥，認(rèn)為活血化瘀、溫陽補(bǔ)氣為治療之契機(jī)[13]。益氣寧心湯中生黃芪為補(bǔ)氣要藥，能補(bǔ)一身之氣，兼有升陽固表、利水消腫、益血生肌之效，主治氣血虛弱；白參補(bǔ)氣生津、寧神益智而清虛熱；麥冬瀉熱生津、潤肺清心；澤瀉可養(yǎng)五臟、益氣；紅花通經(jīng)活血、去瘀止痛；葶藶子可治肺壅喘急、水腫脹滿；白術(shù)最益脾精、大養(yǎng)胃氣；丹參祛瘀活血、安神寧心、鎮(zhèn)靜止痛；桂枝溫通經(jīng)脈、助陽化氣；佛手理氣化痰、舒肝健脾和胃；木香行氣健脾；五味子益氣生津、補(bǔ)腎寧心；大棗養(yǎng)血安神、補(bǔ)中益氣。諸藥合用共奏益氣活血、化瘀通絡(luò)、止痛寧心之功效，促進(jìn)氣血運行增加冠狀動脈血流量，故可進(jìn)一步改善病人心肌功能，與鄭建津等[14]研究結(jié)論一致。

NO和ET-1可調(diào)節(jié)血管張力，NO可介導(dǎo)血管擴(kuò)張作用，ET-1為NO的天然反向調(diào)節(jié)劑，是人體內(nèi)所知的最強(qiáng)縮血管物質(zhì)，二者處于動態(tài)平衡可維持血管正常的舒縮功能[15]。hs-CRP是炎癥反應(yīng)期的非特異性標(biāo)志物，其含量與病人病變程度相關(guān)，且C反應(yīng)蛋白參與血栓形成和動脈硬化的病理過程，可調(diào)節(jié)NO和ET-1的合成與分泌進(jìn)而影響內(nèi)皮血管舒張功能[16]。TXB2是血栓素A2(TXA2)的代謝產(chǎn)物，TXA2由血小板產(chǎn)生，具有縮血管和促進(jìn)血小板聚集作用，當(dāng)血管內(nèi)皮發(fā)生損傷時，血小板被活化釋放TXA2形成血小板血栓，但TXA2半衰期很短，故血漿中TXB2會明顯增加[17]。CK-MB和cTnI均是心肌損傷的重要標(biāo)志物，且與損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可反映梗死面積和預(yù)后情況[18]。APN由脂肪細(xì)胞分泌，是一類具有生物活性的蛋白質(zhì)因子，可降低多種黏附分子在內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)，進(jìn)而延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，同時還是機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)代謝和血糖穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子[19]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后NO、ET-1、hs-CRP、TXB2、CK-MB、APN和cTnI水平均較對照組改善明顯，表明聯(lián)合用藥可明顯改善AMI伴HF病人血管內(nèi)皮功能，減輕心肌損傷程度。王靜等[20]研究發(fā)現(xiàn)，生黃芪、麥冬、葶藶子可使心收縮加強(qiáng)，增加衰竭心臟的排血量；李紅等[21]認(rèn)為紅花可降低血清中總脂量，有助于減輕冠狀動脈病變程度；陳香政等[22]研究表明，白術(shù)可抑制血小板聚集，擴(kuò)張血管，桂枝、佛手、木香亦可調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張；夏天和等[23]研究表明，丹參可擴(kuò)張微血管、增加冠狀動脈血流量，保護(hù)缺血缺氧的心肌細(xì)胞，減輕缺氧引起的心肌損傷；陳海芳等[24]研究表明，五味子可緩解動脈收縮，增加冠狀動脈血流量，還可增強(qiáng)心肌細(xì)胞能量代謝，改善心肌功能；肖波等[25]研究表明，紅棗中的環(huán)磷酸腺苷能夠擴(kuò)張血管、增加心肌收縮力，可防治心血管系統(tǒng)疾病。故13味藥合用能更好地疏通血管，增強(qiáng)血管的舒縮功能，有利于增加衰竭心臟的排血量進(jìn)而縮小心肌梗死面積，減輕心肌損傷程度，提升心肌功能。

綜上所述，益氣寧心湯聯(lián)合rhBNP治療，可明顯提高AMI伴HF病人心功能和血管內(nèi)皮功能，改善血清CK-MB、APN和cTnI水平，提高臨床療效。