清脂化瘀方聯(lián)合阿托伐他汀治療痰瘀互結(jié)證冠心病的臨床研究

沙琬婧，朱迪暉，王 田，瞿惠燕，楊 濤，2，周 華

冠心病是心血管疾病重要的致死原因，是一種嚴(yán)重危害人類健康的流行性疾病，普遍在40歲及以上人群發(fā)生，并且男性的發(fā)病時(shí)間往往早于女性。我國(guó)作為發(fā)展中國(guó)家和人口大國(guó)，秉承社會(huì)主義核心價(jià)值觀，以人民利益為重，所承擔(dān)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)是十分沉重的，因此，降低冠心病的發(fā)病率與致死率對(duì)我國(guó)衛(wèi)生健康事業(yè)的發(fā)展與進(jìn)步至關(guān)重要。

血脂代謝異常是冠狀動(dòng)脈疾病的主要發(fā)病機(jī)制[1]。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)根據(jù)密度及大小的不同分為大而輕LDL-C和小而密LDL-C(sdLDL-C)，且大量研究表明，sdLDL-C比大而輕LDL-C具有更強(qiáng)的致動(dòng)脈硬化作用，增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。Nishikura等[2]研究顯示，sdLDL-C可作為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素指標(biāo)，它的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估水平較傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素指標(biāo)[如三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等]更優(yōu)。他汀類藥物是目前臨床上運(yùn)用最廣泛的調(diào)脂藥物，也是冠心病的一級(jí)預(yù)防用藥。盡管他汀類藥物的降脂效果十分顯著，但降低LDL-C的效果與劑量沒有線性的劑量效應(yīng)關(guān)系，而是存在“六原則”，即藥物劑量增加1倍，LDL-C的降幅只增加了6%，并且當(dāng)藥物劑量加倍時(shí)，諸如肝損害和肌病等副作用增加。同時(shí)，病人對(duì)藥物的依賴性降低，服藥依從性變差[3]。因此，盡管有相當(dāng)一部分病人在臨床治療過程中使用他汀類藥物，但他們的血脂水平依舊與標(biāo)準(zhǔn)要求有一定差距。中醫(yī)藥降脂作用確切，不良反應(yīng)少，能夠彌補(bǔ)西醫(yī)西藥的短板，進(jìn)而發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)。

冠心病屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”等范疇，一直以來，痰濁和瘀血作為胸痹心痛的重要致病因素參與了整個(gè)病程的發(fā)展，從中西醫(yī)角度相互對(duì)照來看，中醫(yī)血瘀證的西醫(yī)病理機(jī)制為血液流變學(xué)的改變，中醫(yī)痰濁證的西醫(yī)病理機(jī)制為脂質(zhì)代謝的紊亂，兩個(gè)病理過程相互交織，形成了冠心病痰瘀互結(jié)證[4]。因此，痰瘀同治、祛痰化瘀法是治療冠心病的有效方法，單純治瘀或治痰都不能達(dá)到理想的效果[5]。通過多年的臨床實(shí)踐，周華教授根據(jù)冠心病痰瘀互結(jié)證候特點(diǎn)，提出祛痰化瘀的治療原則，擬定了清脂化瘀方。本研究觀察清脂化瘀方對(duì)常規(guī)他汀類藥物治療后血脂仍未達(dá)標(biāo)的冠心病痰瘀互結(jié)證病人血脂、血液流變學(xué)及炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年5月—2019年12月上海某三級(jí)甲等醫(yī)院心血管內(nèi)科門診及住院治療的冠心病痰瘀互結(jié)證病人72例，均經(jīng)常規(guī)他汀類藥物治療后血脂仍未達(dá)標(biāo)。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組36例，男22例，女14例；年齡(65.36±7.72)歲；心絞痛嚴(yán)重程度分級(jí)：Ⅰ級(jí)15例，Ⅱ級(jí)14例，Ⅲ級(jí)7例。治療組36例，男19例，女17例；年齡(66.19±7.27)歲；心絞痛嚴(yán)重程度分級(jí)：Ⅰ級(jí)19例，Ⅱ級(jí)9例，Ⅲ級(jí)8例。兩組病人性別、年齡和心絞痛嚴(yán)重程度分級(jí)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 冠心病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《2014年中國(guó)慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》以及國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組報(bào)告《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》。

1.2.2 血脂不達(dá)標(biāo)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 冠心病血脂達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃的成人治療專家組(ATP)制定的LDL-C≤1.8 mmol/L[6]，故定義血脂未達(dá)標(biāo)病人為規(guī)律服用他汀類藥物治療≥4周后LDL-C>1.8 mmol/L。

1.2.3 冠心病痰瘀互結(jié)證辨證診斷標(biāo)準(zhǔn) 冠心病中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南中醫(yī)病證部分》[7]。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥治療冠心病心絞痛的臨床研究指導(dǎo)原則》[8]，符合2條主癥，或3條次癥，或1條主癥加2條次癥即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡30～80歲，性別不限；符合西醫(yī)冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)(心絞痛嚴(yán)重程度分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí))；符合中醫(yī)胸痹診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)中醫(yī)辨證為痰瘀互結(jié)證的病人；規(guī)律服用他汀類藥物治療4周后LDL-C>1.8 mmol/L；病人自愿參加，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 存在他汀類藥物相關(guān)性肝損傷和/或肌病史；合并惡性腫瘤病人(不包括已治愈者)；合并心、肺、腎、腦、血液等重要臟器嚴(yán)重疾病病人；合并嚴(yán)重神經(jīng)及精神疾病的病人(如癲癇、抑郁癥、躁狂癥、癲癇發(fā)作、精神分裂癥等)；孕婦及哺乳期婦女或在研究期間有懷孕計(jì)劃及不愿意避孕的病人；同時(shí)參與其他臨床研究者；研究者認(rèn)為不適合參加本研究的病人。

1.5 治療方法 兩組均依據(jù)《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》[9]給予阿托伐他汀及其他冠心病二級(jí)預(yù)防藥物[抗血小板聚集藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑等]。治療組加用清脂化瘀方顆粒劑，由黃芩、生蒲黃、黃精、虎杖、郁金、刺山柑等組成，早晚各服用1次，每次1袋，飯后沖服，療程為6周。對(duì)照組加用安慰劑，為不具療效的中藥顆粒劑(5%～10%低劑量的清脂化瘀方)。

1.6 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療前后血脂、血液流變學(xué)、炎性因子指標(biāo)變化，血脂指標(biāo)包括血清sdLDL-C、總膽固醇(TC)、TG、LDL-C及HDL-C；血液流變學(xué)指標(biāo)包括全血黏度(高切、低切)、纖維蛋白原(FIB)及紅細(xì)胞比容；炎性因子指標(biāo)包括白介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。觀察兩組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)等安全性指標(biāo)。

1.7 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 中醫(yī)證候積分評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年《中藥新藥治療冠心病心絞痛的臨床研究指導(dǎo)原則》，分別于治療前后進(jìn)行主癥、次癥評(píng)分。主癥(胸悶、胸痛)按無、輕、中、重程度分別計(jì)0分、2分、4分、6 分，次癥(心悸、氣短、乏力、肢體困重、多痰、食少)按無、輕、中、重程度分別計(jì)0分、1分、2分、3分。

1.7.2 中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年《中藥新藥治療冠心病心絞痛的臨床研究指導(dǎo)原則》制定中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%；加重：臨床癥狀、體征均有加重，證候積分未減少或增加。

2 結(jié) 果

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較(見表1)

表1 兩組中醫(yī)證候療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后血脂水平比較 治療后，治療組sdLDL-C、TC、LDL-C、TG較治療前明顯降低(P<0.05)，HDL-C較治療前升高(P<0.05)；治療組治療后sdLDL-C、TC、LDL-C低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血脂水平比較 單位：mmol/L

2.3 兩組治療前后血液流變學(xué)水平比較 治療后，治療組全血高切黏度、全血低切黏度、FIB、紅細(xì)胞比容均較治療前明顯降低(P<0.05)；治療組治療后FIB、紅細(xì)胞比容低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血液流變學(xué)水平比較

2.4 兩組治療前后炎性因子水平比較 治療后，兩組TNF-α、IL-6水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且治療組TNF-α、IL-6水平低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后炎性因子水平比較 單位：pg/mL

2.5 安全性 研究過程中，兩組病人ALT、AST、SCr、BUN治療前后均在正常范圍內(nèi)，且兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表5。

3 討 論

清脂化瘀方以黃芩、蒲黃為君藥，清熱燥濕、活血化瘀以解痰瘀互結(jié)標(biāo)實(shí)之證，刺山柑、虎杖為臣藥，聯(lián)合祛痰濕之邪，佐以黃精補(bǔ)脾益氣、滋腎填精，以補(bǔ)疾病后期臟腑之虛，郁金行氣解郁助化濕。諸藥相合共奏祛痰化瘀之效，從而改善冠心病痰瘀互結(jié)證病人的病情。清脂化瘀方的可能作用機(jī)制為調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、延緩動(dòng)脈粥樣硬化、降低血漿黏度、改善血液流變學(xué)及抑制炎癥反應(yīng)等。

本研究結(jié)果表明，治療組治療后sdLDL-C、LDL-C、TC水平低于對(duì)照組，說明清脂化瘀方具有降低血清膽固醇的作用，起到精準(zhǔn)調(diào)脂的效果。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，清脂化瘀方中的多種中藥有效成分可從蛋白表達(dá)、生物酶活性以及基因組學(xué)等水平，影響脂質(zhì)的吸收、合成和排泄等代謝途徑。蒲黃可以抑制膽固醇的吸收與合成，并促進(jìn)其排泄[10]；黃芩苷通過提高脂聯(lián)素的表達(dá)來調(diào)節(jié)血脂[11]；虎杖中的白藜蘆醇能減少低密度脂蛋白的氧化，阻斷脂質(zhì)條紋的形成[12]。由此可見，清脂化瘀方能夠通過多種脂質(zhì)代謝途徑，達(dá)到采用西藥強(qiáng)化降脂尚不能達(dá)到的降脂效果。

現(xiàn)代研究充分證明，痰瘀互結(jié)證可導(dǎo)致血液流變學(xué)異常，具體表現(xiàn)為全血黏度(低切、中切以及高切)、FIB、紅細(xì)胞比容、紅細(xì)胞剛性指數(shù)等指標(biāo)的異常，這些指標(biāo)發(fā)揮橋梁作用，從分子生物學(xué)角度量化了痰瘀互結(jié)證[13]。冠心病痰瘀互結(jié)證的病理基礎(chǔ)是痰濁、瘀血痹阻脈道，氣血運(yùn)行不暢，致使血液處于高凝、高黏狀態(tài)，促成血栓形成，導(dǎo)致心臟循環(huán)血量不足。從中藥藥理學(xué)的角度來分析清脂化瘀方，黃芩中黃芩素具有抑制血小板聚集的作用，黃芩的黃酮成分能減少血栓的形成[14]。生蒲黃及蒲黃炭的水提物能降低FIB水平，蒲黃總黃酮能通過降低血液黏度，改善血液流變學(xué)，抑制血小板聚集[15]。虎杖提取物可以改善紅細(xì)胞的變形，加快血液循環(huán)，增加微循環(huán)灌注量，降低FIB水平，延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間，抑制血栓形成[16]。郁金中的莪術(shù)二酮能抗血小板聚集，抗血栓，改善血液循環(huán)[17]。清脂化瘀方通過改善血液流變學(xué)水平，從而起到降低血液黏度，最終發(fā)揮抗凝及抑制血栓形成的作用，減少急性心腦血管事件的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后TNF-α、IL-6水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且治療組治療后TNF-α、IL-6水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)合中醫(yī)學(xué)及現(xiàn)代研究，痰濁、瘀血均是冠心病的致病因素及病理產(chǎn)物，痰瘀互結(jié)證的生物基礎(chǔ)與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血液流變學(xué)異常等相關(guān)[18]。在病證結(jié)合思想的指導(dǎo)下，各個(gè)病理反應(yīng)環(huán)環(huán)相扣，發(fā)現(xiàn)過于活躍的炎癥反應(yīng)可刺激內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能紊亂，使血液流變學(xué)發(fā)生改變，導(dǎo)致血液呈現(xiàn)出一種高黏和高凝的狀態(tài)，促進(jìn)局部血栓的形成，說明炎性因子與痰瘀互結(jié)證在病因、病機(jī)及治療方面存在密切的關(guān)系，而治療上尚無特異性治療藥物。中醫(yī)藥能夠發(fā)揮多靶點(diǎn)治療的優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)代藥理研究表明，清脂化瘀方中的黃芩素具有抗炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激的特性[19]。IL-6是與胰島素抵抗密切相關(guān)的炎性因子，蒲黃則通過改善胰島素抵抗來發(fā)揮抗炎作用[20]?；⒄溶站邆淇寡趸⒖谷毖俟嘧p傷的作用，能減輕心肌細(xì)胞受損，從而保護(hù)心臟。黃精水提物能抑制TNF-α和IL-6的表達(dá)水平，降低過氧化物酶活性，發(fā)揮抗炎、抗氧化的作用[21]。因此，清脂化瘀方的臨床療效可能與其中藥有效成分可以抑制內(nèi)皮炎癥反應(yīng)有關(guān)，延緩了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。

綜上所述，對(duì)于使用他汀類藥物治療后血脂仍未達(dá)到理想標(biāo)準(zhǔn)的冠心病痰瘀互結(jié)證病人，加用清脂化瘀方，能夠調(diào)節(jié)血脂水平，改善血液流變學(xué)以及抑制炎性因子的過表達(dá)，并可改善中醫(yī)證候和具體癥狀，且無明顯的毒副作用，保障了臨床應(yīng)用的有效性及安全性。