阿替普酶與尿激酶初始溶栓對中老年急性腦梗死患者凝血功能與神經(jīng)功能的影響

張建勛，吳保鑫

（1.沛縣人民醫(yī)院藥劑科；2.沛縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 徐州 221600）

急性腦梗死是神經(jīng)內(nèi)科的常見疾病，該疾病主要由動脈急性與持續(xù)性缺氧、缺血而造成，對患者的生命安全構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。尿激酶作為第一代溶栓藥物，不僅可以激活血栓中的纖溶酶，還能夠進(jìn)一步激活血液循環(huán)中的纖溶酶原，促進(jìn)血栓溶解，降解血液循環(huán)中的凝血因子，進(jìn)而發(fā)揮預(yù)防溶栓后再梗死的作用，但該藥物在溶栓治療期間易增加全身系統(tǒng)出血的發(fā)生風(fēng)險，治療安全性較差，且其對于急性腦梗死患者的神經(jīng)功能無較大改善[1]。阿替普酶屬于重組組織型纖溶酶原激活劑，其定向作用主要體現(xiàn)在對血栓部位的溶解，促使纖溶酶激活后轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶原，形成水溶性降解片段，進(jìn)而發(fā)揮溶栓作用，在挽救半暗帶腦細(xì)胞的同時可促進(jìn)神經(jīng)功能盡早康復(fù)[2]。鑒于此，本研究旨在探討阿替普酶與尿激酶溶栓治療中老年急性腦梗死對患者血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時間（TT）及神經(jīng)功能的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月至2019年9月沛縣人民醫(yī)院收治的中老年急性腦梗死患者55例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組（27例）和觀察組（28例）。對照組患者中男性16例，女性11例；年齡47～70歲，平均（65.23±4.60）歲；病程2～5 h，平均（4.12±0.58） h；病變部位：基底節(jié)區(qū)12例，小腦4例，顳葉2例，枕葉3例，額葉2例，多部位4例。觀察組患者中男性14例，女性14例；年齡48～72歲，平均（66.17±5.20）歲；病程1～5 h，平均（4.25±0.70） h；病變部位：基底節(jié)區(qū)9例，小腦3例，顳葉2例，枕葉5例，額葉3例，多部位6例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《神經(jīng)內(nèi)科診療常規(guī)》[3]中急性腦梗死的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床影像學(xué)檢查確診者；無早期大面積腦梗死者；意識清晰，可準(zhǔn)確配合治療者；既往無腦出血史者；3個月內(nèi)未服用過激素類藥物者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能障礙者；合并心、肺、腎等嚴(yán)重性器官疾病者；對本研究藥物具有過敏癥狀者；入組前3個月內(nèi)接受過其他外科手術(shù)者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 入組后囑兩組患者絕對臥床休息，并對患者進(jìn)行24 h常規(guī)生命體征監(jiān)測。予以對照組患者注射用尿激酶（武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H42021792，規(guī)格：10萬U/瓶）初始靜脈溶栓治療，取150萬U的注射用尿激酶，將其溶解于100 mL 0.9%的氯化鈉溶液中，于30 min靜脈滴注完畢，1次/周。觀察組患者采用注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，注冊證號SJ20160054，規(guī)格：20 mg/支）靜脈溶栓治療，按0.9 mg/kg體質(zhì)量給藥，首先將10%劑量的注射用阿替普酶在10 s內(nèi)靜脈推注，在注射過程中若患者未發(fā)生異常情況，則將剩余的90%劑量的藥物溶解于100 mL 0.9%的氯化鈉溶液中，于1 h內(nèi)靜脈滴注完畢，1次/周，同時保證在治療過程中阿替普酶的總劑量不能超過90 mg。兩組患者均以1周為1個療程，均進(jìn)行2個療程的治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①凝血功能。在患者空腹?fàn)顟B(tài)下，采集治療前后靜脈血5 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min取血清，采用血凝分析儀檢測血清PT、APTT、FIB及TT水平；采用全自動生化分析儀檢測血清D-D水平。②炎性因子。血液采集與制備方式同①，采用免疫比濁法檢測C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平。③生活質(zhì)量與神經(jīng)功能。治療前后分別采用Barthel指數(shù)（BI）[4]與美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）[5]評估兩組患者生活質(zhì)量與神經(jīng)功能缺損程度，其中BI總分為100分，分值越高表示患者日常生活活動能力恢復(fù)得越好；NIHSS總分為42分，分?jǐn)?shù)越高表示患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。④并發(fā)癥。比較兩組患者治療期間的并發(fā)癥發(fā)生情況，包括消化道出血、顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量與計數(shù)資料分別以 (±s)、[例 (%)]表示，分別采用t、χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 凝血功能 與治療前比，治療后兩組患者血清PT、APTT及TT均延長，且觀察組長于對照組；D-D水平均升高，且觀察組高于對照組；FIB水平均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。PT：血漿凝血酶原時間；APTT：活化部分凝血活酶時間；D-D：D-二聚體；FIB：纖維蛋白原；FIB：凝血酶時間。

組別 例數(shù) PT(s) APTT(s) D-D(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 27 6.24±1.09 9.67±1.26* 25.64±5.95 29.19±5.78* 2.24±0.24 2.42±0.20*觀察組 28 6.28±1.13 14.09±1.86* 25.75±5.99 32.14±4.76* 2.23±0.23 2.88±0.35*t值 0.134 10.280 0.068 2.069 0.158 5.955 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) FIB(g/L) TT(s)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 27 5.33±1.58 3.45±0.59* 14.16±1.69 16.65±1.71*觀察組 28 5.23±1.48 2.29±0.43* 14.14±1.71 18.69±1.96*t值 0.242 8.355 0.044 4.107 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 炎性因子水平 與治療前比，治療后兩組患者血清CRP、TNF-α、IL-6水平均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者炎癥因子水平比較(±s)

表2 兩組患者炎癥因子水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CRP：C-反應(yīng)蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-6：白細(xì)胞介素-6。

組別 例數(shù) CRP(mg/L) TNF-α(ng/L) IL-6(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 27 16.70±1.21 9.54±0.88* 56.21±8.89 30.68±6.10* 52.12±4.76 19.47±1.18*觀察組 28 16.69±1.18 6.21±0.61* 57.05±7.93 22.78±5.65* 52.01±4.80 12.13±0.95*t值 0.031 16.360 0.370 4.985 0.085 25.456 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 生活質(zhì)量與神經(jīng)功能 與治療前比，治療后兩組患者BI均升高，且觀察組高于對照組；NIHSS評分均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患者生活質(zhì)量與神經(jīng)功能評分比較(±s, 分)

表3 兩組患者生活質(zhì)量與神經(jīng)功能評分比較(±s, 分)

注：與治療前比，*P＜0.05。BI：Barthel指數(shù)；NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表。

組別 例數(shù) BI NIHSS評分治療前 治療后 治療前 治療后對照組 27 28.01±6.39 51.25±4.45* 25.57±2.18 19.23±2.54*觀察組 28 27.69±5.45 68.41±4.39* 25.14±2.10 10.25±2.14*t值 0.200 14.395 0.745 14.199 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 并發(fā)癥 治療期間，觀察組患者的并發(fā)癥總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

急性腦梗死的發(fā)病機制較為復(fù)雜，多數(shù)患者常由血管、血流動力學(xué)等異常造成腦動脈梗塞或狹窄，進(jìn)而發(fā)生急性的腦梗死，一旦發(fā)病，患者將出現(xiàn)腦出血、單個或一側(cè)肢體發(fā)生麻木等癥狀，嚴(yán)重者甚至昏迷不醒、并發(fā)腦水腫等，且多數(shù)患者的血液呈現(xiàn)高凝聚狀態(tài)，血液濃度上升會使紅細(xì)胞受壓變大，沉降率變快，在一定程度上減少了患者的血流量，發(fā)病后應(yīng)及時治療，以免延誤最佳治療時機。尿激酶屬于溶栓性物質(zhì)，能夠刺激機體溶栓中的纖溶酶，從而水解纖維蛋白，發(fā)揮溶解血栓的作用，但該藥物使用期間出血風(fēng)險較大，且使用劑量較高時可引發(fā)靜脈穿刺部位、口鼻、皮膚或黏膜等部位出血，缺乏治療安全性[6]。

阿替普酶是一種強效血栓溶解藥，作用機理主要是通過促進(jìn)賴氨酸殘基與纖維蛋白的結(jié)合，來激發(fā)體內(nèi)與纖維蛋白進(jìn)行結(jié)合的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，顯著增強纖溶酶原。急性腦梗死可使患者繼發(fā)凝血功能障礙，血清PT、APTT、D-D、FIB及TT是檢測患者凝血功能的重要指標(biāo)，可直觀反映患者的凝血功能是否出現(xiàn)異常。相較于尿激酶，阿替普酶的促斑塊消失、降低凝血因子的持續(xù)性消失等能力更強，且阿替普酶對纖溶酶原的親和力較高，可通過減少側(cè)支循環(huán)阻力達(dá)到改善微循環(huán)的效果，使凝血功能逐漸恢復(fù)正常[7]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者PT、APTT及TT均長于對照組，D-D水平高于對照組，血清FIB水平低于對照組，提示阿替普酶治療中老年急性腦梗死可更有效地改善患者的凝血功能，控制疾病進(jìn)展。

炎性反應(yīng)加重是急性腦梗死的重要病理改變之一，炎性因子水平的異常與血栓的形成、脫落等聯(lián)系密切，可進(jìn)一步加重神經(jīng)功能的損傷；而在急性腦梗死的早期治療中，應(yīng)以疏通患者的血管為主要治療原則，使大部分神經(jīng)細(xì)胞得到恢復(fù)，同時預(yù)防腦損傷的再次發(fā)生。相關(guān)臨床研究顯示，阿替普酶可以促使急性腦梗死患者重建缺血區(qū)循環(huán)，進(jìn)而增加灌注量，在縮小梗死面積的同時使神經(jīng)功能盡早恢復(fù)，減輕炎性反應(yīng)[8]。本研究中，治療后觀察組患者BI評分高于對照組，NIHSS評分、血清炎性因子水平均低于對照組，說明采用阿替普酶溶栓治療能夠提升中老年急性腦梗死患者的神經(jīng)功能與日常生活能力，減輕炎性反應(yīng)，促進(jìn)病情恢復(fù)。尿激酶雖然對血栓具有溶解作用，但其臨床治療安全性較差，易產(chǎn)生多種并發(fā)癥。本研究結(jié)果顯示，治療期間，觀察組患者并發(fā)癥總發(fā)生率低于對照組，提示阿替普酶治療急性腦梗死可有效減少并發(fā)癥的發(fā)生，安全性較高，分析其原因在于，阿替普酶作為一種血栓溶解藥物，成分主要為糖蛋白，并含有大量的氨基酸，在臨床應(yīng)用期間可以通過賴氨酸殘基與纖維蛋白的結(jié)合，選擇性地激活纖溶酶，且不會產(chǎn)生鏈激酶，進(jìn)而降低治療期間患者的出血風(fēng)險[9]。

綜上，阿替普酶相較于尿激酶初始溶栓治療中老年急性腦梗死可更有效地改善患者機體凝血功能，降低炎性反應(yīng)，提升生活質(zhì)量與神經(jīng)功能，安全性良好，建議臨床推廣與應(yīng)用。