瑞舒伐他汀聯(lián)合前列地爾對早期糖尿病腎病患者腎功能與炎性因子水平的影響

李曉華，胡 麗，徐麗梅，王曉軍

（1.廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科；2.廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 廣州 510080）

糖尿病腎病屬于糖尿病常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，是導(dǎo)致糖尿病患者晚期死亡的主要原因之一。糖代謝水平異常、脂代謝異常、腎臟血流動力學(xué)改變、炎性細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激等因素均與糖尿病腎病的發(fā)生密切相關(guān)[1]。目前，臨床治療早期糖尿病腎病的方式主要是藥物治療，前列地爾屬于一種生物活性物質(zhì)，在改善腎循環(huán)血流量方面的作用明顯；此外，其還可降低毛細(xì)血管通透性，抑制炎性因子釋放，短期療效確切，但單一用藥效果有限，且長期用藥易產(chǎn)生不良反應(yīng)，安全性亟需提高[2]。瑞舒伐他汀是一種高選擇性的羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，屬于他汀類藥物，具有抑制系膜細(xì)胞增殖的作用，可通過影響細(xì)胞外基質(zhì)改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)腎臟血流，減小腎小管間質(zhì)損傷，在調(diào)脂的同時，還可重塑血管，其藥物半衰期較長，可有效減少多次服藥帶來的不良反應(yīng)[3]。本研究現(xiàn)對瑞舒伐他汀聯(lián)合前列地爾對早期糖尿病腎病患者腎功能及血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）水平的影響進(jìn)行探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2019年1月至2021年1月廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的早期糖尿病腎病患者80例分成對照組（40例）和試驗組（40例）。對照組中男、女患者分別為21、19例；年齡38～77歲，平均（55.64±5.31）歲；糖尿病病程5～19年，平均（13.19±4.32）年。試驗組中男、女患者各20例；年齡39～78歲，平均（56.01±5.64）歲；糖尿病病程5～18年，平均（13.02±4.29）年。兩組患者一般資料（性別、年齡、糖尿病病程）經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），故組間具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《糖尿病腎病防治專家共識（2014年版）》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：與上述診斷標(biāo)準(zhǔn)符合者；持續(xù)性微量白蛋白尿；腎小球濾過率（GFR）基本正常者；尿量無異常者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肝等臟器功能異常者；合并嚴(yán)重感染者；其他原因致尿蛋白異常者等。院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會已批準(zhǔn)此研究，且患者已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均采用常規(guī)治療[首先針對合并高血壓的患者采用降壓治療，其次進(jìn)行降血糖治療，血糖控制目標(biāo)為：50歲以下患者，空腹血糖5～6 mmol/L，餐后血糖7～8 mmol/L，糖化血紅蛋白＜7.0%。隨著年齡每增加10歲可升高1 mmol]。對照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上接受注射用前列地爾（杭州澳亞生物技術(shù)有限公司，國藥準(zhǔn)字H33022151，規(guī)格：100 μg/支）靜脈滴注治療，將100 μg前列地爾溶于250 mL的0.9%氯化鈉溶液中，1次/d。在對照組的基礎(chǔ)上，試驗組患者接受瑞舒伐他汀鈣片（合肥合源藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203395，規(guī)格：5 mg/片）口服治療，10 mg/次，1次/d。兩組患者治療周期均為14 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。參照《糖尿病腎病防治專家共識（2014年版）》[4]中的評估標(biāo)準(zhǔn)判定兩組患者治療后臨床療效，顯效：血壓、血糖、血脂均恢復(fù)至正常水平，腎功能明顯改善；有效：高血壓、血糖、血脂水平有所緩解，腎功能有所改善；無效：高血壓、血糖、血脂，腎功能無改善甚至惡化?？傆行?（顯效+有效） / 總例數(shù)×100%。②腎功能。分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血2 mL，以3 000 r/min離心15 min取血清，采用全自動生化分析儀檢測血清血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）水平；采用隨機(jī)留尿法收集患者24 h尿液，使用尿微量白蛋白檢測儀檢測尿液白蛋白含量，計算尿白蛋白排泄率（UAER）。③炎性因子。血液采集與血清制備方法同②，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法對兩組患者治療前后血清TNF-α、IL-6、IL-10、IL-18 水平進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，臨床療效為計數(shù)資料以[例(%)]表示，行χ2檢驗；腎功能指標(biāo)、炎性因子水平為計量資料以(±s)表示，行t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 試驗組患者臨床總有效率為92.50%，對照組患者臨床總有效率為72.50%，組間比較，試驗組顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 腎功能 治療后兩組患者腎功能指標(biāo)（血清Scr、BUN及尿液UAER）水平均低于治療前，且試驗組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。Scr：血肌酐；BUN：尿素氮；UAER：尿白蛋白排泄率。

組別 例數(shù) Scr(μmol/L) BUN(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 214.68±18.66 157.64±10.74* 16.21±1.42 11.24±1.11*試驗組 40 214.58±18.74 106.74±10.57* 17.14±1.32 7.39±1.36*t值 0.024 21.363 3.034 13.871 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù)UAER(μg/min)治療前 治療后對照組 40 113.37±5.85 100.21±21.31*試驗組 40 112.89±6.12 80.28±6.23*t值 0.359 5.677 P值 ＞0.05 ＜0.05

2.3 炎性因子 治療后兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-18水平均低于治療前，試驗組低于對照組；血清IL-10水平均高于治療前，試驗組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患者炎性因子水平比較(±s)

表3 兩組患者炎性因子水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子-α；IL-6：白細(xì)胞介素-6；IL-10：白細(xì)胞介素-10；IL-18：白細(xì)胞介素-18。

組別 例數(shù) TNF-α(ng/mL) IL-6(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 17.34±3.36 6.55±2.16* 16.48±2.35 7.15±2.11*試驗組 40 17.16±3.50 4.24±1.51* 16.27±2.68 4.06±1.48*t值 0.235 5.543 0.373 7.583 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) IL-10(pg/mL) IL-18(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 42.65±5.26 61.34±5.68* 170.24±28.45 136.48±31.78*試驗組 40 41.49±5.26 75.64±5.94* 172.56±25.23 124.35±21.06*t值 0.986 11.004 0.386 2.012 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

糖尿病腎病早期起病隱匿，進(jìn)展緩慢，易被忽視。糖尿病腎病早期會出現(xiàn)尿微量白蛋白，若未能及時進(jìn)行有效治療，則會加快蛋白尿的發(fā)展速度，導(dǎo)致患者出現(xiàn)脂代謝紊亂，進(jìn)而加重腎臟本身病變，形成惡性循環(huán)[5]。前列地爾血管活性作用強(qiáng)，可防止微血栓形成，改善體內(nèi)臟器微循環(huán)，增加腎血流量，進(jìn)而減少微量白蛋白滲出，可在一定程度上緩解患者臨床癥狀，但對血脂代謝的調(diào)控作用較小，臨床療效有限[6]。

瑞舒伐他汀是一種新型全合成單一對映異構(gòu)體他汀類藥物，可抑制機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)，保護(hù)腎臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞，有效減少微量白蛋白的滲出，改善患者臨床癥狀，安全性較高且不良反應(yīng)少[7]。糖尿病腎病患者早期主要臨床表現(xiàn)為腎功能異常，Scr、BUN、UAER在臨床中常被用于評價早期糖尿病腎病患者病情嚴(yán)重程度[8]。Scr為內(nèi)生血肌酐，產(chǎn)生于人體肌肉代謝，其水平與機(jī)體肌肉總量關(guān)系密切，同時其屬于小分子物質(zhì)，可通過腎小球濾過，其水平升高提示腎臟出現(xiàn)損傷。BUN又被稱血尿素氮，屬于人體蛋白質(zhì)代謝的主要終末產(chǎn)物，通過腎小球過濾排出體外，機(jī)體GFR下降時，其濃度將迅速升高，提示機(jī)體出現(xiàn)器質(zhì)性腎功能損害。UAER是篩查和診斷早期糖尿病腎病的一項敏感指標(biāo)，蛋白尿是觀察糖尿病腎病重要的臨床指標(biāo)，也是促進(jìn)病情進(jìn)展的獨(dú)立危險因素之一[9]。由于糖尿病腎病患者尿微量白蛋白長期處于高水平，UAER不斷升高，進(jìn)而引起糖脂代謝紊亂，尿蛋白水平升高提示腎小球濾過功能處于高壓運(yùn)作狀態(tài)，腎臟負(fù)擔(dān)加重，造成對腎臟的損害[10]。瑞舒伐他汀通過降低血液黏度、紅細(xì)胞聚集性，防止微血栓形成，進(jìn)而改善患者體內(nèi)臟器的微循環(huán)狀態(tài)，促進(jìn)腎小管血流循環(huán)，增加腎血流量，減少腎臟高通透性，改善患者腎功能[11]。本研究中，試驗組患者臨床總有效率為92.50%，高于對照組的72.50%，而血清Scr、BUN，尿液UAER水平均低于對照組，表明采用瑞舒伐他汀聯(lián)合前列地爾治療早期糖尿病腎病患者可改善其腎功能，提高臨床療效，同石曉欣等[12]研究結(jié)果一致。

早期糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，機(jī)體長期處于微炎癥狀態(tài)易引發(fā)多種并發(fā)癥，血清TNF-α、IL-6、IL-10、IL-18是重要的炎癥指標(biāo)，IL-10可對機(jī)體中細(xì)胞的生長、分化等過程發(fā)揮促進(jìn)作用，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，其水平升高可釋放免疫介質(zhì)來抑制巨噬單核細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，抑制患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)[13]；TNF-α、IL-6、IL-18是體內(nèi)多向性的促炎性細(xì)胞因子，作用于機(jī)體抗感染效果，參與機(jī)體炎癥與免疫反應(yīng)。瑞舒伐他汀可改善血液微循環(huán)，促進(jìn)機(jī)體對炎性滲出物的吸收，從而有效抑制機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[14]。本研究結(jié)果中顯示，試驗組患者血清TNF-α、IL-6、IL-18水平均低于對照組，血清IL-10水平高于對照組，提示瑞舒伐他汀聯(lián)合前列地爾可有效抑制早期糖尿病腎病患者炎癥反應(yīng)，控制患者病情進(jìn)一步發(fā)展。

綜上，瑞舒伐他汀聯(lián)合前列地爾可有效改善早期糖尿病腎病患者腎功能，降低血清TNF-α、IL-6、IL-10、IL-18水平，控制機(jī)體炎癥反應(yīng)，提升治療效果，值得臨床推廣和進(jìn)一步深入研究。